CN115449552A - 药物治疗肺癌敏感性相关基因及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了药物治疗肺癌敏感性相关基因及其应用，所述基因是miRNA，所述miRNA包括miR‑31、miR‑3137、miR‑3648和/或miR‑378b。本发明还提供了miRNA生物标志物的检测试剂在制备预测肺癌患者对含铂药物敏感性的产品及构建预测肺癌患者对含铂药物敏感性的评估模型中的应用。本发明提供的miRNA生物标志物具有很高的灵敏度和特异性，有助于筛选对含铂药物敏感性的肺癌患者，实现个性化治疗。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及药物治疗肺癌敏感性相关基因及其应用。
背景技术
肺癌是呼吸系统肿瘤的总称，是临床最常见的肿瘤之一，其死亡率占据恶性肿瘤死亡率的第一位。目前仍以传统的化疗治疗及放射治疗为主。虽然大部分药物对化疗呈现出较好的初始反应，但很快就容易复发并出现耐药，导致再次化疗效果不理想，目前尚未形成治疗复发性肺癌的有效标准治疗方案。化疗耐药是肿瘤细胞通过各种机制规避抗肿瘤药物的细胞毒作用，其耐药性与肿瘤类型及化疗药物的分子结构及药理机制密切相关。肿瘤化疗耐药是目前制约肺癌治疗效果的瓶颈。
miRNA是一类长约20-25个核苷酸的非编码小分子RNA，在转录后水平负向调控靶基因的表达，广泛参与细胞的生长、增殖、分化和凋亡等生理病理过程。在肺癌的研究中，许多肿瘤发生和发展中起重要作用的癌基因和抑癌基因都受到miRNA的调控，故而影响肿瘤细胞存活及药物敏感性的miRNA可以为肺癌患者的个性化治疗提供新的方向。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了miRNA生物标志物，可以有效预测肺癌患者对含铂药物的敏感度和特异性，具有广阔的应用前景。
本发明的第一方面提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的检测试剂，所述检测试剂检测样本中miRNA和/或其前体的转录情况或miRNA调控的靶基因的表达，所述miRNA包括miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b。
进一步，所述试剂采用northern杂交方法、miRNA表达谱芯片、核酶保护分析技术、RAKE法、高通量测序方法、定量PCR方法、基于探针杂交方法或基于微球的流式细胞术检测样本中miRNA和/或其前体的转录情况。
进一步，所述定量PCR包括特异性扩增miRNA和/或其前体的引物，探针杂交包括与miRNA和/或其前体的核酸序列杂交的探针。
进一步，所述样本选自受试者的血液或组织。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的第二方面提供了miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的检测试剂在制备预测肺癌患者对含铂药物敏感性的产品中的应用。
进一步，所述产品包括检测样品中miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的试剂。
进一步，所述试剂包括特异性识别miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的寡核酸探针或特异性扩增miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的引物。
进一步，所述产品包括试剂盒或芯片。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的第三方面提供了miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b在构建预测肺癌患者对含铂药物敏感性的评估模型中的应用。
进一步，所述评估模型以miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的表达水平为输入变量，使用生物信息学方法运算，以肺癌患者对含铂药物敏感性为输出结果。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供了预测肺癌患者对含铂药物敏感性的miRNA，所述miRNA具有较高的敏感性和特异性，在临床上具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是差异表达miRNA韦恩图；
图2是基因与差异表达miRNA互作图；
图3是基因在含铂药物治疗有反应组和无反应组的肺癌患者的差异表达结果图，其中，3A是miR-31，3B是miR-3137，3C是miR-3648，3D是miR-378b，3E是miR-3154，3F是miR-492；
图4是miR-31、miR-3137、miR-3648和miR-378b联合在预测肺癌患者对含铂药物敏感性的ROC曲线图；
图5是miR-3137、miR-3154、miR-378b和miR-492联合在预测肺癌患者对含铂药物敏感性的ROC曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的检测试剂，所述检测试剂检测样本中miRNA和/或其前体的转录情况或miRNA调控的靶基因的表达，所述miRNA包括miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b；所述试剂采用northern杂交方法、miRNA表达谱芯片、核酶保护分析技术、RAKE法、高通量测序方法、定量PCR方法、基于探针杂交方法或基于微球的流式细胞术检测样本中miRNA和/或其前体的转录情况；所述定量PCR包括特异性扩增miRNA和/或其前体的引物；探针杂交包括与miRNA和/或其前体的核酸序列杂交的探针。
在本发明中，术语“微小RNA”或“miRNA”是指共价连接在一起的至少10个核苷酸且不超过35个核苷酸的单链RNA分子。优选地，本发明的多核苷酸是这样的分子，其长度为10至33个核苷酸或15至30个核苷酸，更优选长度为17至27个核苷酸或18至26个核苷酸，即长度为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个核苷酸，任选地不包括标记和/或延长的序列(例如生物素区段)。miRNA调节基因表达并且由从其DNA转录它们的基因编码，但是miRNA不被翻译成蛋白(即，miRNA是非编码RNA)。编码miRNA的基因比加工后的成熟miRNA分子长。在细胞核中首先将miRNA转录成具有帽和多聚腺苷酸尾的初级转录物或pri-miRNA，并将其加工成被称为pre-miRNA的短的、70个核苷酸的茎环结构。在动物中该加工由被称为微处理器复合体(Microprocessorcomplex)的蛋白质复合体执行，所述微处理器复合体由核酸酶Drosha和双链RNA结合蛋白Pasha组成。然后在细胞质中通过与核酸内切酶Dicer相互作用将这些pre-miRNA加工成成熟miRNA，所述核酸内切酶Dicer也启动RNA诱导的沉默复合体(RISC)的形成。然而，成熟miRNA仅一条链被保留在复合物中，并且将提供与靶mRNA的结合。沉默的基因转录本内的靶序列区域主要发现位于各自mRNA的未翻译区域；miRNA优选在它们的靶mRNA的3’未翻译区域中结合，并且促进翻译抑制或mRNA降解。
术语“包括”、“具有”以及“包含”是开放的连系动词。这些动词中的一或多个的任何形式或时态，例如“包括”、“具有”以及“包含”也是开放的。举例来说，“包括”、“具有”或“包含”一或多个步骤的任何方法不限于仅具有那些一或多个步骤，且也可涵盖其它未列出的步骤。类似地，“包括”、“具有”或“包含”一个或多个特征的任何组合物或试剂盒不限于仅具有那些一个或多个特征，且可涵盖其它未列出的特征。除非另外要求，否则关于本文的某些实施例提供的任何和所有实例或示范性语言(例如，“如”)的使用仅意图更好地阐明本公开，且不对本公开的范围构成限制。
在本发明中，术语“敏感性”，是指患有肺癌的患者/受试者以某种方式对含铂药物化疗治疗方案显示阳性反应。本领域的技术人员依照本发明所述的方法会容易地确定采用含铂药物化疗治疗方案的患者/受试者是否显示反应。
本发明所用的术语“表达水平”是指特定的miRNA序列从其基因组基因座被转录的程度。
在本发明中，术语“northern杂交”又称RNA印迹技术，是最经典的检测真核生物RNA大小，估计其丰度的实验方法。基本原理如下：首先在载体(如硅片、微球或膜等)上固定miRNA样本，再与经过标记的探针杂交，洗涤多余的杂交探针后进行信号检测；也可以在载体上先固定与靶miRNA序列互补的DNA探针，然后与经过标记的样本miRNA杂交，再进行信号检测。信号标记的方法包括同位素标记、荧光标记或纳米金标记。
在本发明中，术语“miRNA表达谱芯片”原理同样是使用标记探针检测固相支持物上的目标分子。通过设计芯片上miRNA基因及内参序列，可精确分析出样品中相应miRNA的表达水平。基因芯片具有高通量的优点，可以一次在同一样本中检测出几百个基因的全部表达。Luminex公司研制的液相芯片(Liquid chip)又称多功能悬浮点阵(Multi analytesuspension array，MASA)，是出的新一代生物芯片技术。液相芯片体系由许多小球体为主要基质构成，每种小球体上固定有不同的探针分子，为了区分不同的探针，每一种用于标记探针的球形基质都带有一个独特的色彩编号，将这些小球体悬浮于一个液相体系中，就构成了液相芯片系统。该系统可以对同一个微量样本中的多个不同分子同时进行快速的定性、定量分析，这种检测技术被称为FMAP(Flexible multianalyte profiling)技术。分子杂交在悬浮溶液中进行，检测速度极快。
在本发明中，miRNA的检测还可以采用核酶保护分析技术，将标记好的探针和待测RNA样本混合，热变性后杂交，未杂交的RNA和多余的探针用单链核酸酶消化，热失活核酸酶后纯化受保护的RNA分子，最后通过变性PAGE电泳分离探针，显色。这种基于液相杂交的新方法简单快速，灵敏度高，但也只能用于分析已知miRNA。
在本发明中，RAKE法(RNA primed array based Klenow emzyme)是在miRNAmicroarray的基础上利用DNA聚合酶I的Klenow片段，使miRNA与固定的DNA探针杂交的方法。RAKE可以敏感特异地检测miRNA，适用于大量快速的筛选所有己知的miRNA。能够在特定的细胞中检测miRNA表达谱情况。不仅如此，RAKE法还可以从由福尔马林固定了的石蜡包埋的组织中分离出miRNA并对其进行分析，为从存档标本中分析miRNA开启了希望之门。
在本发明中，高通量测序(High-throughput sequencing)又称下一代测序技术(next generation sequencing)是对传统测序一次革命性的改变，一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，极大提高了测序效率。这类大规模测序技术极大的提高了多个物种遗传信息的解读速度，为获取所有miRNA的序列信息，解密miRNA图谱提供了保证。同时高通量测序使得对一个物种的转录组和基因组进行细致全貌的分析成为可能，所以又被称为深度测序(deep sequencing)。高通量测序平台的代表是罗氏公司(Roche)的454测序仪(Roch GSFLX sequencer)，Illumina公司的Solexa基因组分析仪(Illumina GenomeAnalyzer)和ABI的SOLiD测序仪(ABI SOLiD sequencer)。
在本发明中，基于微球的流式细胞术(bead-based flow cytometry)是一种液相芯片技术，该方法将流式细胞检测与芯片技术有机地结合起来，兼有通量大、检测速度快、灵敏度高和特异性好等特点。
术语“引物”，同“扩增引物”，是指包含5-100个核苷酸的核酸片段，优选地，所述引物或扩增引物包含能起始酶促反应(例如，酶促扩增反应)的15-30个核苷酸。
在本发明中，术语“探针”，是指包括至少5个核苷酸的核酸序列，例如，包含5-100个核苷酸，所述探针能在指定条件下与目标基因的表达产物或者该表达产物的扩增产物杂交形成复合物。杂交探针上还可以包括用于检测的标记物。所述标记物包括但不限于用于荧光定量PCR或荧光原位杂交的标记物。
本发明还提供了miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的检测试剂在制备预测肺癌患者对含铂药物敏感性的产品中的应用；所述产品包括试剂盒或芯片。
在本发明中，术语“芯片”也称为“阵列”或“微阵列”，指包含连接的核酸或肽探针的固体支持物。阵列通常包含按照不同的已知位置连接至基底表面的多种不同的核酸或肽探针。这些阵列，也称为“微阵列”，通常可以利用机械合成方法或光引导合成方法来产生这些阵列，所述光引导合成方法合并了光刻方法和固相合成方法的组合。阵列可以包含平坦的表面，或者可以是珠子、凝胶、聚合物表面、诸如光纤的纤维、玻璃或任何其它合适的基底上的核酸或肽。可以以一定的方式来包装阵列，从而允许进行全功能装置的诊断或其它方式的操纵。
在本发明中，“微阵列”是杂交阵列原件有序排列在基质上，所述杂交阵列原件诸如聚核苷酸探针(例如寡核苷酸)或结合剂(例如抗体)。所述基质可以是固体基质，例如，玻璃或二氧化硅玻片、珠、纤维光学粘结剂或半固态基质，例如硝酸纤维素膜。核苷酸序列可以是DNA、RNA或其中的任何排列。
本发明的试剂盒还包括选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。
本发明的试剂盒中还可附有试剂盒的使用说明书，其中记载了如何采用试剂盒进行检测，和如何利用检测结果对肿瘤发展进行判断、对治疗方案进行选择。
试剂盒的组分可以以水介质的形式或以冻干的形式来包装。试剂盒中适当的容器通常至少包括一种小瓶、试管、长颈瓶、宝特瓶、针筒或其它容器，其中可放置一种组分，并且优选地，可进行适当地等分。在试剂盒中存在多于一种的组分时，试剂盒中通常也将包含第二、第三或其它附加的容器，其中分离地放置附加的组分。然而，不同组合的组分可被包含在一个小瓶中。本发明的试剂盒通常也将包括一种用于容纳反应物的容器，密封以用于商业销售。这种容器可包括注模或吹模的塑料容器，其中可保留所需的小瓶。
在本发明的实施方案中，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
在本发明的一些实施方案中，铂类药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂或奥沙利铂。
在本发明的具体实施方案中，铂类药物包括顺铂或卡铂。
在本发明的实施方案中，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
在本发明的一些实施方案中，微管靶向药物包括但不限于紫杉醇、PCT596、多西他赛、埃坡霉素、Discodermolide或长春瑞滨。
在本发明的具体实施方案中，微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
在本发明的一些实施方案中，DNA损伤药物包括但不限于吉西他滨、伊立替康、苯达莫司汀、NL101。
在本发明生物具体实施方案中，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1与肺癌相关的miRNA的筛选
1.1差异表达基因的筛选
从GEO数据库下载GSE56264(miRNA数据集)，数据集样本包括16名对含铂药物化疗有反应者和24名无反应者，标准方案包括基于铂的药物，即铂和另一种药物的组合；与铂(顺铂或卡铂)配对的药物包括微管靶向药物(紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨)和DNA损伤药物(吉西他滨或伊立替康)。使用R语言limma包对其进行差异分析，得到43个差异表达基因，筛选标准为：P.Value<0.05，|logFC|>1。
1.2基因的靶向关系预测
挑选《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》、《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》规定的指导用药的相关的基因，包括表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor，EGFR)、ALK受体酪氨酸激酶(ALK receptor tyrosine kinase，ALK)、ROS原癌基因1(ROS proto-oncogene 1，ROS1)、MET原癌基因(MET proto-oncogene，MET)、ret原癌基因(ret proto-oncogene，RET)，使用miRWalk(http://mirwalk.umm.uni-heidelberg.de/interactions/)对上述基因进行靶向关系预测，得到1174个miRNA。
1.3miRNA的筛选
将预测得到的1174个miRNA与差异表达的43个miRNA取交集，绘制韦恩图。
1.4结果
韦恩图结果显示，与基因靶向相关的差异表达miRNA共10个。
10个miRNA与上述基因靶向关系如图2所示。
其中，相对于无反应组(NR)，与靶向基因相关的miR-31、miR-3137、miR-3648、miR-378b、miR-3154和miR-492在对含铂药物治疗有反应组(R)中的肺癌患者中上调表达(图3)。
实施例2miRNA在预测肺癌患者对含铂药物敏感性中的应用
2.1ROC曲线分析
利用R语言的pROC包绘制miRNA的ROC曲线，并计算AUC值，分析miRNA的诊断效能，miRNA的AUC值如表1所示。
表1 miRNA的AUC值
对上述miRNA进行基因联合，对各个基因进行Logistics回归分析，计算四个基因联合对预测肺癌患者对含铂药物敏感性的特异性、敏感度。
结果显示，miR-31、miR-3137、miR-3648和miR-378b联合对预测肺癌患者对含铂药物敏感性的准确性高于单个基因(图4)，AUC值较高，为0.802，表明miR-31、miR-3137、miR-3648和miR-378b联合可应用于预测肺癌患者对含铂药物敏感性中。
而miR-3137、miR-3154、miR-378b和miR-492联合对预测肺癌患者对含铂药物敏感性的准确性低于单个基因(图5)，AUC值为0.645，较单个基因(miR-3137)有所下降，说明并不是任意四个miRNA联合都能提高预测肺癌患者对含铂药物敏感性的准确性。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂检测样本中miRNA和/或其前体的转录情况或miRNA调控的靶基因的表达，所述miRNA包括miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b。
2.根据权利要求1所述的检测试剂，其特征在于，所述试剂采用northern杂交方法、miRNA表达谱芯片、核酶保护分析技术、RAKE法、高通量测序方法、定量PCR方法、基于探针杂交方法或基于微球的流式细胞术检测样本中miRNA和/或其前体的转录情况。
3.根据权利要求2所述的检测试剂，其特征在于，所述定量PCR包括特异性扩增miRNA和/或其前体的引物，探针杂交包括与miRNA和/或其前体的核酸序列杂交的探针。
4.根据权利要求1所述的检测试剂，其特征在于，所述样本选自受试者的血液或组织。
5.根据权利要求1-4任一项所述的检测试剂，其特征在于，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
6.miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的检测试剂在制备预测肺癌患者对含铂药物敏感性的产品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述产品包括检测样本中miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的试剂；
优选的，所述试剂包括特异性识别miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的寡核酸探针或特异性扩增miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的引物。
8.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述产品包括试剂盒或芯片。
9.根据权利要求6-8任一项所述的应用，其特征在于，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
10.miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b在构建预测肺癌患者对含铂药物敏感性的评估模型中的应用；
优选的，所述评估模型以miR-31、miR-3137、miR-3648和/或miR-378b的表达水平为输入变量，使用生物信息学方法运算，以肺癌患者对含铂药物敏感性为输出结果；
优选的，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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