CN112826945B - 一种纳米级配位聚合物在核磁成像中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纳米级配位聚合物在核磁成像中的应用，所述纳米级配位聚合物为Hemin@Gd‑NCPs，所述Hemin@Gd‑NCPs可作为造影剂应用于核磁共振成像。本发明Hemin@Gd‑NCPs与上市的钆基核磁成像剂Magnevist相比，其横向和纵向弛豫率的变化及其在小鼠体内增强核磁成像效果的能力更强。Hemin@Gd‑NCPs可以有效地蓄积在肿瘤部位并实现了比目前的商业化核磁成像剂Magnevist更好的成像效果。

Description

一种纳米级配位聚合物在核磁成像中的应用
技术领域
本发明属于影像学诊断造影剂，尤其是涉及一种超分子化学自组装的纳米级配位聚合物在肿瘤核磁共振成像中的运用。
背景技术
核磁共振现象最早在1946年被发现，其原理是在外磁场的作用下，具有磁矩的原子核产生围绕外磁场的运动。如果在外磁场的垂直方向上加上一个射频脉冲，原子核将吸收该射频能量，实现从低能级到高能级的跃迁。撤掉射频脉冲后，原子核从高能级回复到低能级的现象称为弛豫。
核磁共振成像是基于核磁共振现象的一种技术。由于人体内水的含量最大，且氢质子拥有最大的自旋比，因此氢核的核磁共振信号强，常用于人体成像。由于人体内各部位含水量不同，使得各部位的纵向弛豫时间T1 和横向弛豫时间T2都有所不同，通过计算机将不同的信号转化为图像即可实现对不同组织和部位的辨识。此外，病变的组织或者器官与正常相比，弛豫时间会发生变化，因而核磁共振成像为疾病的诊断提供了可能。
核磁共振成像因其较高的时空分辨率，优良的软组织对比度和无创的电离辐射而适用于癌症检测。但仍然存在着辨识的灵敏度难以满足临床需求的情况，因此研究者期待采用改变质子弛豫率的物质来作为成像剂，缩短水中氢质子的弛豫时间，增加额外的对比度和成像灵敏度。顺磁性的钆基试剂能够缩短弛豫时间，因而用于核磁共振成像增强。但由于游离的钆具有较高的毒性，因此基于钆的核磁成像剂需要在选择合适的配体避免游离毒性的同时，提高其质子弛豫率，从而改善核磁共振成像的效果。
根据Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)理论，弛豫率与水合常数q，配位水分子停留时间tM，旋转相关时间tR，扩散相关时间tD有关。以Gd 为代表的顺磁性离子增强氢质子弛豫的原理主要是水分子与造影剂第一配位层的直接作用。水分子与第二配位层的氢键作用或者水分子快速靠近和离开金属离子都有一定的贡献。因为对这两者的研究相对较难，目前主要通过增大水合常数以提高水交换率或通过大分子化延长旋转相关时间来提高造影剂的弛豫率。已有研究表明，MOF结构可以提高材料的弛豫率。 MOF结构的材料具有较大的分子量和刚性，可以有效延长旋转相关时间 tR。MOF纳米孔的空间限制效应减少了氢质子和钆离子之间的距离，增加了钆外层区域水分子的扩散相关时间tD，因而能够增加MOF材料的弛豫率。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，本发明提供了一种具有较高的弛豫能力，与临床上使用的核磁成像造影剂Magnevist相比具有更强的增强核磁成像效果的纳米级配位聚合物。
本发明采用的技术方案为：一种纳米级配位聚合物在核磁成像中的应用，所述纳米级配位聚合物为Hemin@Gd-NCPs，所述Hemin@Gd-NCPs 可作为造影剂应用于核磁共振成像。
进一步地，所述Hemin@Gd-NCPs可作为造影剂应用于肿瘤靶向核磁共振成像。
进一步地，所述Hemin@Gd-NCPs可作为T2核磁成像加强剂。
本发明获得的有益效果为：本发明中纳米级配位聚合物 Hemin@Gd-NCPs是以以临床上常用的口服补铁剂氯化血红素(Hemin)，核磁造影剂钆(Gd3+)以及生物体中广泛存在的5'-鸟苷酸(5'-GMP)利用超分子自组装技术制备而成。其超分子自组装结构式如下：
Figure GDA0003003870580000031
本发明Hemin@Gd-NCPs与上市的钆基核磁成像剂Magnevist相比，其横向和纵向弛豫率的变化及其在小鼠体内增强核磁成像效果的能力更强。 Hemin@Gd-NCPs可以有效地蓄积在肿瘤部位并实现了比目前的商业化核磁成像剂Magnevist更好的成像效果。Hemin@Gd-NCPs与Magnevist相比 T2加权成像的图片都显著地更暗，也因而与周围组织形成了更高的对比度，是具有潜力的T2核磁成像增强剂。
附图说明
图1a为纳米级配位聚合物Hemin@Gd-NCPs体外和体内T1成像的核磁成像原理概念图；
图1b为pH＝7.4时，Magnevist,Gd-NCPs,H@Gd-NCPs的体外T1成像图；
图1c为Magnevist,Gd-NCPs,H@Gd-NCPs的体外纵向弛豫率图；
图1d为Magnevist静脉注射后体内动态T1成像图；
图1e为H@Gd-NCPs静脉注射后体内动态T1成像图；
图1f为肿瘤部位不同造影剂的相对背景信号强度；
图1g为肾脏部位不同造影剂的相对背景信号强度；
图1h为肝脏部位不同造影剂的相对背景信号强度；
图2a为pH＝7.4时，Magnevist,Gd-NCPs,H@Gd-NCPs的体外T2成像；
图2b为Magnevist,Gd-NCPs,H@Gd-NCPs的体外横向弛豫率；
图2c为.Magnevist静脉注射后体内动态T2成像；
图2d为H@Gd-NCPs静脉注射后体内动态T2成像；
图2e为肿瘤部位不同造影剂的相对背景信号强度；
图2f为肾脏部位不同造影剂的相对背景信号强度；
图2g为肝脏部位不同造影剂的相对背景信号强度；
图3为纳米级配位聚合物Hemin@Gd-NCPs(所有图中缩写为 H@Gd-NCPs)合成路线示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
一种纳米级配位聚合物在核磁成像中的应用，所述纳米级配位聚合物为Hemin@Gd-NCPs，所述Hemin@Gd-NCPs可作为造影剂应用于核磁共振成像。所述Hemin@Gd-NCPs可作为造影剂应用于肿瘤靶向核磁共振成像。所述Hemin@Gd-NCPs可作为T2核磁成像加强剂。
本发明中纳米级配位聚合物，即核磁共振造影剂，由过氧化物酶样活性的氯化血红素(Hemin)，沉积、散射以及发射X-射线的钆离子(Gd3+) 以及生物体中广泛存在的5'-鸟苷酸(5'-GMP)通过超分子自组装形成；粒径为50-150nm，其中，Hemin：Gd3+：5'-GMP化学物质的量比为2：20： 30。Gd3+为顺磁性金属离子，能够增强氢质子弛豫。Hemin的摩尔浓度为1mM，pH＝7.4；5'-GMP的摩尔浓度为10mM；Gd3+的摩尔浓度为10mM。 Hemin：5'-GMP：Gd3+加入的体积比满足2：3：2。
纳米级放配位聚合物的制备方法，包括以下步骤：步骤a)Hemin：5'-GMP搅拌混合,时间为10分钟；步骤b)Gd3+加入后继续搅拌30分钟；步骤c)经离心(12000rpm×10min)分离得到纳米级粗产物，再经去离子水洗涤(10mL×3次)去除游离分子单体，经离心(12000rpm×10 min)分离得到纳米级纯净固体产物；步骤d)加入一定体积的生理盐水超声重悬，得到纳米级配位聚合物Hemin@Gd-NCPs，如图3所示。
具体实施例
实施例1纳米级配位聚合物作为核磁成像增强剂的制备
先配制好GdCl3·6H2O(10.0mM，pH＝7.4)溶液100mL，5'-GMP(10.0 mM，pH＝7.4)溶液100mL以及Hemin(1.0mM，pH＝7.4)HEPES缓冲液100mL备用。取20mL 5'-GMP(10.0mM，pH＝7.4)于100mL烧杯中，加入20mL Hemin(1.0mM，pH＝7.4)HEPES缓冲液，磁力搅拌 10分钟以后，向该体系中加入30mL GdCl3·6H2O(10.0mM，pH＝7.4)，继续磁力搅拌30分钟形成黑褐色纳米颗粒聚集物。经离心(12000rpm×10 min)分离得到纳米级粗产物，再经去离子水洗涤(10mL×3次)去除游离分子单体，经离心(12000rpm×10min)分离得到纳米级纯净固体产物，最后加入10mL的生理盐水超声重悬，得到纳米级放疗增敏药物 Hemin@Gd-NCPs，其浓度为2mM Hemin@20mM Gd-NCPs，以Hemin与 Gd3+定量。
实施例2纳米级配位聚合物Hemin@Gd-NCPs作为核磁成像增强剂的纵向弛豫率表征及体内核磁成像增强效果
配置Gd3+浓度为0.01mM，0.02mM，0.05mM的Magnevist，Gd-NCPs， Hemin@Gd-NCP样品，使用核磁成像仪(Biospec 7T/20USR,Germany)，在磁场强度为7.0Tesla(T)的情况下拍摄各份样品的T1加权成像并进行定量。为了评估Hemin@Gd-NCPs在肿瘤体内的蓄积和核磁成像能力并与临床上应用的核磁成像剂Magnevist进行比较，给荷瘤(150-200mm3)小鼠静脉注射含有相同浓度Gd3+(30mg/kg)的Magnevist，Gd-NCPs， Hemin@Gd-NCP样品。使用核磁成像仪(Biospec 7T/20USR,Germany)，在0,2,6,12,24,48，60h对小鼠的不同部位进行观察。
如图1a-h所示，Gd-NCPs和Hemin@Gd-NCPs的样品的T1加权图像相比于商业化的核磁成像剂Magnevist更亮，在7.0T的磁场强度下， Magnevist,Gd-NCPs和Hemin@Gd-NCPs的纵向弛豫率分别为3.422,4.028 and 3.821mM-1s-1，证明配位和封装均未影响Gd3+的核磁成像能力。根据小鼠体内的实验结果，静脉注射Magnevist两小时后，肿瘤区域与周围相比显示出更强的信号，在随后的6-60h逐渐下降。而Hemin@Gd-NCPs在肿瘤区域的核磁信号在注射后6h达到最强，并且保持到24h。 Hemin@Gd-NCPs与Magnevist相比核磁成像增强的表现更好，这可能是由于纳米粒的高渗透长滞留效应所引起的Hemin@Gd-NCPs在肿瘤部位更好的蓄积实现的。Magnevist和Hemin@Gd-NCPs通过肾脏代谢，并且 Magnevist的肾脏代谢更快；而它们在肝脏中的信号没有显著变化。这些观察表明，Hemin@Gd-NCPs可以有效地蓄积在肿瘤部位并实现比目前的商业化核磁成像剂Magnevist更好的成像效果。
实施例3纳米级配位聚合物Hemin@Gd-NCPs作为核磁成像增强剂的横向弛豫率表征及体内核磁成像增强效果
参考实施例2中相同的方法配置Magnevist，Gd-NCPs，Hemin@Gd-NCP 样品，使用核磁成像仪(Biospec 7T/20USR,Germany)，在磁场强度为7.0 Tesla(T)的情况下拍摄各份样品的T2加权成像并进行定量并进行小鼠体内核磁成像效果的评估。
如图2a-g所示，相比于临床上使用的Magnevist，Gd-NCPs和 Hemin@Gd-NCPs的样品的T2加权图像更暗，横向弛豫率由Magnevist样品的6.246mM-1s-1，依次改变为40.120和42.580mM-1s-1(在7.0T的磁场强度下)，提示本发明同时具有增强T2成像的潜在功能并且在小鼠体内进行了进一步的验证。结果显示在肿瘤和肝脏部位，Hemin@Gd-NCPs与 Magnevist相比T2加权成像的图片都显著地更暗，也因而与周围组织形成了更高的对比度，是具有潜力的T2核磁成像增强剂。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种纳米级配位聚合物在制备核磁成像试剂中的应用，其特征在于：所述纳米级配位聚合物为Hemin@Gd-NCPs，所述Hemin@Gd-NCPs作为造影剂应用于核磁共振成像；所述纳米级配位聚合物由过氧化物酶样活性的氯化血红素Hemin，沉积、散射以及发射X-射线的Gd3+以及生物体中广泛存在的5'-GMP通过超分子自组装形成；所述纳米级配位聚合物粒径为50-150nm，其中，Hemin：Gd3+：5'-GMP化学物质的量比为2：20：30。
2.根据权利要求1所述一种纳米级配位聚合物在制备核磁成像试剂中的应用，其特征在于：所述Hemin@Gd-NCPs作为造影剂应用于肿瘤靶向核磁共振成像。
3.根据权利要求1所述一种纳米级配位聚合物在制备核磁成像试剂中的应用，其特征在于：所述Hemin@Gd-NCPs作为T2核磁成像加强剂。
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