CN112813159A - 帕金森病的生物标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种帕金森病的生物标志物及其应用，属于医学诊断技术领域。该生物标志物包括GPR183，WDR46，PFDN6，SGCE，PEG10，EMX2OS，NFATC4，GJB1，IGF1R，UBAC2，ICA1L，ACRC，PAX6，ALX4，HIST1H4C，HSPA1L，LOC645323，BCYRN1，IGF2BP3，ZNF808，OTUD6A，NELL2，TAF1，EMX2，ARHGAP6和RALYL基因中的至少一个基因位点的甲基化程度。本发明只需要定向检测该帕金森病生物标志物的甲基化位点，其实验方法与判断方法均可以标准化，避免了人为主观偏差带来的误诊。并且，本发明的帕金森病的生物标志物，可在患者出现运动症状发作之前，即能从外周血等生物样本中检测到，可实现早期诊断的目的。

Description

帕金森病的生物标志物及其应用
技术领域
本发明涉及医学诊断技术领域，特别是涉及一种帕金森病的生物标志物及其应用。
背景技术
“帕金森病”(PD)是世界上最常见的神经退行性疾病之一，又称震颤麻痹(无意识的震颤行为，肌肉力量减弱)，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是指头及四肢颤动、振摇，麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动。一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，60岁发病率约为1‰，70岁发病率达3‰～5‰，我国目前大概有170多万人患有这种疾病。帕金森病是一种神经系常见的发展慢性、渐进性变性疾病，以"运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤和姿势异常"四种主要的症状为临床特点。
帕金森病的诊断发生于运动症状发作，但可以在20年或更长时间的前驱运动或前驱阶段之前进行。这个前驱阶段的特点是特定的非运动症状。额外的非运动特征在诊断和疾病进展后发展，造成临床上显着的残疾。
因此，若能在早期诊断帕金森病，将对患者的预后有非常积极的改善作用。目前正在研究多种帕金森病诊断的生物标志物，这些生物标志物可以分类为临床，影像学，病理学，生化和遗传等。
目前应用较广的诊断帕金森病的方法主要是参考临床观察和影像学检查，但该方法比较依赖于医生的经验，且患者已有运动症状发作(即不能在早期诊断)。
经颅超声检查发现的中脑超微结构是帕金森氏病提出的诊断性生物标志物，但许多专家已经发现这种方法具有可靠性低和可复制性差的问题。因而，生物标志物的组合对于运动前或PD的准确诊断可能是必需的。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种帕金森病的生物标志物，通过定向检测该帕金森病的生物标志物的甲基化程度，即可较早期发现异常，从而尽早干预，使患者得到更好的预后。
一种帕金森病的生物标志物，包括GPR183，WDR46，PFDN6，SGCE，PEG10，EMX2OS，NFATC4，GJB1，IGF1R，UBAC2，ICA1L，ACRC，PAX6，ALX4，HIST1H4C，HSPA1L，LOC645323，BCYRN1，IGF2BP3，ZNF808，OTUD6A，NELL2，TAF1，EMX2，ARHGAP6和RALYL基因中的至少一个基因位点的甲基化程度。
上述生物标志物，是通过分析959个帕金森病患者和930个正常对照样本的外周血甲基化芯片数据，通过反复试验和验证后发现，该26个基因中位点的甲基化程度有统计学意义的差异，具有区分帕金森患者和非患者的潜力。
可以理解的，上述生物标志物指可通过检测上述基因位点的甲基化程度，从而起到对帕金森病的辅助识别、诊断作用。即对上述位点甲基化程度的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中(如帕金森病的发展)的进程。
在其中一个实施例中，所述基因中的甲基化位点为cg04858155，cg09649245，cg15786900，cg22974228，cg23385200，cg04223454，cg07764932，cg08456555，cg19935097，cg00960300，cg14517340，cg09569581，cg17542495，ch.X.1084407R，cg07675184，cg07895186，cg12894449，cg16301890，cg26693467，cg16131748，cg11190156，cg12089985，cg14648265，cg03243683，cg10029427，cg13053202，cg00297702，cg00547777，cg26688472，cg10389812，cg25830379，cg26577252，cg27139419，cg02860543，cg17431401，cg22545138，cg22826239，cg24845234，cg27135125，cg04142323，cg06958563，cg24804195，cg01920578，cg10164885，cg16845486，cg22773093，cg22932815，cg03577460，cg05330668，cg26158983，cg01178063，cg04391849，cg07845764，cg10489414，cg15677355，cg22762309，cg02770983，cg04521333，cg14439629，cg16970357，cg23287710，cg26029734，cg07063325，cg07179617，cg26148059，cg01538821，cg22403811，cg26669044，cg03682823，cg04303139，cg06674062，cg07921535，cg13660372，cg18139769，cg22216017，cg05257202，cg12578486，cg13147013，cg02064080，cg09912803和cg12270140中的至少一个位点。
采用上述81个位点的甲基化程度整体作为帕金森病的诊断标志物，其AUC可达0.9104，具有较高的区分性。
本发明还公开了上述基因的甲基化位点在帕金森病诊断中的应用。
本发明还公开了检测生物样本中上述基因的甲基化位点的甲基化程度的试剂在制备帕金森病诊断试剂或诊断设备中的应用。
在其中一个实施例中，所述帕金森病为早期帕金森病。
可以理解的，由于本发明的生物标志物为样本中基因甲基化程度，因此，不需要患者已有运动症状发作，即可检出而提示风险。
在其中一个实施例中，所述生物样本为外周血样本。具有取样简单，依从性高，实操性强的特点。
本发明还公开了一种帕金森病的检测试剂盒，包括检测上述基因的甲基化位点的甲基化程度的试剂。
可以理解的，上述试剂可以是针对生物样本中包含的生物标志物检测所设计的特异性试剂，也可以是能够实现检测生物样本中包含的生物标志物的常规试剂和/或上述特异性试剂的组合。
在其中一个实施例中，所述试剂为甲基化芯片、甲基化特异性PCR试剂或亚硫酸氢盐测序法试剂。
可以理解的，上述试剂也可根据常规技术进行调整，能够检出所述生物标志物甲基化程度即可。
本发明还公开了一种帕金森病的检测系统，包括以下模块：
检测模块，采用上述的检测试剂盒检测相应位点的甲基化程度；
分析模块，获取上述检测结果，代入预设帕金森病诊断模型中，得出帕金森病的预测风险。
在其中一个实施例中，所述帕金森病诊断模型通过以下方法建立：
数据获取：收集帕金森病患者和非患者生物样本中上述的生物标志物的甲基化b-value；
模型建立；根据上述生物标志物的甲基化b-value构建样本的特征向量，将训练集中每个样本的特征向量与患者组或非患者组的分组标签对应之后，建立SVM分类模型，即得所述帕金森病诊断模型。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种帕金森病的生物标志物，通过分析959个帕金森患者和930个正常对照样本的外周血甲基化芯片数据得到，采用该生物标志物对帕金森病进行预测、判断，相较于目前常规主要参考临床观察和影像学检查方法中比较依赖于医生经验来说，本发明只需要定向检测该帕金森病生物标志物的甲基化位点，其实验方法与判断方法均可以标准化，避免了人为主观偏差带来的误诊。
并且，本发明的帕金森病的生物标志物，可在患者出现运动症状发作之前，即能从外周血等生物样本中检测到，可实现早期诊断的目的。
附图说明
图1为实施例1中不同组别部分甲基化位点b-value盒子图；
图2为实施例1中部分甲基化位点ROC曲线示意图；
图3为实施例1中81个甲基化位点ROC曲线示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1
样本收集及检测。
一、样本收集。
收集来源于临床确诊的帕金森病患者外周血样本959个，正常对照样本(非帕金森病患者)的外周血样本930个。
二、样本检测。
以商品化的Illumina HumanMethylation450 BeadChip芯片检测甲基化，按照常规实验步骤进行，主要实验流程包括：
1、提取样本DNA并扩增；
2、使用酶打断DNA使之片段化；
3、分离纯化DNA片段并加上接头；
4、DNA片段与芯片杂交；
5、芯片上机检测。
实施例2
一、甲基化位点的筛选。
1、建立模型。
获取实施例1所得到的所有位点的甲基化b-value数据，下表为部分样本的部分甲基化位点的b-valre表。
表1.部分样本部分甲基化位点的b-valre值示意
cg01178063 cg04391849 cg19935097 cg08456555 cg07764932 ch.X.1084407R
X3998888019_R01C01 0.841253 0.860352 0.778807 0.655859 0.711761 0.210351
X3998888019_R02C01 0.875661 0.862716 0.754701 0.483736 0.625609 0.133967
X3998888019_R03C01 0.812792 0.878358 0.809183 0.61919 0.659191 0.173098
X3998888019_R04C01 0.838204 0.841 0.81151 0.650056 0.718287 0.162545
X3998888019_R05C01 0.571084 0.699354 0.715755 0.355657 0.443063 0.110286
基于单个甲基化位点，构建样本的特征向量，即根据选定的甲基化位点的b-value值构成一个样本的特征值向量，同时将每个样本与分组标签(帕金森病患者组PD或对照组Control)对应后，建立SVM(支持向量机)分类模型。
具体的，本发明中所采用的的SVM模型具体建立方法为：调用常规统计分析工具sklearn模块中的svm函数，建立分类器参数为kernel＝'linear',C＝1。
2、甲基化位点的ROC_AUC值验证
使用K折交叉验证对每个甲基化位点的ROC_AUC值验证，具体方法如下：
1)将全部训练集S分成k个不相交的子集，假设S中训练例个数为m，那么每一个子集有m/k个训练样例，相应子集称作{s1,s2,...sk}；
2)每次从分好的子集里面，拿出一个作为测试集，其他k-1个作为训练集；
3)在k-1个训练集上训练出学习模型；
4)把这个模型放到测试集上，得到分类结果指标；
5)计算k次求得的分类指标的平均值；
6)采用10-折交叉验证，求得每个甲基化位点的ROC_AUC值。
本发明共筛选验证了约48万个甲基化位点，由于样本来源于外周血(并不是病灶组织)，单个位点甲基化差异并不大，使用单位点分类的ROC_AUC值也普遍不高，如图1-2所示，分别为若干位点在两组中的b-value比较和使用单个位点用于分类的ROC曲线。
3、分类模型建立。
筛选ROC_AUC值较高(如大于0.6)的单个甲基化位点(共162个)，并通过反复尝试不同甲基化位点组合，得到81个甲基化位点的组合，具体如下表所示。
表2.甲基化位点信息
Figure BDA0002987980720000051
Figure BDA0002987980720000061
Figure BDA0002987980720000071
以上述81个位点的b-value值作为特征向量构建SVM分类器，使用该模型(帕金森病诊断模型)测试分类结果的ROC曲线如图3所示，其AUC＝0.9104，具能够较好的区分帕金森患者与对照组。
实施例2
随机收集帕金森病患者和正常对照人群外周血样本，得到其中上述实施例1所述81个位点的甲基化水平，输入实施例1建立的帕金森病诊断模型中，获得模型判断风险结果。
表3.模型判断结果对比
病例号 判断结果 与临床相符性
1 高风险 临床判断为帕金森
2 低风险 正常对照人群样本
3 低风险 正常对照人群样本
4 低风险 正常对照人群样本
5 高风险 正常对照人群样本
6 高风险 临床判断为帕金森
7 低风险 正常对照人群样本
8 低风险 正常对照人群样本
9 高风险 临床判断为帕金森
10 低风险 正常对照人群样本
11 低风险 正常对照人群样本
12 高风险 临床判断为帕金森
13 低风险 临床判断为帕金森
14 低风险 正常对照人群样本
15 高风险 临床判断为帕金森
16 低风险 正常对照人群样本
17 低风险 正常对照人群样本
18 高风险 临床判断为帕金森
从上述结果可以看出，将本发明的生物标志物应用于帕金森病的诊断，具有较好的效果，能够识别帕金森病患者。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种帕金森病的生物标志物，其特征在于，包括GPR183，WDR46，PFDN6，SGCE，PEG10，EMX2OS，NFATC4，GJB1，IGF1R，UBAC2，ICA1L，ACRC，PAX6，ALX4，HIST1H4C，HSPA1L，LOC645323，BCYRN1，IGF2BP3，ZNF808，OTUD6A，NELL2，TAF1，EMX2，ARHGAP6和RALYL基因中的至少一个基因位点的甲基化程度。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述基因中的甲基化位点为cg04858155，cg09649245，cg15786900，cg22974228，cg23385200，cg04223454，cg07764932，cg08456555，cg19935097，cg00960300，cg14517340，cg09569581，cg17542495，ch.X.1084407R，cg07675184，cg07895186，cg12894449，cg16301890，cg26693467，cg16131748，cg11190156，cg12089985，cg14648265，cg03243683，cg10029427，cg13053202，cg00297702，cg00547777，cg26688472，cg10389812，cg25830379，cg26577252，cg27139419，cg02860543，cg17431401，cg22545138，cg22826239，cg24845234，cg27135125，cg04142323，cg06958563，cg24804195，cg01920578，cg10164885，cg16845486，cg22773093，cg22932815，cg03577460，cg05330668，cg26158983，cg01178063，cg04391849，cg07845764，cg10489414，cg15677355，cg22762309，cg02770983，cg04521333，cg14439629，cg16970357，cg23287710，cg26029734，cg07063325，cg07179617，cg26148059，cg01538821，cg22403811，cg26669044，cg03682823，cg04303139，cg06674062，cg07921535，cg13660372，cg18139769，cg22216017，cg05257202，cg12578486，cg13147013，cg02064080，cg09912803和cg12270140中的至少一个位点。
3.权利要求1或2中所述基因的甲基化位点在帕金森病诊断中的应用。
4.检测生物样本中权利要求1或2中所述基因的甲基化位点的甲基化程度的试剂在制备帕金森病诊断试剂或诊断设备中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述帕金森病为早期帕金森病。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述生物样本为外周血样本。
7.一种帕金森病的检测试剂盒，其特征在于，包括检测权利要求1或2中所述基因的甲基化位点的甲基化程度的试剂。
8.根据权利要求7所述的帕金森病的检测试剂盒，其特征在于，所述试剂为甲基化芯片、甲基化特异性PCR试剂或亚硫酸氢盐测序法试剂。
9.一种帕金森病的检测系统，其特征在于，包括以下模块：
检测模块，采用权利要求7或8所述的检测试剂盒检测相应位点的甲基化程度；
分析模块，获取上述检测结果，代入预设帕金森病诊断模型中，得出帕金森病的预测风险。
10.根据权利要求9所述的帕金森病的检测系统，其特征在于，所述帕金森病诊断模型通过以下方法建立：
数据获取：收集帕金森病患者和非患者生物样本中权利要求1或2任一项所述的生物标志物的甲基化b-value；
模型建立；根据上述生物标志物的甲基化b-value构建样本的特征向量，将训练集中每个样本的特征向量与患者组或非患者组的分组标签对应之后，建立SVM分类模型，即得所述帕金森病诊断模型。
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