CN112794709A - 一种用于骨组织修复与治疗肿瘤的生物活性陶瓷支架及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于骨组织修复与治疗肿瘤的生物活性陶瓷支架及制备方法，所述生物活性陶瓷支架是由白色生物活性陶瓷支架经过镁热还原处理制备得到；所述白色生物活性陶瓷支架的组分为结晶态的镁黄长石Ca2MgSi2O7、结晶态的β‑磷酸三钙Ca3(PO4)2、结晶态的羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH)中的至少一种。

Description

一种用于骨组织修复与治疗肿瘤的生物活性陶瓷支架及制备 方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备骨组织修复材料与治疗肿瘤材料的生物活性陶瓷支架及制备方法，属生物材料领域。
背景技术
三维打印生物陶瓷支架对骨组织再生有很好的促进作用，支架固有的大孔隙能够为细胞的活动、转移以及相互作用提供充足的空间，[1]并且生物陶瓷支架本身所释放的硅离子也有一定的成血管作用。不做任何处理的生物陶瓷支架功能比较单一，因此经常对支架表面进行修饰，使支架具备肿瘤治疗的功能，本课题组通过在陶瓷支架表面生长硫化物、硒化物等，[2]赋予支架优良的光热性能。但是，支架表面修饰的操作流程过于复杂，并且后期支架降解后表面的修饰物并不能降解，依旧留在人体内对人体会有一定的伤害；另外，单一的生物陶瓷支架只能够对骨组织再生起到一定的促进作用，并没有调控作用。缺陷作为材料的重要组成部分之一，常被用来改善材料的理化性能，由此人们提出了缺陷工程这一概念。缺陷通常包含原子空位、间隙原子、抗位替换以及更高维度的缺陷。[3-6]在无机非金属中包含的点缺陷较多，且点缺陷的类型也最多，因此应用也最为广泛。缺陷工程主要有以下几个优势，一操作过程简单；二不引入新相；三改善后的性能优异且稳定。因此，缺陷工程常被用于能源以及催化领域材料性能的改善。因此，我们将缺陷工程与组织工程相结合，制备出黑色生物活性陶瓷支架。在本专利中，我们利用镁热还原法，对传统的硅酸盐和磷酸盐生物活性陶瓷支架进行化学还原，以制备出一种新型的黑色生物活性陶瓷支架，通过体内外实验证实，其在骨组织再生以及肿瘤治疗等方面表现出不错的效果。这种多功能的生物组织工程支架的设计及研发可能在生物医学应用方面有广阔的应用前景。
通过镁热还原的制备方法，得到生物活性陶瓷支架，具有制备工艺简单、条件易控制、材料性能稳定等优点。生物活性陶瓷支架用作肿瘤性骨组织缺损修复材料具有良好的生物安全、骨组织再生和光热抗肿瘤等多种功能。因此，本专利制备的生物活性陶瓷支架具有很强的实用价值。
参考文献：
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发明内容
为了解决以上问题，本发明旨在提供一种用于骨组织修复与治疗肿瘤的生物活性陶瓷支架及制备方法。
第一方面，本发明提供了一种生物活性陶瓷支架，所述生物活性陶瓷支架是由白色生物活性陶瓷支架经过镁热还原处理制备得到；所述白色生物活性陶瓷支架的组分为结晶态的镁黄长石Ca2MgSi2O7、结晶态的β-磷酸三钙Ca3(PO4)2、结晶态的羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH)中的至少一种。
通过对该生物活性陶瓷支架的体外细胞活性和体内组织再生活性以及体外、体内抗肿瘤效果等性能进行系统地评估，确定其具备骨组织再生和肿瘤治疗等多重功效，有望作为多功能植入材料用于临床应用。
较佳的，所述镁热还原处理的温度为515～800℃。
较佳的，经过镁热还原在白色生物活性陶瓷支架表面原位形成非晶层；优选地，所述非晶层的厚度不超过2μm。
第二方面，本发明提供了上述生物活性陶瓷支架的制备方法，包括：将白色生物活性陶瓷粉配制成3D打印浆料，所述白色生物活性陶瓷粉为结晶态的镁黄长石Ca2MgSi2O7、结晶态的β-磷酸三钙(Ca3(PO4)2、结晶态的羟基磷灰石(Ca5(PO4)3(OH)中的至少一种；通过3D打印得到白色生物活性支架；将白色生物活性支架进行烧结；在烧结后的支架表面均匀覆盖镁粉，经过镁热还原处理后得到生物活性陶瓷支架。
本发明通过镁热还原的制备方法，得到黑色生物活性陶瓷支架，具有制备工艺简单、条件易控制、材料性能稳定等优点。
较佳的，所述3D打印浆料还包括海藻酸钠粉和F-127溶液，所述F-127溶液的质量分数为36.14～39.1wt％；所述白色生物活性陶瓷粉、海藻酸钠粉、F-127溶液的质量比为5.0g：0.3g：3.0～3.4g。
较佳的，所述3D打印浆料的固含量为57.47～60.24wt％。
较佳的，所述烧结的气氛为空气，温度为1300～1400℃，时间为3～6小时；优选地，所述烧结的升温速率为1～2℃/min。
在烧结后的支架表面均匀覆盖镁粉的厚度为1～3mm。
所述镁热还原反应的气氛为惰性气氛，温度为515～800℃，保温时间为1～12小时；优选地，所述镁热还原处理的升温速率为1～10℃/min。
经过镁热还原处理后，原本白色的生物陶瓷支架转变为灰色(在510-600℃温度范围内)、蓝色(在650-700℃温度范围内)和黑色(在750-800℃温度范围内)，通过改变热处理温度，可以轻松实现对生物活性陶瓷支架外观颜色以及表面微纳结构的有效调控，进而制备出多种颜色的生物活性陶瓷支架。该新型生物陶瓷支架的晶体内部存在大量的氧空位和结构缺陷，其降解速率逐渐加快。其中，灰色、蓝色和黑色不仅仅只指颜色，还是氧缺陷的一种表现形式。
在本发明中，AKT为未进行还原反应的镁黄长石支架，500-B-AKT、550-B-AKT、600-B-AKT、650-B-AKT、700-B-AKT、750-B-AKT、800-B-AKT分别为发生了镁热还原反应，且还原温度为500摄氏度、550摄氏度、600摄氏度、650摄氏度、700摄氏度、750摄氏度、800摄氏度的镁黄长石支架。
第三方面，本发明提供了上述黑色生物支架在制备骨组织修复材料中的应用。所述黑色生物活性陶瓷支架能够促进骨组织再生(既可以促进成骨细胞的活性，对于体内大块骨组织缺损的修复也有一定的促进作用)，提高了骨缺损的修复速度和质量。
第四方面，本发明提供了上述黑色生物支架在制备肿瘤治疗材料中的应用。所述黑色生物活性陶瓷支架具有可控的光热性能，在低功率(0.1～0.5W/cm2)的近红外光照射下可迅速升温，能有效杀死骨肿瘤细胞，抑制体内外肿瘤组织生长。
有益效果：
1、本发明制备的黑色生物活性陶瓷支架兼具促进骨组织再生和光热抗肿瘤双重功效，在骨组织再生以及浅表层肿瘤的治疗等方面表现出不错的效果。这种多功能的生物组织工程支架的设计及研发可能在生物医学应用方面有广阔的应用前景。
2、本发明通过镁热还原的制备方法，得到黑色生物活性陶瓷支架，具有制备工艺简单、条件易控制、材料性能稳定等优点。
附图说明
图1中的(a1)-(h1)示出了AKT支架以及不同温度(500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃)的镁热还原反应下得到的支架表面颜色的光学照片；图1中的(a2)-(h2)示出了AKT支架以及不同温度(500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃)的镁热还原反应下得到的支架的表面扫描电子显微镜(SEM)图片，图1中的(a3)-(h3)示出了AKT支架以及不同温度(500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃)的镁热还原反应下得到的支架的断面SEM图片。
图2中示出了支架表面的还原层厚度随还原温度变化的曲线。
图3中的示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(650-B-AKT)的选区电子衍射图(a)以及高分辨TEM图(b)。
图4中的(a)示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(500-B-AKT、550-B-AKT、600-B-AKT、650-B-AKT、700-B-AKT、750-B-AKT、800-B-AKT)的顺磁电子自旋波谱(ESR)图；图4中的(b)示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)的X射线衍射图(XRD)；图4中的(c)示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)的降解曲线；图4中的(d-f)示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)在Tris-HCl溶液中镁离子，钙离子以及硅酸根离子的释放量随时间变化的曲线。
图5中的(a)示出了黏附有骨髓间充质干细胞的AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)的扫描电镜(SEM)图片；图5中的(b-c)示出了黏附有骨髓间充质干细胞的AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)的激光共聚焦图片。
图6中示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)上骨髓间充质干细胞的1天，3天以及7天的增殖活性。
图7中的(a-d)分别示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)上骨髓间充质干细胞的BSP、OCN、OPN以及Runx2基因的表达量。
图8中的(a-b)示出了空白组、AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)上骨髓间充质干细胞表达的不同蛋白的电泳图片。
图9中的(a)示出了8周和12周空白组、AKT支架组以及生物活性陶瓷支架组(650-B-AKT)兔子股骨的光学照片以及micro-CT三维重构的图片；图9中的(b)示出了8周和12周空白组，AKT支架组以及生物活性陶瓷支架组(650-B-AKT)兔子股骨修复实验中的新生骨的含量的柱状图；图9中的(c)示出了8周和12周空白组，AKT支架组以及生物活性陶瓷支架组(650-B-AKT)兔子股骨切片染色图片。
图10示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(650-B-AKT)在干，湿两种状态下不同时间点的红外成像图片。
图11中的(a-b)示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(500-B-AKT、550-B-AKT、600-B-AKT、650-B-AKT、700-B-AKT、750-B-AKT、800-B-AKT)在干，湿两种状态下温度随着时间的变化曲线。
图12中的a示出了在光照和不光照的条件下AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT)上肿瘤细胞的激光共聚焦图片；图12中的b示出了在光照和不光照的条件下AKT支架以及生物活性陶瓷支架上(550-B-AKT、650-B-AKT)肿瘤细胞的存活率的柱状图。
图13示出了空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的裸鼠治疗第0天以及第14天的光学照片；进行光照的条件为：控制肿瘤部位的温度在50℃，光照15分钟。
图14的(a)示出了培养十四天后，空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的肿瘤的光学照片；图14的(b)示出了空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的肿瘤相对体积随着时间变化的曲线。
图15示出了空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的肿瘤组织学切片染色照片。
图16示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(500-B-AKT、550-B-AKT、600-B-AKT、650-B-AKT、700-B-AKT、750-B-AKT、800-B-AKT)在空气中1350℃保温3h前后的光学照片。
图17示出了AKT支架+光照组以及生物活性陶瓷支架(650-B-AKT)+光照组的裸鼠的不同时间点的红外成像图片。
图18示出了AKT支架以及生物活性陶瓷支架(550-B-AKT、650-B-AKT、800-B-AKT)的抗压强度的柱状图。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
以下示例性说明所述黑色生物活性陶瓷支架的制备方法：
(1)配料及混料：取白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体、海藻酸钠粉以及F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅匀)，得到3D打印浆料(固含量为57.47～60.24wt％)；其中，所述F-127溶液的质量分数可为36.14～39.1wt％，所述白色生物活性陶瓷粉、海藻酸钠粉、F-127溶液的质量比可为为5.0g：0.3g：3.0～3.4g。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300～350kPa,料筒移动速度为5～10mm/s。
(3)烧结：在空气下，将支架以1～2℃/min的速率升温至1300～1400℃烧结，保温时间为3～6小时。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层1～3mm厚的镁粉，再将坩埚舟置于惰性气氛炉中，以1～10℃/min的速率升温至515～800℃，保温时间为1～12小时。自然冷却至室温，获得所述生物活性陶瓷支架。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa，料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至500℃，保温1h。自然冷却至室温，获得白色镁黄长石支架，记为500-B-AKT。
对本实施例1中制备的500-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例2
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅拌)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至550℃，保温1h。自然冷却至室温，获得灰色镁黄长石支架，记为550-B-AKT。
对本实施例2中制备的550-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例3
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅匀)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至600℃，保温1h。自然冷却至室温，获得灰色镁黄长石支架，记为600-B-AKT。
对本实施例3中制备的600-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例4
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅拌)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至650℃，保温1h。自然冷却至室温，获得蓝色镁黄长石支架，记为650-B-AKT。
对本实施例4中制备的650-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例5
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅拌)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至700℃，保温1h。自然冷却至室温，获得蓝色镁黄长石支架，记为700-B-AKT。
对本实施例5中制备的700-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例6
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅拌)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至750℃，保温1h。自然冷却至室温，获得黑色镁黄长石支架，记为750-B-AKT。
对本实施例6中制备的750-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例7
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅拌)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至800℃，保温1h。自然冷却至室温，获得黑色镁黄长石支架，记为800-B-AKT。
对本实施例7中制备的800-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例8
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印参数为打印气压为300kPa，料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚)，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至550℃，保温4h。自然冷却至室温，获得黑色镁黄长石支架，记为550-B-AKT。
对本实施例8中制备的650-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例9
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅匀)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm厚，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至550℃，保温6h。自然冷却至室温，获得黑色镁黄长石支架，记为550-B-AKT。
对本实施例9中制备的550-B-AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
实施例10
(1)配料及混料：取5g白色β-TCP陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g 20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅匀)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1100℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
(4)镁热还原处理：将烧结后的支架摆放在坩埚舟中，在支架表面均匀的覆盖一层镁粉1-3mm，再将坩埚舟置于氩气气氛炉中，2℃/min升温至600℃，保温6h。自然冷却至室温，获得黑色镁黄长石支架，记为600-B-β-TCP。
对比例1
(1)配料及混料：取5g白色Ca2MgSi2O7陶瓷粉体，0.3g海藻酸钠粉以及3.2g20wt％F-127溶液混合均匀(混合方式是手动搅拌)，得到3D打印浆料。
(2)打印：将得到的3D打印浆料利用3D打印机打印支架，打印参数为打印气压为300kPa,料筒移动速度为8mm/s。
(3)烧结：将支架以2℃/min的速率升温至1350℃烧结，烧结气氛为空气，保温时间为3h。
对本对比例1中制备的AKT支架进行光热性能测试、体外成骨活性测试、体内成骨活性测试、体外抗肿瘤能力测试、体外抗肿瘤能力测试。
生物活性陶瓷支架的光热性能测试：
将实施例1-7中不同温度的B-AKT支架暴露在808nm NIR光下，调整激光功率为0.30W/cm2，保持激光头与生物活性陶瓷支架距离为20cm，照射5min，通过红外热成像仪实时监控材料表面的温度变化情况，截取不同时刻的黑色生物活性陶瓷支架表面温度对应的红外热成像图片(图10)，绘出干状态下的温度-时间变化曲线(图11-a)。
生物活性陶瓷支架的体外成骨活性测试：
将兔源骨髓间充质干细胞(rBMSC)与对比例1、实施例2、4、7中的不同还原温度的镁黄长石支架(AKT、550-B-AKT、650-B-AKT及800-B-AKT)共同培养1、3、7天。将rBMSC细胞直接接种到AKT、550-B-AKT、650-B-AKT及800-B-AKT支架上培养1天，结果显示(如图6)，生物活性陶瓷支架组表现出促进增殖的效果：可以看到所有B-AKT支架上粘附的细胞数量都比AKT支架多，细胞紧紧贴敷在材料表面，并伸出较长的伪足深入材料孔隙内，其中650-B-AKT支架表面的细胞不仅数量最多且细胞伸展状态更好。因此，本实验制备的镁黄长石支架可以为成骨细胞提供一个较为理想的生活环境。
生物活性陶瓷支架的体内成骨活性测试：
将鼠源骨肉瘤细胞LM8种植48孔板中，待细胞基本铺满后，放入生物陶瓷支架，利用808nm近红外光对对比例1(AKT组)、实施例2(550-B-AKT)、实施例4(650-B-AKT)制备的支架材料光照15分钟。对细胞进行荧光染色，在共聚焦显微镜下观察材料表面的细胞在光照前后形貌的变化，并采用CCK8法检测细胞的存活率的变化。结果显示550-B-AKT，650-B-AKT组光照后肿瘤细胞显著减少，而AKT组光照前后细胞数量没有显著变化。说明生物活性陶瓷支架有优良的光热性能，能有效杀死骨肿瘤细胞。在图9中的三维重构图(a)我们可以看到B-AKT组的支架降解较多，并且新生骨的含量也较高，同时从柱状图(b)中我们也能看出B-AKT组有着更好的成骨效果。另外，从8周和12周的骨组织切片照片(c)中我们也能够看出B-AKT组的缺损部位长入的骨组织面积更多，且骨组织与支架的结合的更好。
生物活性陶瓷支架的体外抗肿瘤能力测试：
将鼠源骨肉瘤细胞LM8种植48孔板中，待细胞基本铺满后，放入实施例2、4的生物陶瓷支架，利用808nm近红外光对三种生物活性陶瓷支架材料光照15分钟。对细胞进行荧光染色，在共聚焦显微镜下观察材料表面的细胞在光照前后形貌的变化，并采用CCK8法检测细胞的存活率的变化。结果显示(如图12中的(a-b))550-B-AKT，650-B-AKT组光照后肿瘤细胞显著减少，而AKT组光照前后细胞数量没有显著变化。说明生物活性陶瓷支架有优良的光热性能，能有效杀死骨肿瘤细胞。
生物活性陶瓷支架的体内抗肿瘤效果测试：
构建裸鼠皮下骨肉瘤模型，待肿瘤长大到一定尺寸后，将实施例6制备的支架(650-B-AKT)、对比例1制备的支架(AKT)放至肿瘤位置，并缝合。前四天每天进行光照处理，控制肿瘤部位的温度为50摄氏度，光照时间为15分钟，后期不进行光照，记录14天内肿瘤的体积变化，治疗结束后取出肿瘤进行分析。结果表明(如图14)，650-B-AKT组肿瘤全部清除且没有出现复发。而AKT和Blank组的肿瘤生长不受控制。说明近红外光照射下的650-B-AKT支架具有优异的体内抗肿瘤效果。
图1中的(a1)-(h1)示出了未还原的支架以及不同温度(500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃)的镁热还原反应下得到的支架表面颜色的光学照片；上述光学照片是通过智能手机得到的；由光学照片可以看出，支架表面的颜色随着反应温度的升高由白色变为灰色再变为蓝色最后是黑色，颜色的不同也从侧面表现了支架表面的缺陷浓度的不同，颜色越深说明缺陷浓度越高；图1中的(a2)-(h2)示出了未还原的支架以及不同温度(500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃)的镁热还原反应下得到的支架的表面扫描电子显微镜(SEM)图片，可以看出，不同还原温度的支架表面的形貌也不同，但是均表现为疏松粗糙的表面微结构；图1中的(a3)-(h3)示出了未还原的支架以及不同温度(500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃)的镁热还原反应下得到的支架的断面SEM图片，可以看出，随着还原温度的升高，支架表面还原层(非晶层)的厚度也在增加。
图2示出了支架表面的还原层厚度随还原温度变化的曲线，可以看出，支架表面的还原层的厚度随还原温度的升高呈近线性增加，500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃下对应的非晶层的厚度分别为0nm、140nm、630nm、910nm、1100nm、1580nm、1940nm。图3中的(a-b)示出了生物活性陶瓷支架以及黑色生物活性陶瓷支架的选区电子衍射图以及高分辨TEM图；从图中可以看出还原层为非晶而基体为多晶。
图4中的(a)示出了镁黄长石支架(实施例4)的顺磁电子自旋波谱(ESR)图测试结果中镁黄长石支架没有特征峰；图1中的(k)示出了还原后的支架(实施例4)的顺磁电子自旋波谱(ESR)图；可以看出有明显的特征峰，表明还原后的支架中存在孤电子，即其中有缺陷的存在。
从图4中的(b)可以看出，支架随着还原温度升高的结晶度有所降低，但是支架的物相依旧为镁黄长石相，并没有发生变化。可能的原因是还原层并非新物质，而是在原相内部产生缺陷使得原本为结晶态的镁黄长石变为非晶态。从而证实了我们的猜想。对支架的降解性能进行表征，从图4中的(c)可以看出，还原后的支架的降解性能优于未还原的镁黄长石支架，还原后的支架的表面微结构增大了支架的比表面积，因此促进了支架的降解。从图4中的(d)可以看出，还原后的支架的镁离子的释放离量明显高于未还原的镁黄长石支架，从图4中的(e)可以看出，还原后的支架的钙离子的释放离量明显高于未还原的镁黄长石支架，从图4中的(f)可以看出，还原后的支架的硅酸根离子的释放离量明显高于未还原的镁黄长石支架。图5中的(a)-(c)示出了对比例1、实施例2、4、7中的制备的支架黏附细胞扫描电镜图片，可以看到，550度以及650度支架表面黏附有较多细胞，而800度的支架表面几乎没有细胞；从共聚焦图片也可以看出800度支架表面黏附的细胞呈球形，表明细胞状态不佳。
图6示出了对比例1、实施例2、4、7中的制备的支架cck8细胞增殖检测，550度以及650度支架表面上细胞的增殖活性较好，800度的支架不利于细胞增殖。
图7中的(a)表明生物活性陶瓷支架相比于未还原的生物活性陶瓷支架能够更促进BSP基因的表达；图7中的(b)表明生物活性陶瓷支架相比于未还原的生物活性陶瓷支架能够更促进OCN基因的表达；图7中的(c)表明生物活性陶瓷支架相比于未还原的生物活性陶瓷支架能够更促进OPN基因的表达；图7中的(d)表明生物活性陶瓷支架相比于未还原的生物活性陶瓷支架能够更促进Runx2基因的表达。图8中的(a)表明，生物活性陶瓷支架相比于未还原的生物活性陶瓷支架更能够促进成骨相关基因的蛋白的表达；图8中的(b)表明，生物活性陶瓷支架的确是通过BMP2这一通路来调节成骨相关基因的表达。
在图9中的三维重构图(a)我们可以看到B-AKT组的支架降解较多，并且新生骨的含量也较高，同时从柱状图(b)中我们也能看出B-AKT组有着更好的成骨效果。另外，从8周和12周的骨组织切片照片(c)中我们也能够看出B-AKT组的缺损部位长入的骨组织面积更多，且骨组织与支架的结合的更好。
图11中的(a-b)是对生物陶瓷支架干湿状态的光热性能进行表征，发现较低功率下均能达到能够杀死肿瘤细胞的45度，能够诱导肿瘤细胞凋亡。最后，进行体内的抗肿瘤实验，在图12中的(a)在共聚焦照片中，可以看出均有良好的抗肿瘤效果；利用cck8法检测光照前后肿瘤细胞的活性，在图12中的(b)表明550度和650度的支架光照后肿瘤细胞的存活率均小于2％。
图13示出了空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的裸鼠治疗第0天以及第14天的光学照片，从图中可知650-B-AKT+光照组的裸鼠的肿瘤已被完全清除，而空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组的肿瘤直径均达到了20mm。
图14的(a)示出了培养十四天后，空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的肿瘤的光学照片；图14的(b)示出了空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的肿瘤相对体积随着时间变化的曲线，从图中可知650-B-AKT+光照组的肿瘤已经被完全清除,而空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组的肿瘤直径均达到了20mm。
图15示出了空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组、以及650-B-AKT+光照组的肿瘤组织学切片染色照片，从图中可知空白组、AKT组、650-B-AKT、AKT+光照组的切片中有着大量的肿瘤细胞，而650-B-AKT+光照组的切片中仅含有正常细胞以及已经死亡的肿瘤细胞。
图16示出了镁热还原反应后的生物支架(对比例1、实施例1-8)颜色；从而一步证明，支架的颜色改变是否是因为镁热还原反应在支架内产生色心缺陷。将还原后的支架放在高温炉中1350℃保温3h，还原后的支架的颜色全部消失，变为原先的镁黄长石支架的白色。这一现象从侧面表明，支架中的确有色心缺陷，并且该缺陷在常温下可以稳定存在，但是在高温下不能稳定存在。
图17示出了对比例1和实施例4制备的生物支架在进行体内抗肿瘤实验的裸鼠的红外成像；可以看出，还原后的生物活性陶瓷支架有良好的光热性能，从肿瘤的体积变化可以看出治疗组(实施例4)的肿瘤已经被完全杀死，而对照组(对比例1)的肿瘤的体积与空白组的基本相同，表明还原后的生物活性陶瓷支架有优异的光热抗肿瘤效果。
图18对生物支架(实施例2、4、7)的力学性能进行表征，实验结果表明还原后的支架的力学性能有所高。由于镁的熔点为648℃，当还原温度高于648℃时镁为液态，在还原过程中液态镁能够填充到支架的孔隙中，从而一定程度上能够提高支架的致密度从而使得支架的力学强度提高；而当还原温度低于648℃时镁依旧为固态，而支架的表面有一层疏松的结构，疏松的结构对于强度的破坏要大于液态镁对于支架强度的提升，因此其力学性能有所降低。

Claims (10)

1.一种生物活性陶瓷支架，其特征在于，所述生物活性陶瓷支架是由白色生物活性陶瓷支架经过镁热还原处理制备得到；所述白色生物活性陶瓷支架的组分为结晶态的镁黄长石Ca2MgSi2O7、结晶态的β-磷酸三钙Ca3(PO4)2、结晶态的羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH)中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的生物活性陶瓷支架，其特征在于，所述镁热还原处理的温度为515～800 ℃。
3.根据权利要求1或2所述的生物活性陶瓷支架，其特征在于，经过镁热还原在白色生物活性陶瓷支架表面原位形成非晶层；优选地，所述非晶层的厚度不超过2μm。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的生物活性陶瓷支架的制备方法，其特征在于，包括：
将白色生物活性陶瓷粉配制成3D打印浆料，所述白色生物活性陶瓷粉为结晶态的镁黄长石Ca2MgSi2O7、结晶态的β-磷酸三钙（Ca3(PO4)2、结晶态的羟基磷灰石（Ca5(PO4)3(OH)中的至少一种；
通过3D打印得到白色生物活性支架；
将白色生物活性支架进行烧结；
在烧结后的支架表面均匀覆盖镁粉，经过镁热还原处理后得到生物活性陶瓷支架。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述3D打印浆料还包括海藻酸钠粉和F-127溶液，所述F-127溶液的质量分数为36.14～39.1 wt%；所述白色生物活性陶瓷粉、海藻酸钠粉、F-127溶液的质量比为5.0 g：0.3 g：3.0～3.4 g。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述3D打印浆料的固含量为57.47～60.24 wt%。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其特征在于,所述烧结的气氛为空气，温度为1300～1400℃，时间为3～6小时；优选地，所述烧结的升温速率为1～2℃/min。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在烧结后的支架表面均匀覆盖镁粉的厚度为1～3 mm。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述镁热还原反应的气氛为惰性气氛，温度为515～800 ℃，保温时间为1～12小时；优选地，所述镁热还原处理的升温速率为1～10 ℃/min。
10.一种权利要求1-3中任一项所述的生物活性陶瓷支架在制备骨组织修复材料和制备肿瘤治疗材料中的应用，其特征在于，所述生物活性陶瓷支架能够促进骨组织再生，提高了骨缺损的修复速度和质量；所述生物活性陶瓷支架具有可控的光热性能，在0.1～0.5 W/cm2的近红外光照射下可迅速升温，能有效杀死骨肿瘤细胞，抑制体内外肿瘤组织生长。
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