CN112773810A - 三叶苷在制备治疗急性肝损伤药物中的应用 - Google Patents

三叶苷在制备治疗急性肝损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了三叶苷在制备治疗急性肝损伤的药物中的应用，属于药学领域。本发明通过构建D‑GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤模型，给予不同浓度三叶苷后，发现三叶苷具有防治D‑GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤的作用并呈剂量依赖性；说明可以用于制备治疗急性肝损伤药物中，进而为临床医学提供一种可行的新的技术方案。此外，本发明还发现三叶苷能够作为自噬诱导剂诱导细胞自噬。本发明拓展了三叶苷的功能范围，提供了三叶苷新的应用。本发明的实施为临床上治疗急性肝损伤提供了新的药物，为三叶苷进一步在产业上应用开拓了新的方向。

Description

三叶苷在制备治疗急性肝损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及药学领域，具体而言，涉及三叶苷在制备治疗急性肝损伤药物中的应用。
背景技术
急性肝损伤(acute liver injury,ALI)是一种多种病因(例如：缺血、药物、外源性毒物及其代谢产物和感染)引起的突发性疾病，严重的肝损伤最终会导致不可逆转的肝衰竭。因其发病率高、死亡率高的特点，严重影响患者的生活质量。ALI发病机制复杂，目前尚无理想的治疗药物。因此，迫切需要阐明急性肝损伤的发生机制，寻找安全、有效的治疗ALI的策略或药物。
自噬是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。自噬是真核生物细胞中一种高度保守的代谢途径，在应激状态下能够维持机体细胞内平衡、细胞生存和内环境稳定起重要作用。迄今所有自噬研究中，LC3-I、LC3-II和Beclin 1均被用作自噬的标志物。其中，LC3是酵母Atg8的哺乳动物同源体。LC3前体被Atg4B加工形成LC3-I，经Atg5和Atg3催化，细胞溶质的LC3-I转变为一种膜结合形式即LC3-II。LC3-Ⅱ被募集并定位于自噬体膜上，直至自噬体和溶酶体相融合。Beclin 1主要参与自噬体的形成，其不仅能够介导其他自噬蛋白定位于自噬前体，还可以调节液泡分选蛋白34(valuo-lar protein sorting 34,Vps-34)，诱导beclin-Vps34-Vps15核心复合体形成，从而促进自噬。最近研究发现，自噬在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-GalN)诱导的ALI中发挥重要的调节作用。LPS/D-GalN联合注射更能模仿人类的急性爆发性肝衰竭的发生，因此，LPS/D-GalN诱导的动物模型是研究急性肝损伤最常用的模型。LPS/D-GalN作用于肝脏后，可诱导肝脏巨噬细胞释放大量促炎因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，进而增加活性氧簇(reaction oxidative species,ROS)含量，引起氧化应激损伤。如果受损的细胞器没有通过适应性反应得到保护则会导致细胞死亡。而自噬则为一种适应性反应参与LPS/D-GalN诱导的ALI的调控并在其中发挥保护作用。主要依据如下：(1)在LPS/D-GalN诱导的ALI模型中，抑制肝脏特异性自噬会加重肝损伤；(2)在Atg5基因敲除小鼠模型腹腔注射LPS/D-GalN后，其急性肝损伤程度较野生型小鼠肝损伤加重。表明在LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝衰竭的早中期，肝细胞自噬逐渐增强可发挥保护作用。因此，寻找天然来源、安全、有效的自噬诱导剂防治ALI具有重要意义。
三叶苷(tilobatin)为一种已知化合物，分子式：C21H24O10，其结构式为：
Figure BDA0002940347560000021
该化合物为多穗石柯植物的Lithocarpus polystachyus Rehd.的干燥茎叶提取物。已知该化合物具有抗病毒、抗缺血性脑卒中、抗老年痴呆等作用。此外，该化合物能够减少脂多糖诱导的巨噬细胞释放促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)，并具有较强的抗氧化作用。但迄今尚无以三叶苷作为自噬诱导剂防治ALI的报道。
发明内容
本发明的目的是提供三叶苷在制备治疗急性肝损伤的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，利用三叶苷作为天然来源的自噬诱导剂制备治疗急性肝损伤的药物，其具有材料来源广泛、易于获取，从植物中提取安全性高，制备的药物治疗效果好的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供三叶苷作为自噬诱导剂在制备治疗急性肝损伤的药物中的应用。
本发明还提供三叶苷在制备自噬诱导剂中的应用。
本发明还提供一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，所述胶囊剂中包含所述的三叶苷。
优选的，所述胶囊剂包括以下重量份的原料：三叶苷3-8份、药用淀粉65-85份、微晶纤维素15-25份。
本发明还提供一种治疗急性肝损伤的片剂，所述片剂中包含所述的三叶苷。
优选的，所述片剂包括以下重量份的原料：三叶苷3-8份、羟丙甲纤维素3-10份、羧甲淀粉钠5-15份，微晶纤维素5-10份，乳糖100-125份、淀粉45-55份，硬脂酸镁1-3份。
本发明还提供一种治疗急性肝损伤的混悬剂，所述混悬剂中包含所述的三叶苷。
优选的，每1000mL所述混悬剂包括以下原料：3-8g三叶苷，300-500ml聚乙二醇200。
本发明公开了以下技术效果：
本发明通过采用D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI模型，观察三叶苷的防治ALI的作用，证明了三叶苷具有防治D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI的作用并呈剂量依赖性；本发明还证明了三叶苷在诱导自噬方面的作用，拓展了三叶苷的功能范围，提供了三叶苷新的应用。本发明的实施为临床上治疗急性肝损伤提供了新的药物，为三叶苷进一步在产业上应用开拓了新的方向。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为TLB对ALI小鼠肝组织病理学的影响图；其中A为三叶苷药物组、对照组与空白组相比小鼠肝组织的变化情况；B为HE染色后小鼠肝组织电镜观察结果；
图2是TLB对ALI小鼠血清ALT和AST活性影响的量化图；其中，A为不同组小鼠血清ALT活性比较；B为不同组小鼠血清AST活性比较；
图3是TLB对ALI小鼠炎症因子的影响的结果图；其中A-F分别为TLB对ALI小鼠IL-1β、IL-6、TNFα、ET-1、IL-4、IL-10的影响；其中Model代表模型(即D-GalN/LPS)，TLB 10代表三叶苷10mg/kg治疗，TLB 20代表三叶苷20mg/kg治疗，TLB 40代表三叶苷40mg/kg治疗；**代表三叶苷治疗组与Model比较，P<0.01；##代表三叶苷治疗组与Model比较，P<0.01；#代表三叶苷治疗组与Model比较，P<0.05；
图4是TLB对ALI小鼠氧化应激相关指标的影响的结果图；其中A-D分别为TLB对ALI小鼠ROS、MDA、SOD、GSH-Px的影响；其中Model代表模型，TLB 10代表三叶苷10mg/kg治疗，TLB 20代表三叶苷20mg/kg治疗，TLB 40代表三叶苷40mg/kg治疗；**代表三叶苷治疗组与Model比较，P<0.01；##代表三叶苷治疗组与Model比较，P<0.01；#代表三叶苷治疗组与Model比较，P<0.05；
图5是TLB对ALI小鼠自噬相关蛋白的影响图；图中A为不同组自噬相关蛋白的电泳图；B为LC3-Ⅱ/LC3-I比值的量化图；C为Beclin1蛋白表达的量化图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中所述的“份”如无特别说明，均按质量份计。
本发明中使用的材料及试剂如无特殊说明，均可由商业途径获得，本发明所涉及的实验方法如未特别说明，均为本领域常规的实验方法。
实施例1
三叶苷(trilobatin,TLB)保护小鼠ALI作用实验
选择D-GalN/LPS建立ALI模型的原因：D-GalN/LPS诱导的急性肝损伤模型是理想、被广泛接受并用作探索和评价肝保护剂作用的动物模型。其中，GalN诱发的动物肝组织损伤在形态学和功能学上与人类急性重症肝炎相似，而LPS可诱导GalN致敏小鼠发生急性肝功能衰竭。D-GalN/LPS可刺激肝巨噬细胞产生炎症因子包括肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6等，导致炎症反应发生，进一步损伤肝细胞，甚至肝衰竭。
TLB对D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI的影响：采用D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI模型，观察TLB保护小鼠ALI的作用。雄性C57BL/6(体重18-22g)小鼠随机分为对照组(control)、control+TLB 40mg/kg、Model(D-GalN/LPS)对照组、Model(D-GalN/LPS)+TLB 10mg/kg或TLB20mg/kg或TLB 40mg/kg治疗组，TLB各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备ALI模型。6h后，取肝组织，HE染色观察。
实验结果如图1所示，其中，A图显示肉眼可见GalN/LPS组小鼠肝脏较空白组颜色变深发黑，而TLB组小鼠肝脏颜色接近正常组。B图显示HE染色研究结果表明模型组较正常对照组小鼠肝小叶结构模糊、肝细胞索排列紊乱、伴有炎细胞浸润。TLB能够减轻上述肝组织病理学损伤。证明TLB具有防治D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI的作用并呈剂量依赖性。
实施例2
TLB对ALI小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶活性(AST)的影响实验
雄性C57BL/6小鼠(体重18-22g)随机分为对照组(control)、control+TLB 40mg/kg、Model(D-GalN/LPS)对照组、Model(D-GalN/LPS)+TLB 10mg/kg或TLB 20mg/kg或TLB40mg/kg治疗组，TLB各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备ALI模型。6h后，取血清，检测ALT和AST活性。
结果如图2所示，由A图可以得出，与正常组比较，模型组小鼠血清ALT活性明显升高(P<0.05)；而TLB可降低小鼠血清ALT的活性(P<0.05)。由B图得出，与正常组比较，模型组小鼠血清AST活性明显升高(P<0.05)；而TLB可降低小鼠血清AST的活性(P<0.05)。提示TLB对D-GalN/LPS所致ALI具有保护作用。结果证明，TLB具有明显降低ALI小鼠血清中ALT和AST水平的作用。
实施例3
TLB对ALI小鼠炎症因子的影响实验
雄性C57BL/6(体重18-22g)小鼠随机分为对照组(control)、control+TLB 40mg/kg、Model(D-GalN/LPS)对照组、Model+TLB 10mg/kg或TLB 20mg/kg或TLB 40mg/kg治疗组，TLB各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备ALI模型。6h后，取血清，检测炎症因子水平。
结果如图3所示，其中，A-D图表明，与正常组比较，模型组小鼠血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ET-1的水平明显升高(P<0.05)；而TLB可降低小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、ET-1的水平(P<0.05)。E-F图，与正常组比较，模型组小鼠血清抗炎因子IL-4和IL-10的水平明显降低(P<0.05)；而TLB可升高小鼠血清IL-4和IL-10的水平(P<0.05)。提示TLB对D-GalN/LPS所致ALI的保护作用与抗炎症反应有关。结果证明，TLB能够明显降低ALI小鼠血清中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ET-1的水平；明显升高抗炎因子IL-4和IL-10的水平。
实施例4
TLB对ALI小鼠氧化应激相关指标的影响实验
雄性C57BL/6(体重18-22g)小鼠随机分为照组(control)、control+TLB 40mg/kg、Model(D-GalN/LPS)对照组、Model+TLB 10mg/kg或TLB20mg/kg或TLB 40mg/kg治疗组，TLB各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备ALI模型。6h后，取血清，检测氧化应激相关指标。
结果如图4所示，图4A-B表明，与正常组比较，模型组小鼠血清ROS和MDA的水平明显升高(P<0.05)；而TLB可降低小鼠血清ROS和MDA的水平(P<0.05)。C-D表明，与正常组比较，模型组小鼠血清抗炎因子SOD和GSH-Px的水平明显降低(P<0.05)；而TLB可升高小鼠血清SOD和GSH-Px的水平(P<0.05)。提示TLB对D-GalN/LPS所致ALI的保护作用与抗氧化应激损伤有关。结果证明，TLB能够明显降低ALI小鼠血清中ROS和MDA的水平；明显升高抗抗氧化酶SOD和GSH-Px活力。
实施例5
TLB对ALI小鼠自噬相关蛋白的影响
雄性C57BL/6(体重18-22g)小鼠随机分为照组(control)、control+TLB 40mg/kg、Model(D-GalN/LPS)对照组、Model(D-GalN/LPS)+TLB10mg/kg或TLB 20mg/kg或TLB 40mg/kg治疗组，TLB各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备ALI模型。6h后，取肝组织，检测自噬相关蛋白含量。
结果如图5所示，TLB能够明显升高ALI小鼠肝组织中LC3和Beclin1的水平。图中A-C表明，与正常组比较，模型组小鼠肝组织中LC3-Ⅱ/LC3-I比值和Beclin1的蛋白表达明显降低；而TLB可明显增加小鼠肝组织中LC3-Ⅱ/LC3-I比值和Beclin1的蛋白表达。提示TLB对D-GalN/LPS所致ALI的保护作用与促进自噬有关。表明TLB能够诱导自噬，其防治ALI的作用与诱导自噬有关。
实施例6
一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，包括以下几种方案:
(1)胶囊剂包括以下重量份的原料：三叶苷3份、药用淀粉65份、微晶纤维素15份。
具体由以下方法制备而成：取三叶苷3份、药用淀粉65份、微晶纤维素15份，将药用淀粉先干燥，过120目筛，再与三叶苷、微晶纤维素混合，过两次120目筛，填入硬胶囊中，制成1000粒本发明胶囊。
(2)胶囊剂包括以下重量份的原料：三叶苷5份、药用淀粉75份、微晶纤维素20份。
具体由以下方法制备而成：取三叶苷5份、药用淀粉75份、微晶纤维素20份，将药用淀粉先干燥，过120目筛，再与三叶苷、微晶纤维素混合，过两次120目筛，填入硬胶囊中，制成1000粒本发明胶囊。
(3)胶囊剂包括以下重量份的原料：三叶苷8份、药用淀粉85份、微晶纤维素25份。
具体由以下方法制备而成：取三叶苷8份、药用淀粉85份、微晶纤维素25份，将药用淀粉先干燥，过120目筛，再与三叶苷、微晶纤维素混合，过两次120目筛，填入硬胶囊中，制成1000粒本发明胶囊。
实施例7
一种治疗急性肝损伤的片剂，包括以下几种方案：
(1)片剂包括以下重量份原料：三叶苷3份、羟丙甲纤维素3份、羧甲淀粉钠5份，微晶纤维素5份，乳糖100份、淀粉45份，硬脂酸镁1份；
具体由以下方法制备而成：将主药与辅料充分混匀后投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，水分控制在3～4％，然后压片，制成1000片，包薄膜衣。
(2)片剂包括以下重量份原料：三叶苷5份、羟丙甲纤维素6份、羧甲淀粉钠10份，微晶纤维素8份，乳糖115份、淀粉50份，硬脂酸镁1份；
具体由以下方法制备而成：将主药与辅料充分混匀后投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，水分控制在3～4％，然后压片，制成1000片，包薄膜衣。
(3)片剂包括以下重量份原料：三叶苷8份、羟丙甲纤维素10份、羧甲淀粉钠15份，微晶纤维素10份，乳糖125份、淀粉55份，硬脂酸镁3份；
具体由以下方法制备而成：将主药与辅料充分混匀后投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，水分控制在3～4％，然后压片，制成1000片，包薄膜衣。
实施例8
一种治疗急性肝损伤的混悬剂，包括以下几种方案：
(1)混悬剂包括以下重量份原料：每1000mL所述混悬剂包括以下原料：3g三叶苷，300ml聚乙二醇200，适量蔗糖依据口味加入，其余为水。
具体由以下方法制备而成：三叶苷3g，加入300ml聚乙二醇200溶解，再加入适量蒸馏水进行稀释，然后再加入适量蔗糖并调整体积至1000ml，搅匀，过滤，灌装成10ml或20ml每只，灭菌包装。
(2)混悬剂包括以下重量份原料：每1000mL所述混悬剂包括以下原料：5g三叶苷，400ml聚乙二醇200，适量蔗糖依据口味加入，其余为水。
具体由以下方法制备而成：三叶苷5g，加入400ml聚乙二醇200溶解，再加入适量蒸馏水进行稀释，然后再加入适量蔗糖并调整体积至1000ml，搅匀，过滤，灌装成10ml或20ml每只，灭菌包装。
(3)混悬剂包括以下重量份原料：每1000mL所述混悬剂包括以下原料：8g三叶苷，500ml聚乙二醇200，适量蔗糖依据口味加入，其余为水。
具体由以下方法制备而成：三叶苷8g，加入500ml聚乙二醇200溶解，再加入适量蒸馏水进行稀释，然后再加入适量蔗糖并调整体积至1000ml，搅匀，过滤，灌装成10ml或20ml每只，灭菌包装。
上述剂型仅是三叶苷在制备治疗急性肝损伤的药物中的部分方案，并非对本发明保护范围的限定。显而易见的，本发明的技术方案还可以为任何医学上可接受的剂型。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.三叶苷作为自噬诱导剂在制备治疗急性肝损伤的药物中的应用。
2.三叶苷在制备自噬诱导剂中的应用。
3.一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，其特征在于，所述胶囊剂中包含权利要求1中所述的三叶苷。
4.根据权利要求3所述的一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，其特征在于，所述胶囊剂包括以下重量份的原料：三叶苷3-8份、药用淀粉65-85份、微晶纤维素15-25份。
5.一种治疗急性肝损伤的片剂，其特征在于，所述片剂中包含权利要求1中所述的三叶苷。
6.根据权利要求5所述的一种治疗急性肝损伤的片剂，其特征在于：所述片剂包括以下重量份的原料：三叶苷3-8份、羟丙甲纤维素3-10份、羧甲淀粉钠5-15份，微晶纤维素5-10份，乳糖100-125份、淀粉45-55份，硬脂酸镁1-3份。
7.一种治疗急性肝损伤的混悬剂，其特征在于，所述混悬剂中包含权利要求1中所述的三叶苷。
8.根据权利要求7所述的一种治疗急性肝损伤的混悬剂，其特征在于，每1000mL所述混悬剂包括以下原料：3-8g三叶苷，300-500ml聚乙二醇200。
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