CN112773727B - 一种除渍美白生物溶菌酶牙膏组合物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种除渍美白生物溶菌酶牙膏组合物的制备方法。本发明中的技术方案采用了预混工艺，在具有梯度真空的条件下依次混合组合物然后脱气，在稳定剂与溶菌酶协同作用下，得到的牙膏组合物稳定性好，且具有除渍美白牙齿的功效。

Description

一种除渍美白生物溶菌酶牙膏组合物制备方法

技术领域

本发明涉及一种除渍美白生物溶菌酶牙膏组合物制备方法，及其相应的用途。

背景技术

牙齿是人体中最坚硬的器官，从组织结构上看，由牙釉质、牙本质、牙髓、牙周组织等组成。

牙釉质覆盖在牙冠表面，是人体中最硬的组织，由96％无机物(主要为含钙和磷的磷灰石晶体)和少量有机物组成，虽然釉质中有机物含量很少，但对维持釉质的生物学特性有重要作用。釉质内含有两种蛋白质：成釉蛋白和釉蛋白，成釉蛋白含有较多脯氨酸和组氨酸，釉蛋白含有较多精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸，它们参与调控晶体的生长，在釉质的矿化形成过程中发挥着重要作用。

牙本质是构成牙齿的主体部分，由基质和牙本质小管组成，其中70％为无机物(主要为钙和磷)，20％为有机物，10％为水分。有机成分大部分是胶原蛋白，主要由甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸组成，它们为牙本质结构支架提供强度、弹性，并为牙本质的矿化提供条件。

细菌是口腔疾病发生的主要原因，龋病、牙髓炎、根尖周炎和部分黏膜病都和口腔细菌的感染密不可分。溶菌酶是人唾液中重要的抗菌成份，参与宿主对细菌的非免疫防御，调节口腔环境的稳态平衡，与抵抗口腔疾病的发生发展有一定的关系。溶菌酶能抑制口腔龋齿的生长，抑制菌体糖酵解和产酸，所以多数学者认为溶菌酶对预防龋齿有一定作用。此外，溶菌酶也可治疗口腔溃疡，同时也可以也可作为口腔清洁剂或口腔清洁液，保护牙齿及口腔健康。在口腔内应用溶菌酶可以修复组织，有利于口腔溃疡的愈合。

一方面，对于液体牙膏而言，其松软性优异，但因分散稳定性不良而在各种药效成分的组合上存在局限，还在流通或者使用时发生牙膏剂型的相分离而丧失商品性。存在因缺乏保形性而从容器中将牙膏分配于牙刷之后无法保持一定的形状且在牙刷之间渗入牙膏而使用不便的缺点。

另一方面，为了改善牙膏的松软性等，以往提出了塑性容器中的具有流动性的液体牙膏产品，但是，因在牙刷上发生流动而难以将牙膏产品内的药物有效传递至牙齿以及牙龈，而且随着与空气接触的情况增多，自然会发生干燥现象，从而会产生粘度增加的问题。

对以往的液体牙膏而言，随着粘度增加会发生内容物的变硬现象，无法保持最初剂型而带来使用上的不便。

此外，当人们吸烟、饮茶等时，这层有机薄膜很容易被这些物质染色，染色后的薄膜如果得不到及时有效的清除，久而久之就会在牙齿表面形成难以去除的污渍。这些污渍会牢牢地粘附在牙釉质的表面，然后逐渐发展成更难去除的牙结石或牙菌斑。牙菌斑除了影响牙齿的美观外，还会导致龋齿、牙龈炎、牙周炎、牙龈萎缩等各种口腔疾病。并且，由于其是牙膏高粘度等而缺乏流动性，而且从管挤出过程中消耗较大的力等存在使用上的较多不便，还有松软性低而使用感差。

因此，需要提供一种使用便利性稳定性高的牙膏同时防止有效功能成分变质的技术，且最好具有除渍美白功效的牙膏。

发明内容

本发明为了解决以上问题，实现一种能够具备良好稳定性能，且具备优异抑菌性能的牙膏组合物，其由以下步骤或工艺制备得到。

本发明的目的还在于提供一种抑菌率高的牙膏或口腔清洁组合物。

为了实现本发明的目的，公开了一种制备除渍美白牙膏组合物的制备方法，其中先将可溶于水的稳定剂与功效成分进行预混合，得到混合后的预混合液1，再将保湿剂制备得到的预混合液2，在真空P1下进行搅拌均匀，在搅拌过程中加入增稠剂、摩擦剂，然后在真空P2下加入发泡剂、防腐剂搅拌混合，将得到的混合物在压强P3下进行脱气处理，检测和包装，所述P1≤P2≤P3，并且P3小于0.092Mpa。

如上所述的制备方法，其中所述的摩擦剂包括水合硅石、氢氧化铝、磷酸氢钙二水合物中的一种或任意两种以上的组合，保湿剂包括山梨糖醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-400中的一种或任意两种以上的组合，芳香剂包括香精，增稠剂包括羧甲基纤维素钠、皱波角叉菜、纤维素胶、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙基瓜尔胶中的一种或任意两种以上的组合，发泡剂包括：月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱中的一种或任意两种以上的组合，功效成分溶菌酶、植酸钠、甘草酸二钾、柠檬酸锌中的一种或任意两种以上的组合，所述的稳定剂包括氨基酸。所述的溶菌酶还包括激活步骤，溶菌酶包括胞壁质酶、蛋白水解酶，还通过与糖苷水解酶和过氧化物酶混合后激活，胞壁质酶、蛋白水解酶、糖苷水解酶和过氧化物酶的比例为1-2∶1-2∶1-2∶1-2。

如上所述的制备方法，其中在预混合液1中，含有缓冲剂和甜味剂，缓冲剂包括焦磷酸四钠、焦磷酸钠任意一种或其组合，甜味剂包括糖精钠、三氯蔗糖、三氯半乳糖中的一种或两种以上任意组合。

如上所述的制备方法，其中所述组合物中，摩擦剂、保湿剂、增稠剂、发泡剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、功效成分的重量比例为31-45∶18-39∶0.8-1.3∶4-9∶1-1.3∶0.25-0.4∶0.5-1.7∶0.2-0.4∶0.81-1.75。

如上所述的制备方法，其中所述溶菌酶在牙膏组合物的含量为0.05-5％。

如上所述的制备方法，其中所述的稳定剂包括氨基酸。

如上所述的制备方法，其中制备所得到的组合物粘度为9-12。

如上所述的制备方法，其中所述的P3与P2的差值、P2与P1的差值中，至少一个大于0.01Mpa。

如上所述的制备方法，其中P1小于0.06Mpa，优选大于0.04Mpa。

本发明的第二目的，在于公开了一种如上所述方法制备得到的组合物的用途，具体的，公开了一种如上所述方法制备得到的组合物用于制备除渍美白的牙膏组合物中的用途。

本发明的第三目的，提供了一种口腔清洁液，其含有保湿剂1～30％，乳化剂0.01～2％，甜味剂0.001～1％，香精0.01～1％，凉味剂0.001～0.2％，还含有0.01-20％的溶菌酶复合制剂，其余为水。溶菌酶复合制剂包含胞壁质酶、蛋白水解酶、糖苷水解酶和过氧化物酶，其比例为1-2∶1-2∶1-2∶1-2。凉味剂，是所有能产生清凉效果且药性不强的化学物质的总称。凉味剂的典型例子包括薄荷醇，优选为左旋薄荷醇。

具体实施方式

本发明中，术语“含有”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”或“包括”中。

以下对本发明的各个方面进行详述：

牙膏组合物的各种成分

摩擦剂，其非限制性例子包括水合硅石、氢氧化铝、磷酸氢钙二水合物中的一种或任意两种以上的组合。

保湿剂，其非限制性例子包括山梨糖醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-400中的一种或任意两种以上的组合。

芳香剂，其非限制性例子包括香精。

增稠剂，其非限制性例子包括：羧甲基纤维素钠、皱波角叉菜、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙基瓜尔胶中的一种或任意两种以上的组合。

发泡剂，其非限制性例子包括：月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱中的一种或任意两种以上的组合。

甜味剂，其非限制性例子包括：糖精钠和/或三氯半乳糖。

缓冲剂其非限制性例子包括：焦磷酸四钠或其等效物。在本发明的一个具体实施方式中，所述的预混合液1中，含有缓冲剂。

功效成分，包括植酸钠、甘草酸二钾、柠檬酸锌、溶菌酶中的一种或任意两种以上的组合。

稳定剂，包括氨基酸。稳定剂的含量为0.01-10％，优选为0.01-2％。

稳定剂与溶菌酶协同对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌等有抑菌作用。稳定剂可以吸附在带负电荷的细菌细胞壁、病毒脂质包膜等微生物表面，改变细胞壁/脂质包膜结构，导致细菌、真菌或包膜病毒解体。稳定剂配伍，可以起到对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的高效消毒作用。

因为酶分子活性中心的形成和活性表现必须要有辅助因子的参与；氨基酸两性电解质的性质，即在同一个氨基酸分子上带有能释放出质子的NH3+离子和能接受质子的COO-负离子。在水溶液或结晶内，氨基酸均以兼性离子的形式存在，对于酶的酸碱缓冲，基团保护，和维护活性构象起着重要作用。同时，生物酶作为功效蛋白质，其本身就是由氨基酸组成，许多氨基酸类物质与酶的功效有着很好的协同效果。本发明采用加入稳定剂的保护法，有利于提高酶稳定性和活性。

在本发明的一个优选实施例中，所述溶菌酶包括胞壁质酶、蛋白水解酶，还包括激活步骤，溶菌酶通过与糖苷水解酶和过氧化物酶混合后激活，所述的胞壁质酶、蛋白水解酶、糖苷水解酶和过氧化物酶的比例为1-2∶1-2∶1-2∶1-2。

在本发明的一个具体实施方式中，摩擦剂含有的水合硅石、氢氧化铝、磷酸氢钙二水合物的比例为：10-15∶20-25∶1-5；

在本发明的一个具体实施方式中，保湿剂含有的山梨糖醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-400的比例为：10-20∶5-10∶1-4∶2-5；

在本发明的一个具体实施方式中，增稠剂含有的羧甲基纤维素钠、皱波角叉菜、羟丙基瓜尔胶的比例为：0.5-0.8∶0.3-0.5；

在本发明的一个具体实施方式中，发泡剂含有的月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱的比例为：3-5∶1-4；

在本发明的一个具体实施方式中，甜味剂含有的糖精钠、三氯半乳糖的比例为0.2-0.3∶0.05-0.1；

在本发明的一个具体实施方式中，功效成分含有的植酸钠、甘草酸二钾、溶菌酶的比例为：0.5-1.0∶0.01-0.05∶0.05-0.2；

在一个优先的具体实施方式中，所述的摩擦剂、保湿剂、增稠剂、发泡剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、功效成分、稳定剂的比例为：31-45∶18-39∶0.8-1.3∶4-9∶1-1.3∶0.25-0.4∶0.5-1.7∶0.2-0.4∶0.81-1.75∶0.01-10。

本发明的组合物的对牙膏的弹性有影响。其中本发明的增稠剂等对牙膏组合物的特性起到重要作用，具体的，是指对本发明的口腔用组合物的形态或者特性有影响。

优点

本发明获得的牙膏组合物，具备良好的稳定性能，表明疗效确切安全可靠，不产生耐药性抗药性，优于抗生素，完全能替代抗生素，同时该制剂具有强大的抑(杀)致病菌作用还具有加快组织修复的作用及提高机体的免疫力。

如无具体说明，本发明的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。本发明中所提及的真空度，均以绝对压强来计，如大气压的绝对压强为0.1Mpa，而低于0.1Mpa的真空度如0.05Mpa、0.06Mpa、0.07Mpa、0.08Mpa、0.09Mpa等。

制备方法：

本发明的牙膏组合物是由摩擦剂、稳定剂(可选)、保湿剂、增稠剂、缓冲剂、发泡剂、芳香剂、防腐剂、甜味剂、水和其他添加剂(含用于改善口腔健康状况的功效成分)混合组成的膏状物质。其生产过程是将所需成分按照一定的先后顺序，分步投入到制膏机中，最终在制膏机中通过抽真空混合、脱气，制成的膏体经检验合格、陈化一定时间以后，通过灌装机灌装到软管中，再通过装盒、捆扎、扫码、装箱、打包等操作，得到牙膏成品。

为了实现本发明的目的，所述的制备工艺包括以下步骤：

步骤1：预混合液1

在预混锅中加入定量的纯水和可溶于水的原料(可溶于水的功效成分、稳定剂(可选)、缓冲剂、甜味剂)，搅拌溶解。在预混锅中，分别对水溶性的原料(可溶于水的功效成分、稳定剂、缓冲剂、甜味剂)，以及对保湿剂进行预混，稳定剂的加入能够使得组合物稳定。

步骤2：预混合液2

在预混锅中加入定量的保湿剂混合均匀。

保湿剂与水溶性原料分别进行混合，也极大的增强了预混原料的稳定性能。

步骤3：搅拌1

开启均质容器配套的真空泵，将预混锅中的物料吸入均质容器中；在控制面板中设置需要加入的粉料数量，确认无误后，利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的粉料(增稠剂，摩擦剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P1＝0.04MPa-0.09MPa，温度T1＜40℃，快速搅拌约20min，搅拌完毕后停止搅拌。

步骤4：搅拌2

利用真空泵(真空度≈0.06MPa)将计量仓中的二次粉料(发泡剂，防腐剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P2＝0.04MPa-0.09MPa，温度T2＜40℃，快速搅拌约20min。

发泡剂及防腐剂做为最后添加的成分，所述成分如果提前添加或者与前述的原料一同添加，会影响牙膏组合物的外观、状态等特性。因此本发明的牙膏组合物的成分的添加顺序有着严格的先后顺序，否则将会使制备得到的牙膏组合物达不到本发明目的或技术效果。

步骤5：脱气

搅拌完毕，控制真空P3≤0.09MPa，温度T3＜40℃，利用真空泵将芳香剂吸入均质容器中。芳香剂加完以后，均质脱气20分钟(自进完芳香剂真空到达最高时算)。

由于步骤3、步骤4及步骤5有着严格的先后添加顺序，并且其压力及其温度也需要进行特别的控制：增稠剂、摩擦剂在发泡剂之前添加，并且芳香剂在脱气阶段加入，以及P1≤P2≤P3、温度T1、T2、T3均需小于40℃大于5℃，否则将会造成不良后果，如在色泽、口感&气味、外观以及状态方面有直接的影响。

步骤6：检测

取样检测，合格后静置1小时以上。该工序主要检测产品的pH值、粘度等指标，均可经过工艺调节成为合格品，故无不合格品产生。

步骤7：灌装、包装

将产品灌装、包装成不同规格的成品、入库。

在本发明的一个具体实施例中，所述的P3与P2的差值、P2与P1的差值任意一个差值大于0.001MPa，优选大于0.005MPa，更优选0.08MPa，最优选0.01MPa。

依据本发明的制备方法制备的牙膏，使用者在牙刷上涂布本发明的牙膏时，与液体牙膏不同不会流下，而稳定地位于牙刷上，由此可提供使用者优异的使用感。

通过所述的工艺制备得到的产品，其产品性能均达到牙膏相关的标准。

本发明的具体实施例中，相关制备例仅做为本发明实施的列举，并不限定本发明的保护范围。

配方实施例：

成分类型	具体成分	配比1	配比2	配方3	配方4	配方5
							摩擦剂	水合硅石	10	10	15	15	15
摩擦剂	氢氧化铝	25	25	20	20	20
							摩擦剂	磷酸氢钙二水合物	1	1	5	5	5
保湿剂	山梨糖醇	20	20	10	10	10
							保湿剂	丙二醇	5	5	10	10	10
保湿剂	甘油	1	1	4	4	4
							保湿剂	聚乙二醇-400	5	5	2	2	2
增稠剂	羧甲基纤维素钠	0.8	0.8	0.5	0.5	0.5
							增稠剂	黄原胶	0.3	0.3	0.6	0.6	0.6
增稠剂	羟乙基纤维素	0.3	0.3	0.5	0.5	0.5
							发泡剂	月桂酰肌氨酸钠	3	3	5	5	5
发泡剂	椰油酰胺丙基甜菜碱	4	4	1	1	1
							芳香剂	香精	1.3	1.3	1	1	1
甜味剂	糖精钠	0.2	0.2	0.3	0.3	0.3
							甜味剂	三氯半乳糖	0.05	0.05	0.1	0.1	0.1
防腐剂	苯甲酸钠	0.5	0.5	1.2	1.2	1.2
							缓冲剂	焦磷酸四钠	0.2	0.2	0.4	0.4	0.4
功效成分	植酸钠	0.5	0.5	1.0	1.0	1.0
							功效成分	甘草酸二钾	0.05	0.05	0.01	0.01	0.01
稳定剂	赖氨酸			0.2
							激活酶						0.05
功效成分	柠檬酸锌	0.1	0.1	0.5	0.5	0.5
							功效成分	溶菌酶	0.2		0.05	0.05	0.05
水	纯化水	余量	余量	余量	余量	余量

所述的溶菌酶与激活酶为胞壁质酶、蛋白水解酶、糖苷水解酶和过氧化物酶的比例为1∶1∶1∶1。

制备方法例：

制备例1

步骤1、预混合液1

在预混锅中加入一定量的纯水和可溶于水的原料(可溶于水的功效成分、稳定剂(若有)、缓冲剂、甜味剂)，搅拌溶解。

步骤2、预混合液2

在预混锅中加入一定量的保湿剂。

步骤3、搅拌1

开启均质容器配套的真空泵，将预混锅中的物料吸入均质容器中；在控制面板中设置需要加入的粉料数量，确认无误后，利用真空泵(真空度P≈-0.06MPa)将计量仓中的粉料(增稠剂、摩擦剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P1＝0.05MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min，搅拌完毕后停止搅拌。

步骤4、搅拌2

利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的二次粉料(发泡剂、防腐剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P2＝0.06MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min。

步骤5、脱气

搅拌完毕，控制真空P3＝0.07MPa，温度T＜40℃，利用真空泵将芳香剂吸入均质容器中。芳香剂加完以后，均质脱气20分钟(自进完香精真空到达最高时算)。

步骤6、检测

取样检测，合格后静置2小时。该工序主要检测产品的pH值、粘度等指标，均可经过工艺调节成为合格品，故无不合格品产生。

步骤7、灌装、包装

将产品灌装、包装成不同规格的成品、入库。

制备例2

1、预混合液1

在预混锅中加入一定量的纯水和可溶于水的原料(可溶于水的功效成分、稳定剂(若有)、缓冲剂、甜味剂)，搅拌溶解。

2、预混合液2

在预混锅中加入一定量的保湿剂。

3、搅拌1

开启均质容器配套的真空泵，将预混锅中的物料吸入均质容器中；在控制面板中设置需要加入的粉料数量，确认无误后，利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的粉料(增稠剂、摩擦剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P1＝0.07MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min，搅拌完毕后停止搅拌。

4、搅拌2

利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的二次粉料(发泡剂、防腐剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P2＝0.07MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min。

5、脱气

搅拌完毕，控制真空P3＝0.07MPa，温度T＜40℃，利用真空泵将芳香剂吸入均质容器中。芳香剂加完以后，均质脱气20分钟(自进完香精真空到达最高时算)。

6、检测

取样检测，合格后静置2小时。该工序主要检测产品的pH值、粘度等指标，均可经过工艺调节成为合格品，故无不合格品产生。

7、灌装、包装

将产品灌装、包装成不同规格的成品、入库。

上述制备方法得到的牙膏组合物符合相关的标准。

牙膏检测方法：经检验产品符合GB8372-2017，QB/T2966-2014、Q31/0107000031C002-2015。

对比例1

1、预混1

在预混锅中加入一定量的纯水和可溶于水的原料(可溶于水的功效成分、稳定剂(若有)、缓冲剂、甜味剂)，搅拌溶解。

2、预混2

在预混锅中加入一定量的保湿剂。

3、搅拌1

开启均质容器配套的真空泵，将预混锅中的物料吸入均质容器中；在控制面板中设置需要加入的粉料数量，确认无误后，利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的粉料(增稠剂，摩擦剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P1＝0.08MPa，温度T1＝30℃，快速搅拌约20min，搅拌完毕后停止搅拌。

4、搅拌2

利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的二次粉料(发泡剂，防腐剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P2＝0.06MPa，温度T＜40℃，快速搅拌约20min。

5、脱气

搅拌完毕，控制真空P3＝0.05MPa，温度T＝40℃，利用真空泵将芳香剂吸入均质容器中。芳香剂加完以后，均质脱气20分钟。

6、检测

取样检测，合格后静置1小时以上。该工序主要检测产品的pH值、粘度等指标，均可经过工艺调节成为合格品，故无不合格品产生。

7、灌装、包装

将产品灌装、包装成不同规格的成品、入库。

对比例2

1、搅拌

在预混锅中加入一定量的纯水和可溶于水的原料(可溶于水的功效成分、稳定剂(若有)、缓冲剂、甜味剂)，加入一定量的保湿剂，搅拌溶解。

2、搅拌

开启均质容器配套的真空泵，将预混锅中的物料吸入均质容器中；在控制面板中设置需要加入的粉料数量，确认无误后，利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的粉料(增稠剂，发泡剂，摩擦剂，芳香剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P1＝0.06MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min，搅拌完毕后停止搅拌。

3、脱气

搅拌完毕，控制真空P3＝0.07MPa，温度T＝40℃，利用真空泵将防腐剂吸入均质容器中。防腐剂加完以后，均质脱气20分钟。

4、检测

取样检测，合格后静置2小时。该工序主要检测产品的pH值、粘度等指标，均可经过工艺调节成为合格品，故无不合格品产生。

5、灌装、包装

将产品灌装、包装成不同规格的成品、入库。

对比例3

1、预混1

在预混锅中加入一定量的纯水和可溶于水的原料(可溶于水的功效成分、甜味剂)，搅拌溶解。

2、预混2

在预混锅中加入一定量的保湿剂。

3、搅拌1

开启均质容器配套的真空泵，将预混锅中的物料吸入均质容器中；在控制面板中设置需要加入的粉料数量，确认无误后，利用真空泵(真空度P≈-0.06MPa)将计量仓中的粉料(增稠剂、摩擦剂)吸入对应的均质容器中；吸粉完毕，控制真空度P1＝0.08MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min，搅拌完毕后停止搅拌。

4、搅拌2

利用真空泵(真空度P≈0.06MPa)将计量仓中的二次粉料(发泡剂、防腐剂、缓冲剂、稳定剂(若有))吸入对应的均质容器中；吸粉料完毕，控制真空度P2＝0.07MPa，温度T＝30℃，快速搅拌约20min。

5、脱气

搅拌完毕，控制真空P3＝0.06MPa，温度T＜40℃，利用真空泵将芳香剂吸入均质容器中。芳香剂加完以后，均质脱气20分钟(自进完香精真空到达最高时算)。

6、检测

取样检测，合格后静置2小时。该工序主要检测产品的pH值、粘度等指标，均可经过工艺调节成为合格品，故无不合格品产生。

7、灌装、包装

将产品灌装、包装成不同规格的成品、入库。

保存稳定性的评价

将实施例制备得到的牙膏组合物装入牙膏管中，在40℃下保存3个月，按以下标准，由10位评价员客观评价牙膏是否固液分离，最后取平均值。

保存稳定性的评价标准：一级：完全看不到液体的分离，二级：8-9分，稍微看到液体的分离5-7分；三级：明显看到液体的分离1-4分。

不同的制备工艺，对于牙膏组合物的稳定性有着明显的影响，由上述实施例内容可以得出，配方的添加具有严格的先后顺序，否则导致牙膏组合物的稳定性不强，出现固液分离的现象。此外，稳定剂的加入，可以更好的促使物理外观稳定。

同时，对上述样品进行抑菌测验，经比对加入稳定剂的效果，可以看出加入稳定剂之后，功效成分为溶菌酶的抑菌效果得到了明显的增强。而且，加入激活酶，具备更佳的效果。

制备牙膏组合物的抑菌率实施例如下：

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溶菌酶与稳定剂还可制成口腔清洁液，对几种引起口腔疾病的致病菌，如葡萄球菌、溶血性链球菌、白色念珠菌、厌氧菌等有抑杀作用。经过检测，5min内杀菌率达99.99％以上。急性毒性试验、蓄积毒性试验、微核试验、黏膜刺激试验等安全性评价均符合要求。体外杀菌试验表明，溶菌酶复合制剂能有效抑制和杀灭口咽部致病菌，可以有效治疗急慢性咽炎、扁桃体炎等口腔疾病。由于溶菌酶对口腔疾病的治疗和预防都有很好的疗效，溶菌酶在口腔疾病方面具有十分广阔的前景。对于膏状牙膏而言，其分散稳定性优异有利于各种药效成分，且因其保形性优异而从容器中将牙膏分配于牙刷之后利于保持其形状。

以上的产品中，以配方1和制备例1制备的A产品作为试验组样品，而采用配方2和制备例1制备到的B产品作为对照组，进行临床实验。

临床实验例：

一、临床一般资料(病种、病例总数和病例的选择)

(一)试验目的

通过A产品8周的临床试用，观察该牙膏去除牙面外源性色素临床疗效及不良反应。

(二)病例的选择

选择70例符合纳入标准、不属排除标准者为研究对象。

1.纳入标准

(1)全身健康状况良好，无全身系统性疾病。

(2)年龄不低于18周岁。

(3)非处于妊娠期和哺乳期内的女性。

(4)口内有12颗天然前牙，且无大面积充填或冠等修复体。

(5)牙齿有外源性色素，且色斑指数≥2。

(6)没有同时参加其他类似试验研究。

(7)签署知情同意书，能按要求完成临床试验。

2.排除标准(含以下任一项)：

(1)患有严重的牙周病。

(2)前牙牙列拥挤。

(3)试验期间需进行口腔疾病治疗。

(4)对试验产品中的成分有过敏史。

(5)错颌畸形或戴有固定矫正器。

(6)有严重肝、肾、心、血液、内分泌及精神性等全身系统性疾病。

(7)现在服用对试验结果有影响的药物。

二、临床试验方法

本试验采用随机双盲平行对照设计。受试者在基线、4周、8周后回访进行口腔情况评估。

1.试验分组：将研究对象随机分为两组：

试验组35人，对照组35人。

2.试验牙膏牙刷：所有随机派发的牙膏均为白包装，仅标为″A”或“B”。

同时发放牙刷(超软毛牙刷)。

3.使用方法：

受试者每天早晚刷牙两次，每次至少2分钟。用试验牙膏、牙刷按照平日习惯方法去刷牙。

并要求受试者只能用指定的测试牙膏，禁止使用任何其他的口腔护理品，如漱口水、牙线，或采取其他口腔护理形式，包括盐水漱口等。

三、临床评价标准和统计学方法

(一)评价标准

牙面色斑采用Lobene色斑指数[1，2]进行评价，用0-3的数字来评价色斑部位的大小和色斑程度，如下表。检查牙位为下颌前牙的唇、舌面及上颌前牙的唇面。每个牙面分为两个计分区(牙龈区和牙体区)，按色斑大小和色斑程度分别计分。每个区的色斑计分为色斑大小计分和色斑程度计分的乘积，每个牙面的色斑计分为牙龈区计分和牙体区计分的乘积，每个牙面的色斑计分为牙龈区计分和牙体区计分的平均值，每个受试者的色斑指数计分为各牙面色斑计分的平均值。

Lobene色斑指数分级计分

分级计分	大小	程度
			0	无色斑存在	无色斑存在
1	色斑不超过牙面的1/3	轻度色斑(黄色或黄褐色)
			2	色斑不超过牙面的2/3	中度色斑(中等程度的棕色)
3	色斑大于牙面的2/3	重度色斑(深棕色或黑色)

四周、八周后分别观察受试者有无过敏、恶心、刺激性反应及其他不良反应。牙膏使用前、后临床观察评价指标均由同一位医师检查完成。

(二)统计分析

统计学软件采用社会科学统计程序SAS8.02，统计方法采用两独立样本秩和检验，采用双侧检验，a值设为0.05。

四、临床试验结果

(一)试验结果

1.失访人数共入组70人，失访1人，失访率1.43％。

2.临床效果

基线资料、4周、8周后Lobene色斑指数比较(表1)，两组受试者在基线时Lobene色斑指数经统计学分析，对照组和试验组间具有显著性差异(P＜0.05)，因此对Lobene色斑指数下降值进行统计学分析(表2)。4周后，试验组的Lobene色斑指数下降值与对照组之间的差异具有统计学意义(p＜0.5)；8周后，试验组的Lobene色斑指数下降值与对照组之间的差异具有统计学意义(p＜0.05)。

表1 Lobene色斑指数比较

	试验组	对照组
				基线	4.14±1.19	3.38±1.16	P＜0.05
4周后	3.11±1.15	2.97±1.14	P＞0.05
				8周后	2.78±1.13	2.84±1.18	P＞0.05

表2 Lobene色斑指数下降值比较

	试验组	对照组
				4周后	1.03±0.81	0.41±0.70	P＜0.01
8周后	1.36±0.90	0.54±0.50	P＜0.001

(二)临床安全性分析

所有受试者试验过程中无不良反应发生，不良反应发生率为0％。

五、临床试验效果分析

(1)A产品与对照组牙膏相比，Lobene色斑指数的下降有显著性差异(P＜0.05)，具有减少牙面外源性色斑色素的临床疗效。

(2)A产品在整个试验中无不良反应发生。

六、临床试验结论

A产品具有去除牙面外源性色素的临床疗效，使用简单方便、安全，有良好的临床适用性。

除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (3)

1.一种制备除渍美白牙膏组合物的制备方法，其特征在于，先将可溶于水的稳定剂与功效成分进行预混合，得到混合后的预混合液1，再将保湿剂制备得到的预混合液2，在真空P1下进行搅拌均匀，在搅拌过程中加入增稠剂、摩擦剂，然后在真空P2下加入发泡剂、防腐剂搅拌混合，将得到的混合物在压强P3下进行脱气处理，检测和包装，所述P1＜P2＜P3，并且P3小于0.092Mpa，所述的P3与P2的差值、P2与P1的差值中，至少一个大于0.01Mpa，P1小于0.06Mpa，所述的摩擦剂为水合硅石、氢氧化铝、磷酸氢钙二水合物的组合，保湿剂为山梨糖醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的组合，增稠剂为羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟乙基纤维素的组合，发泡剂为月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱的组合，功效成分为溶菌酶、植酸钠、甘草酸二钾、柠檬酸锌的组合，所述的稳定剂为赖氨酸，在预混合液1中，含有缓冲剂和甜味剂，缓冲剂为焦磷酸四钠，甜味剂为糖精钠、三氯半乳糖的组合，在脱气步骤之前还加入芳香剂，摩擦剂、保湿剂、增稠剂、发泡剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、功效成分、稳定剂的重量比例为31-45∶18-39∶0.8-1.3∶4-9∶1-1.3∶0.25-0.4∶0.5-1.7∶0.2-0.4∶0.81-1.75∶0.01-10。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶菌酶在牙膏组合物的含量为0.05-5％。

3.一种权利要求1的方法制备的组合物用于制备牙膏的用途。