CN112770753A - 克莱拉尼的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明包括监测患有增殖性疾患的患者中可测量的残余疾病，确定哪些患者可从克莱拉尼或盐的治疗或干预中在减少残余疾病和维持缓解方面受益，以及将治疗有效量的克莱拉尼作为单一药物或与另一种治疗剂相继或同时给药的方法。
Description
技术领域
本发明涉及降低或抑制细胞或受试者中正常和突变的FLT3激酶活性的方法，通过首先检测克隆异质性，然后使用克莱拉尼预防或治疗与FLT3相关的一种或多种细胞增殖性疾患。
联邦资助研究声明
不适用。
光盘存档材料的引用合并
不适用。
背景技术
在不限制本发明范围的情况下，本发明的背景涉及癌症治疗和基因分析的以下新用途，在整个治疗过程中监测可测量的残余疾病，确定是否存在复发性基因突变，并向携带适当的复发性基因突变的患者给药克莱拉尼或其药学上可接受的盐，以去除可测量的残余疾病和/或维持疾病缓解。
不同的增殖性疾病，诸如白血病，通常与复发性基因突变或变异的特定模式有关。急性髓系白血病(AML)与FLT3、DNMT3A、NPM1等一系列基因的复发突变尤其相关(Tyner etal.,2018)。基于白血病起病的性质，AML是多克隆和异质性的，不同的细胞亚群表达不同的基因突变组合。在用化疗或靶向药剂治疗或这些药物的联合治疗后，患者可以获得形态上的完全缓解，但仍有一小部分细胞具有持续性的白血病相关突变。这被称为可测量残余疾病或MRD(Ding et al.,2012)。MRD患者虽然在形态上缓解，但仍可以从预防疾病复发的长期的治疗中获益。这种治疗方法通常被称为维持治疗。
受体酪氨酸激酶FLT3的突变与复发的高风险和不良的预后有关。它也是AML中最常见的基因突变之一，发生率约为20-30％(Daver,Schlenk,Russell,&Levis,2019)。FLT3中的突变也与其他增殖性疾患有关。该基因突变的频率和预后价值使得FLT3在增殖性疾患，特别是血液恶性肿瘤诸如AML中成为一个极具吸引力的药物靶点。靶向该蛋白的药物最近已被批准或正在开发中。目前正在开发的一种此类药物是克莱拉尼，这是一种对FLT3突变具有显著活性的酪氨酸激酶抑制剂。
FLT3突变对患者预后的影响使得FLT3在MRD中持续突变尤其值得关注。传统监测可测量残余疾病的方法有一定限制性，因为它们无法检测极少量细胞的突变，或依赖于细胞标记表达模式的变化，而随着时间的推移或机构之间的变化使得检测结果可能并不可靠(Ommen,2016)。因此，需要一种灵敏度更高的方法来检测与复发风险增加相关的复发性基因突变，允许医生选择更合适的方法或治疗，并消除或减少可测量的残余疾病，从而维持疾病缓解。
发明内容
本发明包括治疗患有包括具有或不具有一个或多个共发生FLT3突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括向受试者组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中的至少一种。在另一方面，一种治疗患有包括具有一个或多个共发生的RAS突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括向受试者给药有效治疗剂量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中的至少一种。在还另一方面，是预防增殖性疾患复发的方法；包括以单药或与另一药剂组合的形式给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐。在一方面，增殖性疾患的特征在于包括一个或多个功能改变突变和至少一个复发性基因突变。在一方面，可以最小残余疾病通过以下检测：从受试者处获取样本；对上述基因的遗传编码进行单细胞测序，其中所述测序包括至少1,000,000个读段/样本；以及仅分析等位基因脱扣率为10％或更低的样本。在另一方面，在上述基因中发现存在或不存在产生与增殖性疾患相关的患者特异性单细胞突变谱的一个或多个突变。在另一方面，在以下中的至少一种中发现上述复发基因突变：FLT3、NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM、MUTYH或其他的至少一个。在另一方面，所发现的FLT3突变包括FLT3-ITD、FLT3-TKD或其他FLT3突变变体中的至少一种。在另一方面，FLT3-TKD突变包括导致至少一个F612、L616、K663、M664、M665、N676、A680、F691、A833、R834、D835、I836、D839、N841、Y842或A848中的改变或缺失的点突变。另一方面，FLT3变体突变包括导致L20、D324、K429、L442、E444、S451、V491、Y572、E573、L576、Y572、Y572、Q580、V591、T582、D586、Y589、V592、F594、E596、E598、Y599、D600、R607、A848或其它中的至少一个的改变或缺失的点突变。在另一个方面，受试者是儿科受试者。
在另一方面，进一步以下步骤：从受试者的一个或多个纵向连续样本重复步骤(a)至(c)，组合一个或多个纵向单细胞基因组突变谱，以确定响应于给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐而改变的一个或多个突变的存在或不存在，以及由与所述增殖性疾患相关的治疗后患者特异性单细胞突变谱的百分比的增加或减少确定可测量的所述增殖性疾患的残余疾病状态。在另一方面，所获得的样本是骨髓、外周血或肿瘤组织中的至少一种。在另一方面，单细胞测序包括使用用于同时检测来自同一细胞的单核苷酸变异、拷贝数变异和蛋白质变化的单细胞多组分分析例如TAPESTRITM平台，以制备带有标记的上述基因的基因组DNA，以及用MiSeq、HiSeq或NovaSeq测序平台中的至少一种对所述制备的DNA进行测序。在另一个方面中，受试者是儿科受试者。
在另一实施方式中，一种治疗患有包括具有一个或多个共发生RAS突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中至少一种。在一方面，所述增殖性疾患的最小残余疾病通过以下检测：：(a)从包含肿瘤细胞的受试者中获得样本；(b)对样本进行单细胞测序，其中所述测序包含至少1,000,000个读段/样本；(c)分析等位基因脱扣率为10％或更低的样本中的突变。在另一方面，一个或多个突变的存在或不存在被用来制作与增殖性疾患相关的患者特异性单细胞突变谱。在另一方面，RAS突变是NRAS或KRAS突变中的至少一种。在另一方面，一个或多个共同发生的突变是FLT3、NPM1、DNMT3A、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH中的至少一种。在另一方面，方法还包括以下步骤：从受试者的一个或多个纵向连续样本重复步骤(a)至(c)，组合一个或多个纵向单细胞基因组突变谱，以确定响应于给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐而改变的一个或多个突变的存在或不存在，以及确定以与增殖性疾患相关的治疗后患者特异性单细胞突变谱的百分比的增加或减少来衡量的可测量的增殖性疾患的残余疾病状态。在另一方面，所获得的样本是骨髓、外周血或肿瘤组织中的至少一个。在另一方面，单细胞测序包括制备具有每个细胞一个或多个标记的基因组DNA，并对制备的DNA进行测序。在另一方面，单细胞测序使用aMiSeq、HiSeq或NovaSeq平台。在另一方面，烷基化剂选自以下中的至少一种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。在另一方面，抗代谢剂选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨。在另一方面，天然产物选自选自以下中的至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。在另一方面，所述受试者还包括突变的FLT3酪氨酸激酶。在另一方面，受试者是儿科患者。
在另一个实施方式中，本发明包括预防先前治疗成无增殖性疾患的受试者中增殖性疾患复发的方法，包括在对诱导化疗、巩固作出响应之后或在造血干细胞移植后向所述受试者给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐，持续足以预防所述增殖性疾患复发的一段时间。在另一方面，所述增殖性疾患的特征在于包含一个或多个功能改变突变和至少一个复发基因突变。在另一方面，所述增殖性疾患的特征在于包括具有或不具有一个或多个共发生突变的野生型FLT3。在另一方面，可用以下药物进行受试者的先前治疗：烷化剂选自以下中的至少一种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；抗代谢剂选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨；或天然产物选自以下中至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。在另一方面，一个或多个共发生的突变为以下中的至少一种：NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH。在另一方面，受试者是儿科患者。
本发明提供了减少患有增殖性疾患的受试者中可测量残余疾病的方法。本发明的其他特征和优点将从以下对本发明的详细描述和权利要求中展现。
附图说明
为了更全面地了解本发明的特征和优点，现在参考本发明的详细描述以及附图，其中：
图1是患者纵向骨髓样本的图示。正常野生型(WT)细胞显示为灰色。图中显示了诊断时、诱导化疗开始后35天和维持期间三个时间点内样本内的总亚克隆群体。样本表明，用强化诱导化疗与克莱拉尼的组合疗法、高剂量阿糖胞苷(HiDAC)与克莱拉尼的巩固以及用于突变清除的单药克莱拉尼维持可以消除变异FLT3和FLT3激活突变。
图2A和2B是散点图，显示了诊断时(图2A)和开始诱导后35天(图2B)在患者的骨髓样本内表达突变KRAS(y轴)的各个细胞。图2A显示了细胞群从左到右包含以下突变；DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V/FLT3-ITD、DNMT3A/NPM1/FLT3-N841K、野生型、DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V、DNMT3A/NPM1/FLT3-D839G以及最后的具有各种突变的小亚克隆细胞。图2B显示细胞群体如下：野生型、DNMT3A/NPM1、DNMT3A和DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD。克莱拉尼治疗消除了绝大多数含有突变的癌细胞群。
图3A和3B是散点图，显示了诊断时(图3A)和诱导开始后35天(图3B)患者的骨髓样本内表达突变DNMT3(y轴)的各个细胞。图3A显示了细胞群从左到右包含以下突变；DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V/FLT3-ITD、DNMT3A/NPM1/FLT3-N841K、野生型、DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V和DNMT3A/NPM1/FLT3-D839G。图3B显示细胞群体如下：野生型、DNMT3A/NPM1、DNMT3A、DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD和FLT3-D835E。克莱拉尼治疗消除了绝大多数含有突变的癌细胞群。
图4A和4B是散点图，显示了诊断时(图4A)和诱导开始后35天(图4B)患者的骨髓样本内表达突变NPM1(y轴)的各个细胞。图4A显示了细胞群从左到右包含以下突变；DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V/FLT3-ITD、DNMT3A/NPM1/FLT3-N841K、野生型、DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V和DNMT3A/NPM1/FLT3-D839G，以及最后的具有各种突变的小亚克隆细胞。图4B显示细胞群体如下：野生型、DNMT3A/NPM1、DNMT3A、DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD和FLT3-D835E。克莱拉尼治疗消除了绝大多数含有癌细胞的突变体。
图5显示了患者的纵向骨髓样本的各个图。正常野生型(WT)细胞显示为灰色。图中显示了诊断时、诱导开始后35天和维持期间三个时间点内样本内的总亚克隆群体。样本表明，用强化诱导化疗与克莱拉尼的组合疗法、高剂量阿糖胞苷(HiDAC)与克莱拉尼的巩固以及用于突变清除的单药克莱拉尼维持可以消除变异FLT3和FLT3激活突变。
具体实施方式
虽然下面详细讨论了本发明的各种实施方式的制造和使用，但应当理解本发明提供了许多可在各种特定上下文中体现的适用的发明构思。本文讨论的特定实施方式仅是制造和使用本发明的特定方式的示例，并不限制本发明的范围。
为了便于对本发明的理解，下面定义了一些术语。此处定义的术语具有与本发明相关领域中的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一个”、“一种”和“该”等术语不旨在仅指代单数实体，而是包括一般类别，其特定示例可用于说明。本文中的术语用于描述本发明的特定实施方式，但是除了权利要求书中限定的以外，它们的使用不限制本发明。
定义
如本文所用，术语“可测量残余疾病”、“最小残余疾病”和“MRD”是指通过传统方法(包括但不限于细胞遗传学、组织学)没有在受试者中可检测到癌症的证据的情况或状况。尽管体内可能残留肿瘤细胞，但发现这些肿瘤细胞的数量低于传统方法的检测极限。然而，这些残留的肿瘤细胞完全能够重演增殖性疾患。MRD通常发生在化疗、放疗和/或同种异体干细胞移植后的完全响应或完全缓解之后。本领域已知的MRD检测方法包括监测预定细胞表达标记的存在的基于流式细胞术的方法和基于分子的方法。基于分子的MRD检测方法包括用于突变是否存在的基于PCR的测试，例如NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH。基于PCR的方法可用于具有一种或多种这些遗传异常的患者。
如本文所用，术语“受试者”是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物或人类。在某些实例中，哺乳动物或人类指儿科的。
如本文所用，术语“增殖性疾患(一种或多种)”和“细胞增殖性疾患(一种或多种)”是指多细胞生物体中一个或多个细胞子集的过度细胞增殖，从而对多细胞生物体造成损害(即不适或预期寿命降低)。细胞增殖性疾患可发生在不同类型的动物和人类。如本文所用，“细胞增殖性疾患”包括肿瘤性疾患。
如本文所用，术语“肿瘤性疾患”是指由异常或不受控制的细胞生长引起的肿瘤。肿瘤性疾患的例子包括但不限于以下疾患，例如：癌症、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。本发明治疗的增殖性疾患的非限制性实例包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌，肾癌、唾液腺癌、小细胞癌肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、胶质瘤癌和胃癌。如本文所用，术语“肿瘤性疾患”是指由异常或不受控制的细胞生长引起的肿瘤。肿瘤性疾患的例子包括但不限于以下疾患，例如：癌症、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。本发明治疗的增殖性疾患的非限制性实例包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌，肾癌、唾液腺癌、小细胞癌肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、胶质瘤癌和胃癌。
如本文所使用的术语“复发性基因突变”是指在增殖性疾患中经常发现的一个或多个基因突变，其中许多被认为是高度异质性疾病。许多复发性突变已被证明会影响疾病的预后。复发性基因突变的实例包括但不限于以下的突变：NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH，特别是导致增殖性疾病和/或癌症的这些基因突变。
如本文所使用的术语“功能性改变突变”是指导致活性与野生型蛋白质不同的突变蛋白质的一个或多个基因突变。这包括导致功能丧失(突变体不再具有野生型功能的突变)和功能获得(其中突变体具有野生型不具有的附加功能)。其中还包括激活突变，其中突变具有与野生型相同的活性；然而，该突变体缺乏控制野生型信号传导的负调控。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指克莱拉尼或其药学上可接受的盐，以单一药剂或与另一种药剂(例如化学治疗剂)向受试者组合给药，引起研究者、兽医、医生或其他临床医师寻求的受试者的生物学或医学反应，包括减轻治疗的疾病或疾患的症状。确定包含本发明化合物的药物成分的治疗有效剂量的方法在本领域中已为人熟知。许多参考文献中描述了使用本发明制备有用剂型的技术和组合物，包括：P.O.Anderson,J.E.Knoben和W.G.Troutman,Handbook of clinical drug data,10th ed.New York；Toronto:McGraw-Hill Medical Pub.Division,2002,pp.xvii,1148p(Anderson,Knoben,&Troutman,2002)；A.Goldstein,W.B.Pratt和P.Taylor,Principles of drug action:the basis ofpharmacology,3rd ed.New York:Churchill Livingstone,1990,pp.xiii,836p.(Goldstein,Pratt,&Taylor,1990)；B.G.Katzung,Basic&clinical pharmacology,9thed.(Lange medical book).New York:Lange Medical Books/McGraw Hill,2004,pp.xiv,1202p.(Katzung,2004)；L.S.Goodman,J.G.Hardman,L.E.Limbird和A.G.Gilman,Goodmanand Gilman's the pharmacological basis of therapeutics,10th ed.New York:McGraw-Hill,2001,pp.xxvii,2148p.(Goodman,Hardman,Limbird,&Gilman,2001)；J.P.Remington和A.R.Gennaro,Remington:the science and practice of pharmacy,20th ed.Baltimore,Md.:Lippincott Williams&Wilkins,2000,pp.xv,2077p；W.Martindale,J.E.F.Reynolds,and Royal Pharmaceutical Society of GreatBritain.Council,The extra pharmacopoeia,31st ed.London:Royal PharmaceuticalSociety,1996,pp.xxi,2739；以及G.M.Wilkes,Oncology Nursing Drug Handbook 2016,20ed.Sudbury:Jones&Bartlett Publishers,2016,p.1500p.(Wilkes,2016)，每个的相关部分通过引用并入本文。
如本文所用，“与……组合”是指克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及另一种或多种药剂同时或以任何顺序相继地给药，例如，在如在一个周期或多于一个周期的标准治疗过程中，使一种药物可以在另一种药物或其任何组合之前、同时或之后给药。
如本文所用，术语“化学治疗剂”是指抗细胞增殖治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢剂和天然产物。化疗是本领域专业人员已知的，而且化疗的合适剂量和方案应类似于已经与其他疗法联合给药或单独使用的临床疗法中已经采用的剂量和方案。多种化学治疗剂可以与本发明结合使用。仅作为示例，紫杉烷化合物(例如多西紫杉醇)以75mg每平方米体(mg/m2)体表面积的剂量安全的与本发明化合物组合给药。技术人员将认识到，所选的化学治疗剂的剂量基于多种因素，例如体重、年龄、性别、疾病程度等，其将在最佳医学实践中改变用于预期治疗的剂量。
如本文所用，术语“烷基化剂”是指一组通常将烷基基团添加至DNA的化学治疗剂，而现在用于指将小化学部分添加至DNA的任何化学治疗剂。烷基化剂的实例包括但不限于卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂和/或奥沙利铂。
如本文所述，术语“抗代谢剂”是指这样一组化学治疗剂，其在结构上与体内天然存在的化学物质相似，它可以代替所述化学物质与酶或蛋白质结合，但其不同之处在于其足以阻止身体内化学物质的正常作用的终止。抗代谢剂的实例包括但不限于甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨和/或吉西他滨。
如本文所述，术语“天然产物”是指一组化学治疗剂和/或化疗剂，其是通过次级代谢途径产生的，最初从活生物体中分离的纯化有机化合物。20种天然产物的实例包括但不限于长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。
如本文所用，术语“组合物”是指包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。
单细胞DNA测序可以分析单细胞水平的复发性基因突变。这样可以消除由于传统方法的相对较高的检测限和其他缺点引起的监测可测残余疾病的早期障碍(Eastburn etal.,2017)。迄今为止，此类方法主要用于学术实验室环境中，以发现与特定疾病相关的遗传突变，新的潜在复发突变，或可能赋予治疗剂抗药性的遗传突变或改变。但是这些方法具有潜在的强大用途：监测患者中可测量的残余疾病，以确定患者是否可以受益于某种特定的治疗或干预措施以实现或维持疾病缓解。
本发明至少部分基于以下发现：在标准化疗后相继给予克莱拉尼或克莱拉尼单独治疗在受试者治疗过程中减少或消除了MRD，以及从患有增殖性疾患的受试者血液或骨髓分离的细胞。本发明包括本发明化合物与标准化学疗法一起用于减少或消除具有通过单细胞基因组测序测量的至少一种复发性基因突变的受试者中MRD的用途。
克莱拉尼(4-哌啶胺，1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]及其药学上可接受的盐，包括但不限于：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼，但也可以不含盐。本发明化合物的制备。用于制备式I化合物的的一般合成方法在以下中提供：例如美国专利No.5,990,146(1999年11月23日签发)(Warner-LambertCo.)和PCT公开申请号WO 99/16755(1999年4月8日发布)(Merck&Co.)WO 01/40217(2001年7月7日发布)(Pfizer，Inc.)，美国专利申请公开号US 2005/0124599(Pfizer，Inc。)和美国专利No.7,183,414(Pfizer，Inc。)，相关部分通过引用并入本文。克莱拉尼是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制包括FLT3 ITD和FLT3 TKD突变的FLT3突变。与现有技术中的先前的FLT3抑制剂不同，有证据显示克莱拉尼的苯磺酸盐形式在消除经重度预处理的FLT3突变AML中的循环外周血母细胞百分数及骨髓母细胞百分数方面非常有效。目前正在研究将克莱拉尼与标准化疗联用于与新诊断的FLT3突变AML，复发或难治性组成性激活的FLT3突变原发性AML，或骨髓增生异常继发的AML。
在一种实施方式中，本发明的具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗有效量为针对选自以下中至少一种的增殖性疾病的治疗或预防有效的量：白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、食道癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。如本领域专业人员所知，药学上可接受的盐，包括盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐以类似于苯磺酸盐的方式制备。
本发明的化合物可以是全身性给药(例如口服、静脉内、皮下、肌内、皮内或胃肠外)。也可以向受试者局部给药本发明的化合物。
本发明的化合物可配制成缓慢释放或快速释放的制剂，其目的是使本发明的化合物与靶组织接触持续所需的时间范围。
适用于口服的成分包括固体形式(例如丸剂、片剂、囊片、胶囊、颗粒剂和散剂)，和液体形式(例如溶液剂、乳剂和混悬剂)。胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
本发明化合物的日剂量可在15至500、25至450、50至400、100至350、150至300、200至250、15、25、50、75、100、150、200、250、300、400、450或500mg/天的宽范围内变化。本发明的化合物可以每天给药一次、两次、三次或更多次。最佳给药剂量可由本领域技术人员确定，且将随所使用的本研究化合物、给药方式、给药时间、制剂强度、疾病病症细节而变化。与受试者特征相关的一个或多个因素，例如年龄、体重和饮食，需要调整剂量。以下一个或多个参考文献中描述了制备使用克莱拉尼的有用剂型的技术和组合物：Anderson，PhilipO.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，《临床药物数据手册》，第十版，McGrawHill，2002；Pratt and Taylor，eds.，《药物作用原理》，第三版，Churchill Livingston，纽约，1990年；Katzung，编辑，《基础和临床药理学》，第九版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman，编辑，《治疗剂的药理学基础》，第十版，McGraw Hill，2001年；雷明顿药物科学，第二十版，Lippincott Williams&Wilkins，2000年；Martindale，Extra Pharmacopoeia，第三十二版(制药出版社，伦敦，1999)；相关部分通过引用并入本文。
用于克莱拉尼的剂量单位可以是单一化合物或其与其他化合物例如增强剂的组合。这些化合物可以混合在一起，形成离子键甚至共价键。本发明的化合物可以口服、静脉(注射或输注)、腹腔、皮下或肌肉注射的形式给药，均使用制药领域普通技术人员熟知的剂型。根据特定的递送位置或方法，可使用不同的剂型，例如片剂、胶囊剂、药丸、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂，将本发明化合物提供给需要治疗的患者，所述治疗包括式I化合物。
克莱拉尼通常与基于预期的给药形式和给药方式选择的合适的药物盐、缓冲液、稀释剂、增量剂、赋形剂和/或载体(在本文中统称为药学上可接受的载体或载体材料)混合给药。取决于最佳的给药位置，克莱拉尼可以配制成用于特定形式的例如最大和/或一致的剂量，用于口服、直肠、局部、静脉内注射或肠胃外给药。尽管克莱拉尼可以单独给药，但通常以稳定的盐形式与可药用的载体混合提供。载体可以是固体或液体，这取决于所选择的给药类型和/或位置。
本发明化合物的制备。在以下中提供了可用于制备式I化合物的一般合成方法：美国专利No.5,426,300中5990146(1999年11月23日签发)(Warner-Lambert Co.)和PCT公开申请号WO 99/16755(1999年4月8日发布)(Merck&Co.)WO 01/40217(2001年7月7日发布)(Pfizer,Inc.)，美国专利申请公开号US 2005/0124599(Pfizer，Inc.)和美国专利7,183,414(Pfizer，Inc.)，相关部分通过引用并入本文。
药学上可接受的盐例如盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐是以类似于苯磺酸盐的方式制备并且为本领域专业人员所熟知。以下本发明的代表性化合物仅用于示例性目的，绝不意味着限制本发明，包括克莱拉尼，如甲苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和磺酸克莱拉尼。
本发明还提供了用于治疗由FLT3受体酪氨酸激酶的异常激酶活性驱动的处于危险中或易于发展为细胞增殖性疾患的受试者的预防和治疗方法。在一个实例中，本发明提供了用于预防与FLT3有关的细胞增殖性疾患的方法，其包括在受试者中给药预防有效量的包含本发明化合物的药物组合物。所述预防剂的给药可以在FLT3驱动的细胞增殖性疾患的特征性症状出现之前发生，从而预防或替代地延缓了疾病或疾患的进展。
如本文所用，术语“突变FLT3”、“与FLT3有关的疾患”或“与FLT3受体有关的疾患”或“与FLT3受体酪氨酸激酶有关的疾患”或“FLT3驱动的细胞增殖性疾患”是指涉及FLT3活性或与其有关的疾病，例如导致FLT3组成型激活的突变。“与FLT3有关的疾患”的实例包括由于FLT3中的突变FLT3过度刺激导致的疾患，或由于FLT3中的异常高量突变而由异常高量的FLT3活性导致的疾患。已知FLT3的过度活性与许多疾病的发病机理有关，包括以下所列的细胞增殖性疾患、肿瘤性疾患和癌症。
在突变的FLT3肿瘤中，编码区或内含子-外显子边界区域内一个或多个基因突变或缺失的存在或表达改变可导致预后下降。除了先前存在的FLT3突变外，本文所揭示的额外基因突变显著降低了患者的预后。预后不良可指任何负面的临床结果，诸如但不限于生存可能性降低(如总生存率、无复发生存率或无转移生存率)、生存时间减少(如少于5年或少于1年)、恶性肿瘤的存在、疾病严重程度增加、治疗反应降低、肿瘤复发增加、转移增加，等等。在特定的实例中，不良的预后使生存机会降低(例如，从诊断或首次治疗开始，生存时间等于或小于60个月，例如50个月，40个月，30个月，20个月，12个月，6个月或3个月)。
本发明的一方面涉及使用TAPESTRITM平台进行的复发性AML基因突变的单细胞测序分析。为了使用所述平台，使用微流体将细胞悬浮液引入其中，然后将每个细胞与帮助分离DNA蛋白酶一起包封在油滴中。然后细胞被裂解并装回到TAPESTRITM平台上，在此平台上，每个单核与一个独特的基于DNA的条形码包封，在油滴中该条形码与丙烯酰胺基珠和PCR主混合物以及针对复发性AML突变基因的引物集相连。这些液滴直接沉积在PCR管中，暴露在紫外线下释放条形码。随后，根据标准的PCR扩增技术，可以扩增液滴内的条形码基因组DNA。在同一方面，PCR产物随后使用标准分子生物学技术分离，然后为与Illumina平台(包括MiSeq、HiSeq和NovaSeq)兼容的下一代测序准备文库，然后在一个经验证的Illumina平台(包括MiSeq、HiSeq和NovaSeq)之一上对所述文库进行测序。在同一方面，测序包含每个样本至少1,000,000个读段，等位基因脱扣率最多为10％。下一代测序数据可以分析至少一个，但不限于使用TAPESTRI管线生成遗传变异调用，然后TAPESTRI Insight进行最终分析，包括确定共发生基因突变，或者本领域专业人员熟知的标准下一代测序(NGS)分析方法。
在一种实施方式中，复发性AML突变基因中存在或不存在产生与增殖性疾患相关的患者特异性单细胞突变谱的一个或多个突变。
在一方面，对来自所述受试者的至少一个附加纵向连续样本重复上述步骤，然后结合纵向单细胞基因组突变谱，确定随着时间的推移随着化疗和FLT3-TKI的结合而改变的一个或多个突变的存在或不存在，从而给出一种根据治疗后患者特异性单细胞突变谱百分比的增加或减少来确定MRD状态的方法。
在另一实施方式中，在本发明的方法中待测试的样本包括骨髓或外周血。
在一个实施方式中，本发明的方法包括使用TAPESTRITM平台以为单个细胞的复发性AML基因突变制备基因组DNA，然后在Illumina测序平台包括但不限于MiSeq、HiSeq和NovaSeq上对所述基因组DNA进行测序。
本发明还包括去除患有增殖性疾患的受试者中可测量的残余疾病的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及标准化疗，以抵抗以FLT3活性失调和至少一种复发性AML基因突变为特征的增殖性疾病，选自以下中的一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞白血病(PML)、青少年骨髓单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾患(MPD)或多发性骨髓瘤(MM)。
本发明包括以下制备单细胞DNA测序的方法。一个实例是单细胞多组学测定法，用于从同一细胞(例如TAPESTRITM)同时检测单核苷酸变异、拷贝数变异和蛋白质变化。经由
梯度从骨髓样本中分离出单核细胞，重悬于10％DMSO溶液中，并在-20℃冷冻直至需要。从解冻的单核细胞样本中制备单细胞悬液，使其达到制造商的说明指示的最终浓度，然后将其加载到TAPESTRITM仪器上。根据制造商，TAPESTRITM平台使用微流控技术分离单个细胞，将每个细胞包封在脂质小滴内，向每个小滴添加蛋白酶以帮助DNA分离。按照TAPESTRITM平台制造商的说明，使用TAPESTRITM平台和Thermo Fisher SimpliAmp热循环仪(目录号A24811，或同等产品)进行细胞包封、靶向PCR和下一代文库制备。按照制造商的说明，使用Illumina的MiSeq仪器对准备的单细胞DNA库进行测序。这些下一代测序数据的分析是通过首先使用TAPESTRI管线(可在Mission Bio网站上获得)处理测序数据来进行的，以最终产生变异调用。然后将生成的loom文件导入到TAPESTRITM生物信息学软件Insight中，该软件可用于识别相关的变异，包括共发生突变和稀有突变。
实施例1
2016年，一名54岁女性被诊断患有伴单核细胞分化的AML。该患者表现出63％的骨髓母细胞。诊断时，批量(bulk)DNA测序的分子测试显示该患者具有FLT3-ITD、FLT3-N814K、FLT3-A680V、DNMT3A和NPM1突变。这是一个特别高危的患者，其具有多个与预后不良相关的FLT3突变，同时出现NPM1-FLT3ITD-DNMT3A突变也与预后不良相关(Papaemmanuil et al.,2016)。此外，单核细胞分化与CD163过表达有关，这已在该患者的诊断性骨髓样本中进行了回顾性观察，并且也与预后不良有关(van Galen et al.,2019)。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3突变，在针对新诊断的带有激活FLT3突变的AML患者的临床试验上，向该患者提供口服苯磺酸克莱拉尼联合标准化疗。用诱导化疗(包括7天的阿糖胞苷和3天的柔红霉素)，然后治疗第10天开始口服苯磺酸克莱拉尼(每天3次，每次100mg)治疗该患者。
治疗的第35天骨髓活检显示骨髓母细胞减少到小于5％，并且确定患者达到了响应于克莱拉尼联合化疗的AML形态上的完全缓解。为了维持缓解，患者随后接受了四个周期的大剂量阿糖胞苷巩固化疗。在每个周期中，患者接受标准剂量的阿糖胞苷化疗，然后从最后一次化疗后48小时开始口服苯磺酸克莱拉尼每次100mg，每日三次，并且一直持续到下一个化疗周期开始前72小时。完成巩固化疗后(治疗的第237天)的骨髓标本证实患者仍处于形态学缓解状态。由于FLT3突变的AML具有侵袭性，因此患者继续接受为期12个月的单药剂苯磺酸克莱拉尼维持治疗，每日三次，每次100mg。为了监测患者的病情，在整个维持治疗期内定期采集骨髓样本，确认患者仍处于缓解期。在完成维持治疗(治疗的第406天)时最后一次骨髓样本证实患者仍处于形态上缓解状态。
使用单细胞测序分析在整个治疗过程中获得的纵向骨髓样本。这些样本包括基线样本(诱导D1)，诱导联合疗法完成时获得的样本(诱导D35)，巩固联合疗法完成时获得的样本(巩固D237)，通过单剂苯磺酸克莱拉尼维持疗法大约四分之一时获得的样本(维持D294)，以及在单剂甲苯磺酸克莱拉尼维持疗法完成时获得最终样本(维持D406)。表1概述了获得的样本，细胞测序的数目，每个样本的读段数目以及每个样本的等位基因脱扣率。
表1是使用经由TAPESTRI平台(Mission Bio，USA)的单细胞DNA(scDNA)分析的测序运行总结。纵向收集新诊断的FLT3-AML患者的骨髓样本，并通过细胞基因组测序进行回顾性分析。所有骨髓分析物的标记细胞总计12699个细胞，通过单细胞DNA库和测序方法分析每个单个细胞。所有样本的平均读段为17.6M，每个扩增子平均99个读段。允许高集合(panel)均一度的读段数[92-94％]；且平均而言，其等位基因脱扣率较低。按照制造商的说明，使用TAPESTRI仪器和Thermo Fisher SimpliAmp热循环仪(目录号A24811，或同等产品)进行细胞包封、靶向PCR和下一代文库制备。按照制造商的说明，使用Illumina的MiSeq仪器对制备的单细胞DNA库进行测序。下一代测序数据的分析是通过首先使用TAPESTRI管线处理测序数据以最终生成变异调用来进行的。然后，将生成的loom文件导入到TAPESTRITM生物信息学软件Insight中，该软件用于识别FLT3-AML的相关变异，包括共发生突变和稀有突变。
表1.新诊断的FLT3-AML患者的骨髓样本的单细胞测序汇总数据。
*ADO，等位基因脱扣率
单细胞测序揭示了使用批量测序技术不可见的许多遗传突变，包括FLT3-D835E、FLT3-D839G、KRAS-G12D、NRAS-G13V和两个单独的DNMT3A突变R882C和R882H(使用批量测序仅可以看到DNMT3A-R882C突变。单细胞测序还证实了FLT3-ITD、FLT3-A680V、FLT3-N814K和NPM1突变的存在。表2详细列出了诊断(诱导D1)样本中发现的突变。
表2是使用单细胞DNA文库的新一代(Miseq)测序的TAPESTRI管线(pipeline)对具有新诊断的FLT3-AML变异调用的患者进行FLT3变体、FLT3激活突变和共发生突变的单细胞测序汇总。分析显示了变体基因家族、观察到的核苷酸改变、基因家族内突变的编码的蛋白质以及对蛋白质的转录编码的影响。此外，使用神经网络(DANN)进行基因变异的有害注释表示真实阳性的可能性，最大分数为1[范围：0-1]。尽管受范围限制，MissionBio Insight软件未提供A6580V和FLT3-ITD的临床含义编码，但每个突变的临床意义都是致病性的。每个变异亚克隆还具有来自分析的总细胞的基因分型百分比，[范围：66％至99％]取决于变体。
表2.新诊断的FLT3-AML的患者中检测到的FLT3变异、FLT3激活突变和共发生突变的单细胞测序汇总。
所获得的纵向骨髓样本允许在患者的治疗过程中示踪上述鉴定出的突变。下表3显示了诱导和巩固化疗后这些突变中的一些丢失。巩固完成后，FLT3-A680V、FLT3-D839G、KRAS-G12D、DNMT3A-R882C和DNMT3A-R882H突变仍然存在。DNMT3A突变与年龄相关，并不一定表示此处可见的低突变负荷下潜在复发的迹象。已知这些突变在治疗后可能会持续存在。FLT3和KRAS突变的持续存在使患者处于复发风险中，在诱导和完成四个周期的巩固化疗后它们的存在令人关注。但是，在大约两个月的单剂甲苯磺酸克莱拉尼维持治疗后，剩余的FLT3和KRAS突变被清除。这些突变在维持治疗完成时仍然不存在，这证实了苯磺酸克莱拉尼单剂维持治疗在抑制可能导致复发的变异FLT3突变中的益处。
表3是单细胞DNA分析，其揭示了诊断时的4个不同的FLT3亚克隆，包括FLT3-ITD和三个FLT3激活突变(D839G、A680V、N841K)，共发生了NPM1和两个DNMT3A突变(R882C，R882H)。具有NRAS或KRAS激活突变的白血病克隆，不包括FLT3突变克隆。在第一个诱导周期后，单细胞测序显示低水平检测到FLT3-ITD(3％)、FLT3-D839G(3％)和FLT3-D835E(1％)。巩固后对单细胞DNA的分析显示NPM1和FLT3-ITD的清除，但显示了低水平检测到的变异FLT3-D839G(1％)和FLT3-A680V(1％)克隆。该患者接受了一年克莱拉尼维持治疗，到维持治疗的第79天，所有变异FLT3克隆也都清除了。
表3.在新诊断的FLT3-AML患者的纵向骨髓样本中，FLT3变体、FLT3激活突变和共同发生的突变的变异等位基因频率的单细胞测序数据。
结果以列表形式在下图1中图形化表示。还显示了细胞内已识别突变的共发生。每个竖直条代表在条底部识别的样本中测试的骨髓细胞的全部群体。如右图例所示，为带有10个突变的某些集的每个骨髓细胞群体分配了一种颜色。条形内每种颜色的相对尺寸是每个不同群体或克隆的相对比例。诊断时获得的样本显示出最大的克隆异质性。诱导化疗后，许多克隆群体已经清除。最后，在维持治疗后，仅保留野生型细胞(灰色)和仅携带DNMT3A-R882C突变的克隆(绿色)。重要的是需注意，在这种数据表示方式中，由于格式的限制，未显示与1％细胞中的持久性FLT3-A680V、FL3-D839G、KRAS-G12D和DNMT3A-R882H相对应的小克隆群体。
图1显示了新诊断的FLT3-AML患者纵向骨髓样本中FLT3变体、FLT3激活突变和共同发生的突变的变异等位基因频率的单细胞测序数据的图形解释。
图2A和2B是散点图，示出了在诊断时(图2A)和诱导开始后35天(图2B)患者的骨髓样本内表达突变KRAS(y轴)的各个细胞。图2A显示了细胞群从左到右包含以下突变；DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V/FLT3-ITD、DNMT3A/NPM1/FLT3-N841K、野生型、DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V、DNMT3A/NPM1/FLT3-D839G，以及最后的具有各种突变的小亚克隆细胞。图2B显示细胞群体如下：野生型、DNMT3A/NPM1、DNMT3A和DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD。使用克莱拉尼治疗消除了绝大多数含有癌细胞的突变体。
图3A和3B是散点图，示出了在诊断时(图3A)和诱导开始后35天(图3B)患者骨髓样本内表达突变DNMT3(y轴)的各个细胞。图3A显示了细胞群从左到右包含以下突变；DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V/FLT3-ITD、DNMT3A/NPM1/FLT3-N841K、野生型、DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V和DNMT3A/NPM1/FLT3-D839G。图3B显示细胞群体如下：野生型、DNMT3A/NPM1、DNMT3A、DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD和FLT3-D835E。使用克莱拉尼治疗消除了绝大多数含有癌细胞的突变体。
图4A和4B是散点图，示出出了在诊断时(图4A)和诱导开始后35天(图4B)在患者的骨髓样本内表达突变型NPM1(y轴)的各个细胞。图4A显示了细胞群从左到右包含以下突变；DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V/FLT3-ITD、DNMT3A/NPM1/FLT3-N841K、野生型、DNMT3A/NPM1/FLT3-A680V和DNMT3A/NPM1/FLT3-D839G，以及最后的具有各种突变的小亚克隆细胞。图4B显示细胞群体如下：野生型、DNMT3A/NPM1、DNMT3A、DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD和FLT3-D835E。使用克莱拉尼治疗消除了绝大多数含有癌细胞的突变体。
图5示出出了患者的纵向骨髓样本的各个图。显示正常的野生型(WT)细胞。该图表示诊断时、诱导开始后35天以及维持期间三个时间点的样本中的总亚克隆群体。样本表明，用强化诱导化疗与克莱拉尼的组合疗法、高剂量阿糖胞苷(HiDAC)与克莱拉尼的巩固以及用于突变清除的单药克莱拉尼维持可以消除变异FLT3和FLT3激活突变。
实施例2
一名68岁男性于2016年确诊AML。在诊断时，使用批量DNA测序方法进行的分子测试显示该患者患有野生型FLT3，并携带在BCOR、NRAS和U2AF1基因中的突变，这些被认为是病理性改变。最初，患者接受了标准基于阿糖胞苷/蒽环类的化疗方案。该患者对初始治疗无反应，被认为是难治性AML。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3配体的升高(据报道这种情况是在连续几轮化疗后发生的，即使在FLT3野生型患者中也是如此)，向该复发/难治性患者提供口服苯磺酸克莱拉尼联合挽救性化疗。在基线时，该患者骨髓母细胞比例为17％。患者接受了挽救性化疗，包括氟达拉滨5天，阿糖胞苷5天，伊达比星3天和G-CSF，然后从治疗的第7天开始苯磺酸克莱拉尼，每天3次，每次100mg。
治疗第32天骨髓活检显示，患者骨髓母细胞减少至低于5％，确定该患者在克莱拉尼联合化疗后获得完全形态缓解。此时，使用批量DNA测序方法未检测到诊断和研究入选时存在的BCOR、NRAS和U2AF1突变。
这项研究旨在确定克莱拉尼联合标准挽救性化疗对复发/难治性AML患者的安全性，患者仅持续1-2个周期的诱导克莱拉尼联合疗法研究。由于该患者在一个周期后达到了形态缓解，因此该患者按照方案完成了研究治疗，并在最后一次随访中患者仍存活并处于疾病缓解状态。这个实施例说明了在FLT3野生型复发/难治性AML患者中克莱拉尼联合疗法具有消除恶性白血病细胞的能力。
实施例3
一名36岁男性于2016年确诊AML。在诊断时，批量DNA测序方法进行的分子测试显示该患者具有FLT3-ITD、NRAS和NPM1突变。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3突变，在针对新诊断携带FLT3突变的AML患者的临床试验中，为该患者提供了口服苯磺酸克莱拉尼联合标准化疗方案。在基线时，骨髓母细胞比例为8％。向患者给药诱导化疗，包括7天的阿糖胞苷和3天的柔红霉素，治疗的第10天起患者开始口服苯磺酸克莱拉尼，每天3次，每次100mg。
治疗第24天骨髓活检显示骨髓母细胞比例减少至5％，确定该患者获得响应于克莱拉尼联合疗法的完全形态缓解。此时，使用基于PCR的测试不再检测到确诊时FLT3-ITD突变(此时未测试诊断时出现的其他突变)。为了维持缓解，患者进行了一个周期的大剂量阿糖胞苷巩固化疗，在最后一剂化疗后48小时开始口服苯磺酸克莱拉尼，每天三次，每次100mg。在完成巩固治疗的一个周期后，在治疗的第98天取的骨髓样本证实患者仍处于缓解，并且通过标准PCR测试仍未检测到确诊时FLT3-ITD突变。该实施例说明了克莱拉尼联合疗法在新诊断的AML患者中具有清除恶性白血病细胞和FLT3-ITD突变的能力。
实施例4
一名59岁男性于2017年确诊AML。在初诊时，批量DNA测序方法的分子测试显示该患者具有FLT3-D835V、FLT3-D835E、DNMT3A、NRAS、RUNX1、BCOR和U2AF1突变。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3突变，在针对新诊断携带FLT3突变的AML患者的临床试验中，为该患者提供了口服苯磺酸克莱拉尼联合标准化疗方案。在基线时，骨髓母细胞比例为70％。患者接受了两个周期的诱导化疗，包括7天的阿糖胞苷和3天的伊达比星，从治疗的第10天开始口服苯磺酸克莱拉尼，每天三次，每次100mg。
治疗第50天骨髓活检显示患者的骨髓母细胞减少至小于5％，确定该患者获得响应于克莱拉尼联合疗法的完全形态缓解。此时，使用批量NGS方法未检测到初诊时存在的FLT3突变(D835V和D835E)。该实例说明了克莱拉尼联合疗法在新诊断的AML患者中具有清除恶性白血病细胞和多种FLT3突变的能力。
实施例5
一名36岁女性于2012年确诊AML。在诊断时，分子检测显示患者具有FLT3-D835突变。最初，该患者接受了标准诱导化疗和骨髓移植治疗。不幸的是，该患者随后复发并接受了挽救性化疗，实现短暂缓解，然后再次复发。在第二次复发时，发现患者仍然携带FLT3-D835突变，以及NPM1、NOTCH1、CEBPA和WT1基因的突变。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3-D835突变，在针对复发/难治性具有激活性FLT3突变的AML患者的临床试验中，为该患者提供了口服苯磺酸克莱拉尼方案。在基线时，该患者显示出90％骨髓母细胞。患者接受单药剂苯磺酸克莱拉尼治疗，剂量为200mg/m2，每日三次。
治疗第53天骨髓活检显示患者的骨髓母细胞减少至小于5％，并且确定患者达到响应于克莱拉尼单药治疗的完全形态缓解(血液学恢复不完全)。此时，使用基于PCR的检测未检测到诊断时存在的FLT3-D835突变。该实例说明了单药克莱拉尼疗法清除接受重度预先治疗的复发/难治性AML患者中恶性白血病母细胞和FLT3-D835突变的能力。
实施例6
一名87岁女性于2014年确诊AML。在诊断时，分子检测显示该患者具有FLT3-ITD突变。最初，该患者先接受低剂量标准诱导化疗治疗，后继索拉非尼维持治疗；但没有达到完全的形态缓解，并且在5个月内患者的疾病出现进展。索拉非尼治疗后进行的分子检测显示，该患者已获得FLT3-D835突变和第二个FLT3-ITD突变。此外，批量DNA测序发现NRAS和RUNX1基因突变。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3-ITD和FLT3-D835突变，在针对复发/难治性具有激活性FLT3突变的AML患者的临床试验中，为该患者提供了口服苯磺酸克莱拉尼。在基线时，患者显示出68％骨髓母细胞。患者接受单药苯磺酸克莱拉尼治疗，剂量200mg/m2，每日三次。
治疗第27天骨髓活检显示患者的骨髓母细胞减少至7％，确定该患者获得响应于克莱拉尼单药疗法的形态学部分缓解。此时，FLT3-ITD突变之一的等位基因比率降低了75％，并且未检测到第二个ITD突变。该实例说明了在复发/难治性患者中，单药克莱拉尼显著减少恶性白血病母细胞并减少多种FLT3突变的突变负荷的能力。
实施例7
一名54岁的女性于2016年确诊AML。其诊断骨髓抽出物被送去用于癌症相关基因的NGS。发现她具有FLT3-ITD、FLT3-I836del、FLT3-N841I、FLT3-V491L、FLT3-V592A、IDH2、NMP1和SRSF2突变。为了治疗该患者的疾病并克服FLT3-D835突变，在具有激活性FLT3突变的新诊断的AML患者的临床试验中，为该患者提供了口服苯磺酸克莱拉尼联合标准化疗。在基线时，该患者显示出95％骨髓母细胞。患者接受诱导化疗治疗，包括7天的阿糖胞苷和3天的伊达比星，随后从治疗的第10天开始100mg的苯磺酸克莱拉尼，每天三次。
治疗第27天骨髓活检显示患者的骨髓母细胞减少到2％，确定该患者获得响应于克莱拉尼联合化疗的完全缓解。此时，分子检测未发现FLT3-ITD和FLT3-I836del；也未检测到其他突变。为了维持缓解，随后向患者给药四个周期的大剂量阿糖胞苷巩固化疗。在每个周期中，患者均接受标准剂量的阿糖胞苷化疗，然后在最后一次化疗后48小时开始口服苯磺酸克莱拉尼，每天三次，每次100mg，持续至下一个化疗周期开始前72小时。由于FLT3突变的AML具有侵袭性，随后该患者继续接受100mg单药苯磺酸克莱拉尼，每天三次，持续21个月，也称维持治疗。
实施例8
一名一岁男孩于2016年4月确诊t(9；11)+AML。他接受了两个周期的阿糖胞苷、柔红霉素、依托泊苷(ADE)治疗，随后又分别接受一个周期的阿糖胞苷依托泊苷(AE)和米托蒽醌阿糖胞苷(MA)的每个，在两年内获得缓解。2018年末，患者白血病复发，并在鼻窦、眼眶和蝶骨中确诊髓外疾病。随后，患者接受了一个周期的氟达拉滨、阿糖胞苷和G-CSF(FLAG)，但对治疗无反应。患者再次接受FLAG并添加吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)和氮杂胞苷，获得对可测量的残余疾病的流式细胞术为阴性的缓解，然后进行脐带干细胞的同种异体干细胞移植。然后该患者在2019年第二次复发，此时通过批量DNA测序发现患者具有FLT3-A848P突变。然后将该患者纳入一项临床试验，并接受了高剂量阿糖胞苷和伊达比星与维奈托克(venetoclax)的一个周期，但患者对治疗无反应。然后，该患者接受了三剂脂质体化疗(柔红霉素和阿糖胞苷
和吉妥珠单抗奥唑米星)；五天后开始口服66.7mg/m2苯磺酸克莱拉尼。一个月后，发现其完全形态缓解，计数未恢复。该患者在接受另一次同种异体干细胞移植之前坚持克莱拉尼。目前该患者移植后超过100天，仍处于缓解。
本发明包括一种治疗患有包括具有或不具有一个或多个共发生FLT3突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括，基本上由以下组成或由以下组成：向受试者组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中的至少一种。在另一方面，一种治疗患有包括具有一个或多个共发生的RAS突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂，天然产物或其组合中的至少一种。在另一方面，是一种预防增殖性疾患复发的方法；包括以单药剂或与另一药剂组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐。一方面，增殖性疾患的特点在于包括一种或多种功能改变突变和至少一个复发性基因突变。一方面，最小残余疾病通过以下方式检测：从受试者获得样本；对上述基因的遗传编码进行单细胞测序，其中所述测序包括至少1,000,000个读段/样本；以及仅分析等位基因脱扣率为10％或更低的样本。在另一方面，在上述基因中发现存在或不存在产生与增殖性疾患相关的患者特异性单细胞突变谱的一个或多个突变。另一方面，上述复发性基因突变存在于以下中的至少一种中：FLT3、NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM、MUTYH。另一方面，发现的FLT3突变包括以下中至少一种：FLT3-ITD，FLT3-TKD，或者其他的FLT3突变变体。另一方面，FLT3-TKD突变包括导致至少一种F612、L616、K663、M664、M665、N676、A680、F691、A833、R834、D835、I836、D839、N841、Y842或A848中的改变或缺失的点突变。在另一方面，FLT3变体突变包括导致以下中至少一种的改变或缺失的点突变：L20、D324、K429、L442、E444、S451、V491、Y572、E573、L576、Y572、Y572、Q580、V591、T582、D586、Y589、V592、F594、E596、E598、Y599、D600、R607、A848或其它。在另一方面，受试者是儿科受试者。
另一方面，进一步包括以下步骤：从受试者的一个或多个纵向连续样本重复步骤(a)至(c)，组合一个或多个纵向单细胞基因组突变谱，以确定响应于给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐而改变的一个或多个突变，以及确定由与所述增殖性疾患相关的治疗后患者特异性单细胞突变谱的百分比的增加或减少的可测量的增殖性疾患的残余疾病状态。在另一方面，获得的样本是以下中的至少一种：骨髓、外周血或肿瘤组织。在另一方面，单细胞测序包括使用TAPESTRITM平台以制备带有与每个细胞相关的标记的上述基因的基因组DNA，以及用MiSeq,、HiSeq或NovaSeq测序平台中的至少一种对所述制备的DNA进行测序。在另一方面，受试者是儿科受试者。
在另一实施方式中，本发明包括治疗患有包括具有一个或多个共发生RAS突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向受试者组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中至少一种。在一个方面中，增殖性疾患的最小残余疾病通过以下检测：(a)从包含肿瘤细胞的受试者获得样本；(b)对样本进行单细胞测序，其中测序包含至少1000000个读段/样本；和(c)仅分析等位基因脱扣率为10％或更低的样本中突变。另一方面，一个或多个突变的存在或不存在被用来制作与增殖性疾患相关的患者特异性单细胞突变谱。另一方面，RAS突变是NRAS和KRAS突变中的至少一种。在另一方面，一个或多个共同发生的突变是FLT3、NPM1、DNMT3A、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH中的至少一种。在另一方面，方法进一步包括以下步骤：从受试者的一个或多个纵向连续的样本重复步骤(a)至(c)；组合一个或多个纵向单细胞基因组突变谱，以确定响应于给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐而改变的一个或多个突变的存在或不存在；以及确定以与增殖性疾患相关的治疗后患者特异性单细胞突变谱的百分比的增加或减少来衡量的可测量的增殖性疾患的残余疾病状态。另一方面，所获得的样本是骨髓、外周血或肿瘤组织中的至少一种。在另一个方面，单细胞测序包括制备具有每个细胞一个或多个标记的基因组DNA，并对制备的DNA进行测序。在另一方面，单细胞测序使用aMiSeq、HiSeq、或NovaSeq平台。在另一方面，烷基化剂选自以下中的至少一种:卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。在另一方面，该抗代谢剂选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨。在另一方面，天然产物为以下中的至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。在另一方面，该受试者进一步包括突变的FLT3酪氨酸激酶。另一方面，受试者是儿科患者。
在另一个实施方式中，本发明包括预防先前治疗成无增殖性疾患的受试者中增殖性疾患复发的方法，包括、基本上由以下组成、或由以下组成：在对诱导化疗、巩固作出响应之后或在造血干细胞移植后向所述受试者给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐，持续足以预防所述增殖性疾患复发的一段时间。在另一方面，所述增殖性疾患的特征在于包含一个或多个功能改变突变和至少一个复发基因突变。在另一方面，所述增殖性疾患的特征在于包括具有或不具有一个或多个共发生突变的野生型FLT3。在另一方面，可用以下药物进行受试者的先前治疗：烷化剂选自以下中的至少一种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；抗代谢剂选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨；或天然产物选自以下中至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。在另一方面，一个或多个共发生的突变为以下中的至少一种：NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH。在另一方面，受试者是儿科患者。
可以理解，本说明书中讨论的任何实施方式可以相对于本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物来实现，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。
可以理解本发明中描述的特定实方式是通过说明的方式示出的，而不作为本发明的限制。本发明的主要特征可以应用于各种实施方式中，而不偏离本发明的范围。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定与本文所述特定程序的许多等同物。这些等价物被认为在本发明的范围内，并且被权利要求书所涵盖。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均表示本发明所属领域技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度与每个单独出版物或专利申请被明确和单独地以引用的方式并入的程度相同。
在权利要求书和/或说明书中，词语“一个”或“一种”当与术语“包括”一起使用时，可能表示“一个”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。权利要求书中术语“或”的使用是用于指“和/或”，除非明确表示仅指替代物或替代物相互排斥，尽管公开支持的仅指替代物和“和/或”定义。在整个申请中，术语“约”用于表示值包括装置固有误差变化，用于确定该值的方法或存在于研究受试者之间的变化。
如本说明书和一个或多个权利要求中所使用的，词语“包括”(以及任何形式的包括，如“包括”和“包括”)，“具有”(以及任何形式的具有，如“有”和“具有”)，“包括”(以及任何形式的包括，例如“包括”和“包括”)或“包含”(以及任何形式的包含，诸如“包含”和“包含”)都是包容的或开放的，不排除附加的、未引用的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤，但不排除存在其他未声明的特征、元素、组件，组、整数和/或步骤。在本文所提供的任何组成和方法的实施方式中，“包括”可以替换为“基本上由…组成”或“由…组成”。如本文所使用的，术语“由…组成”用于指示仅存在所述整体(整数)(例如：特征、元素、特性、属性、方法/过程步骤或限制)或整体组(例如，一个或多个特征、一个或多个元素、一个或多个特征、一个或多个属性、一个或多个属性、一个或多个方法/过程步骤或限制)。如本文所用，短语“基本上由…组成”要求指定的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤，但不排除存在其他未声明的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤以及那些不实质上影响要求保护的发明的一个或多个基础和新颖特征和/或功能的那些。
如本文所用的术语“或其组合”，是指所列术语前述术语的全部排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且如果顺序在特定上下文中很重要，则还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续本例，明确包括的是含有一个或多个主语或项目重复的组合，诸如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟练的技术人员会理解，通常在任何组合中都不限制项目或术语的数目，除非从上下文中明显地看出。
如本发明所使用的，近似的词语，诸如但不限于“约”、“实质上”或“基本上”是指这样修饰时被理解为不一定是绝对的或完美的，但会被认为足够接近那些本领域技术人员，以保证指定条件存在。描述的变化程度将取决于能够进行多大的改变，并且仍然使本领域普通技术人员认识到修饰后的特征仍然具有未修饰的特征所需的特性和能力。一般而言，但在前面讨论的前提下，本文中用近似词诸如“大约”修饰的数值可与所述值至少相差±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15％。
根据本公开，可以在无需进行过度实验的情况下制备和执行本文中公开和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经根据优选实施方式描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明构思、精神和范围的情况下，可以对组合物和/或方法以及本文所述的方法的步骤或步骤顺序应用变化。对本领域技术人员来说显而易见的所有此类类似替代和修改被认为在所附权利要求所限定的本发明的精神、范围和构思内。
为了帮助专利局和本申请中签发的任何专利的任何读者解释本申请所附的权利要求，申请人希望注意到，他们不旨在所附权利要求引起35U.S.C.§112第6款，U.S.C.§112第(f)款或同等条款中，因为其在本申请申请日之日存在，除非在特定权利要求中明确使用“用于…的装置”或“用于…的步骤”。
对于每一项权利要求，每一项从属权利要求都可以既依赖于独立权利要求，也依赖于每一项或所有权利要求的每一项在前的从属权利要求，只要在先的权利要求为权利要求术语或要素提供了适当的引用基础。
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Claims (35)
1.一种治疗带有或不带有突变的FLT3酪氨酸激酶的引起增殖性疾患的突变的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述增殖性疾患的最小残余疾病通过以下检测：
a、从包含肿瘤细胞的所述受试者获取样本；
b、对样本进行单细胞测序，其中所述测序包括至少1000000个读段/样本；
c、仅分析等位基因脱扣率为10％或更低的样本的突变。
3.根据权利要求1所述的方法，其中一个或多个突变的存在或不存在被用于制作与所述增殖性疾患相关的患者特定的单细胞突变谱。
4.根据权利要求1所述的方法，其中一个或多个共发生的突变为以下中的至少一种：NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述FLT3突变为：FLT3-ITD、FLT3-TKD或其他FLT3突变变体中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述FLT3-TKD突变是至少一个F612、L616、M664、M665、N676、A680、F691、D835、I836、D839、N841、Y842或A848的改变、缺失或点突变。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述FLT3突变包括导致L20、D324、L442、E444、S451、V491、Y572、E573、L576、Y572、Q580、V591、T582、D586、Y589、V592、F594、E596、E598、Y599、D600、R607或A848中至少一个的改变或缺失的点突变。
8.根据权利要求2所述的方法，进一步包括以下步骤：
从所述受试者的一个或多个纵向连续样本重复步骤(a)至(c)；
组合一个或多个纵向单细胞基因组突变谱，以确定响应于给药治疗有效剂量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐而改变的一个或多个共发生突变的存在或不存在；以及
确定以与所述增殖性疾患相关的治疗后患者特异性单细胞突变谱的百分比的增加或减少来衡量的可测量的所述增殖性疾患的残余疾病状态。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所获得的所述样本是骨髓、外周血或肿瘤组织中的至少一种。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述单细胞测序包括制备具有每个细胞一个或多个标记的基因组DNA，并对制备的DNA进行测序。
11.根据权利要求2所述的方法，其中所述单细胞测序使用MiSeq、HiSeq或NovaSeq平台。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述烷基化剂选自以下中的至少一种:卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗代谢剂选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述天然产物选自以下中的至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博莱霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是儿科患者。
16.一种治疗患有包括具有一个或多个共发生RAS突变的野生型FLT3的增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者组合给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以及烷基化剂、抗代谢剂、天然产物或其组合中至少一种。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述增殖性疾患的最小残余疾病通过以下检测：
a.从包含肿瘤细胞的所述受试者中获得样本；
b.对所述样本进行单细胞测序，其中所述测序包含至少1,000,000读段/样本；以及
c.仅从等位基因脱扣率为10％或更低的样本中分析突变。
18.根据权利要求16所述的方法，其中一个或多个突变的存在或不存在被用来制作与所述增殖性疾患相关的患者特异性单细胞突变谱。
19.根据权利要求16所述的方法，其中RAS突变是NRAS或KRAS突变中的至少一种。
20.根据权利要求16所述的方法，其中一个或多个共发生的突变是FLT3、NPM1、DNMT3A、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH中的至少一种。
21.根据权利要求17所述的方法，进一步包括以下步骤：
从所述受试者的一个或多个纵向连续样本重复步骤(a)至(c)；
组合一个或多个纵向单细胞基因组突变谱，以确定响应于给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐而变化的一个或多个突变的存在或不存在；以及
确定以与所述增殖性疾患相关的治疗后患者特异性单细胞突变谱的百分比的增加或减少来衡量的可测量的所述增殖性疾患的残余疾病状态。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所获得的所述样本是骨髓、外周血或肿瘤组织中的至少一种。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述单细胞测序包括制备具有每个细胞一个或多个标记的基因组DNA，并对制备的DNA进行测序。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述单细胞测序使用aMiSeq、HiSeq或NovaSeq平台。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述烷基化剂选自以下中的至少一种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。
26.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗代谢剂选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述天然产物选自以下中的至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者进一步突变的FLT3酪氨酸激酶。
29.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者是儿科患者。
30.预防先前治疗成无增殖性疾患的受试者中增殖性疾患复发的方法，包括在对诱导化疗、巩固作出响应之后或在造血干细胞移植后向所述受试者给药治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐，持续足以预防所述增殖性疾患复发的一段时间。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述增殖性疾患的特征在于包括一个或多个功能改变突变和至少一个复发基因突变。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述增殖性疾患的特征在于包括具有或不具有一个或多个共发生突变的野生型FLT3。
33.根据权利要求30所述的方法，其中用以下进行所述受试者的先前治疗：
烷基化剂，选自以下中的至少一种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
抗代谢剂，选自以下中的至少一种：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨或吉西他滨；
或天然产物，选自以下中的至少一种：长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀和/或丝裂霉素。
34.根据权利要求30所述的方法，其中一个或多个共发生的突变为以下中的至少一种：NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、TP53、EZH2、GATA2、KIT、PHF6、MYC、ERG、MYD88、RAD21、STAT3、NF1、BRAF、KDM6A、SETBP1、CALR、CBL、KMT2A、PHF6、SMC1A、CHEK2、GNAS、PPM1D、SMC3、ZRSR2、CSF3R、HRAS、MPL、PTEN、ATM或MUTYH。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者是儿科患者。
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