CN112739417A - 用于治疗与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症的益生元 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及益生元组合物，其用于治疗性或预防性治疗对象中的与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症的方法中的用途中，所述用途包括向所述对象口服施用所述益生元组合物，其中所述组合物包含至少0.1重量％的源自果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜的RG‑I多糖的干物质，所述RG‑I多糖具有超过15kDa的分子量并且具有由半乳糖醛酸残基和鼠李糖残基组成的主链，所述鼠李糖残基包含在α(1→4)‑半乳糖醛酸‑α(1→2)‑鼠李糖残基中，其中所述RG‑I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比在20:1至1:1的范围内。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及治疗性或预防性治疗对象中的与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症的方法，所述病症选自代谢病症和肠道屏障功能障碍，所述方法包括向所述对象口服施用益生元组合物，所述益生元组合物包含源自果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I(RG-I)多糖。
本发明还涉及适用于上述治疗方法的益生元组合物和合益素组合物。
发明背景
人们越来越认识到肠道微生物群与人类健康之间的关系。现在已经很好地确定健康的肠道微生物群对宿主的总体健康负有主要责任。
人类宿主为微生物群落的大而多样的生态系统提供了生境和营养，所述微生物群落在消化、代谢和调节免疫功能中起关键作用，并且在胃肠道之外具有显著的影响。这些群落的多样性和功能的变化与对宿主健康的深远影响有关，并且已经与许多病症有关，所述病症包括功能性肠病，炎性肠病和其它免疫介导的疾病(腹腔疾病、过敏症)和代谢病症(2型糖尿病、NASH)。
失调(也称为菌群失调)是用于身体上或身体内的微生物失衡或适应不良(如微生物群受损)的术语。例如，占据宿主的某些表面积的细菌群落，如肠道微生物群、皮肤微生物群或阴道微生物群，可以被修改/改变，通常占优势的物种未被充分代表，以及通常胜出的或包含的物种增加到不期望的水平。在这样的群落中细菌的集合统称为微生物群。局部微生物群与其它微生物(包括存在于这样的生态位中的酵母、真菌、病毒和寄生虫)一起被共同称为微生物组。失调不限于微生物群中的失衡，而是也可以涉及微生物组中的其它微生物(例如病毒、古细菌和真菌)。
当微生物组平衡良好时(称为正常生态(normobiosis))，占据特定生态位的微生物形成差不多稳定的群落，其很好地适应当地条件，具有生存可利用底物的代谢能力，有效地处理应激源和底物可用性的调节，以及在适当位置具有调控机制，其有助于群落的亚稳态并有助于其宿主的长期健康。
失调是胃肠道病况中最常研究的，但它可影响由微生物群落聚集的任何体腔、粘膜和皮肤表面。
失调与宿主的疾病有关；例如，肠道失调与炎性肠病、慢性疲劳综合征、肥胖、癌症、心血管代谢病况、胰岛素不敏感性、糖尿病(前期)、细菌性阴道病和结肠炎有关。
微生物群的组成和稳定性受宿主的遗传背景、环境条件或应激源的影响，所述环境条件或应激源包括例如饮食、生活方式、药物(例如抗生素)的使用和宿主的发育阶段(年龄)。这转化为宿主与局部微生物生态系统的主要组分之间的永久且复杂的相互作用。这些组分包括微生物群、宿主免疫系统、局部上皮屏障和肠神经系统(在肠道的情况下)。
新生儿微生物群自出生起就自己建立起来，并且在生命的前几周和几个月内显著波动，以接近约3-4岁的核心成熟微生物群。肠道的这种渐进性微生物定植对于宿主免疫和肠神经系统的培养和成熟、肠道屏障和功能以及宿主的代谢程序化(其对短期和以后的生命健康状况和疾病风险具有影响)是关键的。新生儿微生物群受到母体饮食和微生物群，递送模式，婴儿营养(母乳喂养或婴儿配方食品)和周围环境条件的影响。
相比之下，健康成人核心微生物群在以下意义上更稳定：当被各种应激源(例如使用抗生素或药物)扰乱时，其在健康对象中恢复接近其原始组成，这被称为微生物群的弹性。变异性的丧失、有益微生物的缺乏或低丰度以及弹性的丧失均与疾病有关。
衰老或老年对象的微生物群与健康成年人群中的微生物群的差异在于组成的变化，导致细菌多样性变少、有益微生物减少和弹性降低。所有这些变化均与健康状态的变化有关。
所述微生物群由各种各样的物种组成，所述物种竞争空间和资源/营养物，但也可以彼此进食它们各自的发酵产物，从而导致在健康状态下与哺乳动物宿主共生的微生物的合作。肠道微生物群内的高微生物多样性被认为对宿主的健康是有益的，因为多样性使微生物群对干扰肠道微生物群的因素(例如抗生素、饮食变化、新物种入侵)更有弹性。也很重要的是微生物的合作，即不同微生物的亚稳态组合，所述微生物进食彼此的发酵产物以及使用可用底物(例如来自粘液、细胞脱落和饮食)共同形成在特定生态位中茁壮成长的差不多稳定的生态系统。
在身体上或身体内发现的典型微生物物种大部分是有益的或无害的。只要致病有机体(pathobiont)或甚至病原体保持在临界水平以下，那么它们也是“正常”微生物群的一部分。哺乳动物肠道微生物群执行一系列有帮助的和必要的功能，如帮助消化、从食物中提供能量、向宿主提供特定的(微量)营养物、产生关键的代谢物如短链脂肪酸以及培养(新生儿和婴儿)或维持(成人)宿主的免疫系统。它们还有助于保护身体免受进入的致病性微生物或有毒化合物的侵害。
微生物物种也分泌许多不同类型的废弃副产物。使用不同的废弃物去除机制，在正常情况下，人体有效地管理这些副产物，而几乎没有麻烦。不幸的是，由于增加的数量，过大的微生物群体和不适当的微生物物种的优势分泌增加量的这些副产物。随着微生物副产物的量增加，较高的废弃副产物水平会使身体的废弃物去除机制负担过重。这种情况的一个实例是由蛋白质发酵形成氨，其可以进一步发酵成对宿主有害的化合物。
正是特定微生物物种的相对优势或代表性不足、微生物代谢物的低多样性和/或干扰的产生导致在患有失调的对象中观察到的许多负面健康症状。
食用益生菌和/或益生元可以对肠道微生物群具有有利的影响。
益生菌是“活的微生物，当以足够的量施用时，其赋予宿主健康益处”(世界卫生组织的定义)。
益生元是不易消化的食物成分，其通过选择性地刺激群落中的一种或有限数量的微生物物种的生长和/或活性而有益地影响宿主。
大多数已知的益生元是通过糖苷键连接的相同糖(如果糖、半乳糖或阿拉伯糖)的简单低聚物。这些刺激具有(快速)发酵这些相对简单的底物以产生有益的代谢物如短链脂肪酸的代谢能力的微生物物种的选择性生长。使用这样的易于发酵的底物的典型副作用包括肠道不适、肠胃气胀和反流。这些副作用是由气体的快速发酵产生导致的。
果胶是存在于陆生植物的初生细胞壁中的结构杂多糖。
果胶多糖是包含不同量的以下多糖组分的异质多糖组：
(i)同型半乳糖醛酸聚糖(HG)，
(ii)木糖半乳糖醛酸聚糖(XG)
(iii)芹半乳糖醛酸聚糖(AG)
(iv)鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-1(RG-I)和
(v)鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-II(RG-II)。
图1提供了果胶多糖(包括上述4种多糖组分)的结构的示意图。注意多糖组分HG、XG和RG-II通常仅代表一小部分的果胶多糖。
多糖组分HG、XG和RG-II各自包含由α-(1-4)-连接的D-半乳糖醛酸单糖单元的直链组成的主链。
只有RG-I包含由重复二糖单元的直链组成的主链：4)-α-D-半乳糖醛酸-(1,2)-α-L-鼠李糖-(1.RG-I的结构的示意图显示在图2中。
果胶多糖的组成和精细结构根据植物来源和应用的提取条件而变化很大。同型半乳糖醛酸聚糖结构域可以具有高达约100个连续的D-GalA残基的长度。含有侧链的RG-I结构域通常被称为‘分支区’或‘毛状区’，而同型半乳糖醛酸聚糖结构域(在两个RG-I结构域之间)通常不被低聚糖取代。
RG-I中的GalA残基经由第1位和第4位与Rha残基连接，而Rha残基经由端基(anomeric)和2-OH位置与GalA残基连接。通常，约20-80％的Rha残基在4-OH位置支化(取决于植物来源和分离方法)，具有中性和酸性侧链。这些侧链主要由以各种方式连接的Ara和Gal残基组成，构成称为阿拉伯半乳聚糖I(AG-I)和/或AG-II的聚合物。AG I由在α-L-阿拉伯糖基的3-OH处具有取代的β-(1,4)-连接的D-Gal主链组成；Gal主链可以具有中间的(interspacing)α(1,5)-L-Ara单元。AG-II由高度分支的半乳聚糖组成，其中主要为内部β(1,3)-连接的D-Gal在外部具有短的(1,6)-连接的链的取代。后者还具有(1,3)-和/或α(1,5)-连接的L-Ara的连接。低聚糖侧链可以是直链或支链的，并且这些侧链中的一些可以用α-L-岩藻糖苷、β-D-葡糖苷酸和4-O-甲基β-D-葡糖苷酸残基终止。
Gómez等人(Prebiotic potential of pectins and pectic oligosaccharidesderived from lemon peel wastes and sugar beet pulp:A comparative evaluation,Journal of Functional Foods,第20卷,2016年1月,第108页–第121页)描述了使用糖用甜菜浆(SBP)和柠檬皮废弃物(LPW)获得果胶低聚糖的两种混合物(分别表示为SBPOS和LPOS)的研究结果。通过体外发酵和荧光原位杂交，使用人粪便接种物和8种不同的细菌探针，比较果胶低聚糖、来自SBP和LPW的果胶以及商业FOS对引起益生元效应的适用性。在含有LPOS、SBPOS和FOS的培养基中，双歧杆菌和乳杆菌的联合群体从19％分别增加到29％、34％和32％。所有底物(尤其是在LPOS的情况下)也增加了粪杆菌(Faecalibacterium)和罗氏菌(Roseburia)计数。在含有低聚糖的培养基中观察到最高浓度的有机酸。根据作者的说法，该工作证实了果胶低聚糖呈现出比果胶更好的益生元特性，并且呈现出与FOS类似或比FOS更好的益生元特性。
Chatterjee等人(Effect of Fruit Pectin on Growth of Lactic AcidBacteria,J Prob Health 2016,4:2)报道了一项研究，其中测试了从不同类型的果实废弃物(芭蕉(Musa sp.)及甜青柠(Citrus limetta)和西瓜皮(rind of Citrullus lanatus)以及番茄(Solanum lycopersicum)和番石榴(Psidium guajava)腐烂果实)中提取的果胶对乳酸菌(LAB)和双歧杆菌(干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum))的生长的影响。观察到果胶能够显著增强细菌的生长和可滴定的酸度。作者得出的结论是，从果实废弃物中提取的果胶可以用于促进乳杆菌和双歧杆菌的生长。
Babbar等人(Pectic oligosaccharides from agricultural by-products:production,characterization and health benefits,Crit.Rev.Biotech.2016；36(4)594-606)提及含有果胶的农业副产品是被称为果胶低聚糖(POS)的一类新的益生元的潜在来源。通过化学、酶促和水热处理含有果胶的农业副产品如甜菜、苹果、橄榄和柑橘的可控水解可以用于生产低聚半乳糖醛酸(oligo-galacturonides)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharides)、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-低聚糖(rhamnogalacturonan-oligosaccharides)等。
Hoon Kim等人(Effect of arabinoxylan-and rhamnogalacturonan I-richpolysaccharides isolated from young barley leaf on intestinalimmunostimulatory activity,Journal of Functional Foods,2017；35,384-390)从大麦叶制备了四种多糖级分，并比较了体外肠道免疫刺激活性。在这些级分中，通过酶提取制备的高分子量级分(BLE-P)显示出通过派尔集合淋巴结(Peyer’s patch,PP)活化骨髓细胞增殖和在体外刺激细胞因子产生的效力。BLE-P被鉴定为半纤维素葡糖醛酸阿拉伯木聚糖和果胶鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I的混合物，占80％以上。随后，将BLE-P口服施用至小鼠20天，以研究对体内肠道免疫刺激活性的影响。BLEP施用不仅增加了免疫球蛋白A(IgA)的产生，而且还增加了IgA相关细胞因子如转化生长因子-β和白细胞介素-10的水平。
US 2014/275233描述了用于治疗对象中的胃肠道失调的方法，其包括向对象口服施用有效量的包含分离的植物组织的组合物，所述分离的植物组织具有至少0.25mg大豆抗毒素(glyceollin)含量/克植物组织。当植物暴露于土壤微生物、紫外(UV)线或重金属时，大豆产生三种非常类似的植物抗毒素，称为大豆抗毒素I、大豆抗毒素II和大豆抗毒素III。
WO2011/069781描述了能够调节免疫应答的多糖，所述多糖获自物种茶树(Camellia sinensis)的植物，其中所述多糖的主链包含交替的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I结构域和α(1,4)-连接的聚半乳糖醛酸或α(1,4)-连接的低聚半乳糖醛酸结构域，其中所述多糖的主链中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖基残基的摩尔比范围为2.5:1至1:1，并且其中所述多糖具有至少70kDa的分子量。
WO 2012/148277描述了具有至少20重量％的干物质含量的制剂，所述制剂包含至少50重量％的果胶多糖的混合物的干物质，包括至少20％(按果胶多糖的重量计算的)的具有大于40kDa的分子量的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I果胶，所述果胶多糖的混合物的特征在于：
·半乳糖醛酸残基的甲基化程度不超过20％；
·半乳糖醛酸残基的乙酰化程度不超过20％；
其中当用50mM碳酸氢铵的水溶液稀释制剂至2.5重量％的固体含量时，该制剂不形成凝胶。还描述了该制剂作为调节免疫应答的药物的用途。
发明概述
本申请的发明人出乎意料地发现，与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症，特别是代谢病症或肠道屏障功能障碍，可以通过口服施用源自果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I(RG-I)多糖来治疗性地或预防性地治疗，所述RG-I多糖具有超过15kDa的分子量并且具有包含鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I结构域和任选的α(1,4)-连接的同型半乳糖醛酸结构域的主链，其中所述主链中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比在20:1至1:1的范围内。
尽管发明人不希望受到理论的束缚，但认为RG-I多糖通过促进肠道微生物群内的高微生物多样性，通过刺激有益细菌(例如嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)和双歧杆菌)的生长或活性和/或通过增加肠道微生物群对抗干扰的弹性而充当益生元。
进一步发现RG-I多糖的肠发酵导致有益的短链脂肪酸的形成。令人惊讶的是，RG-I多糖发酵转化成短链脂肪酸伴随有比经典益生元诸如例如菊粉所观察到的显著更少的气体产生。
因此，本发明的一个方面涉及益生元组合物，其用于治疗性或预防性治疗对象中的与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症的方法中的用途中，所述病症选自代谢病症和肠道屏障功能障碍，所述用途包括向所述对象口服施用所述益生元组合物，其中所述组合物包含至少0.1重量％的源自果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜的RG-I多糖的干物质，所述RG-I多糖具有超过15kDa的分子量并且具有由半乳糖醛酸残基和鼠李糖残基组成的主链，所述鼠李糖残基包含在α(1→4)-半乳糖醛酸-α(1→2)-鼠李糖残基中，其中所述RG-I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比在20:1至1:1的范围内。
可以通过水提取(任选地与酶促处理(使用例如聚半乳糖醛酸酶)组合)从果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜中分离根据本发明使用的RG-I多糖。
本发明的另一方面涉及益生元组合物，其包含：
·至少0.1重量％的前述RG-I多糖的干物质；以及
·至少1重量％的一种或多种益生元的干物质，所述益生元选自乳果糖、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳低聚糖、瓜尔胶、阿拉伯胶或它们的任意组合。
本发明的又一方面涉及合益素组合物，其包含：
·至少0.1重量％的RG-I多糖的干物质；以及
·呈活的微生物、无活性的微生物、微生物片段及其组合形式的一种或多种益生性微生物菌株。
发明详述
本发明的一个方面涉及益生元组合物，其用于治疗性或预防性治疗对象中的与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症的方法中的用途中，所述病症选自代谢病症和肠道屏障功能障碍，所述用途包括向所述对象口服施用所述益生元组合物，其中所述组合物包含至少0.1重量％的源自果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I(RG-I)多糖的干物质，所述RG-I多糖具有超过15kDa的分子量并且具有由半乳糖醛酸残基和鼠李糖残基组成的主链，所述鼠李糖残基包含在α(1→4)-半乳糖醛酸-α(1→2)-鼠李糖残基中，其中所述RG-I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比在20:1至1:1的范围内。
本文所用的术语“与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症”涵盖肠道失调(dysbiotic)病况(扰乱的组成)和与肠道微生物组不充分发酵产生必需代谢物有关的病症(扰乱的功能)。短链脂肪酸(乙酸盐(酯)、丙酸盐(酯)和丁酸盐(酯))是这样的必需代谢物的实例。
本文所用的术语“肠道失调病况”是指不利地影响对象的健康并且由与平衡的肠道微生物组(正常生态)的显著偏差导致的病况。
本文所用的术语“支链多糖”是指包含通过糖苷键结合在一起的单糖单元的线性主链的多糖，其中主链内的至少一个单糖单元携带一个或多个糖苷连接的单糖单元的侧链。
术语“主链(backbone chain)”和“主链(backbone)”是同义词。
本文所用的术语“果胶多糖”是指分子量超过15kDa并且包含由半乳糖醛酸残基和鼠李糖残基组成的主链的任选分支的多糖，所述鼠李糖残基包含在α(1→4)-半乳糖醛酸-α(1→2)-鼠李糖残基中。
本文所用的术语“区段”是指多糖主链内两个或更多个糖苷键连接的单糖的序列，不包括与其连接的任何侧链。
本文所用的术语“结构域”是指区段加上与所述区段连接的任何侧链。
术语“鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I区段”或“RG-I区段”是指由半乳糖醛酸(GalA)和鼠李糖(Rha)对组成的区段，其中GalA残基经由第1位和第4位与Rha残基连接，而Rha残基经由端基和2-OH位置与GalA残基连接，即交替的α(1→4)-半乳糖醛酸-α(1→2)-鼠李糖残基。RG-I区内的半乳糖醛酸残基的羧基可以被酯化。酯化的半乳糖醛酸可以以甲酯或乙酰酯的形式存在。
RG-I结构域可以包含侧链，诸如例如半乳聚糖、阿拉伯聚糖和阿拉伯半乳聚糖侧链。
术语“鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I多糖”或“RG-I多糖”是指任选分支的果胶多糖，其包含含有一个或多个鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I区段的主链。
术语“α(1,4)-连接的半乳糖醛酸区段”是指由α(1→4)-半乳糖醛酸残基组成的区段。
除了RG-I结构域之外，本发明的RG-I多糖还可以包含一个或多个以下结构域：
·同型半乳糖醛酸聚糖(HG)，
·木糖半乳糖醛酸聚糖(XG)，
·芹半乳糖醛酸聚糖(AG)，
·鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-II(RG-II)。
结构域XG、AG和RG-II通常仅占RG-I多糖的一小部分。
任选地存在于本发明的RG-I多糖中的HG结构域、XG结构域、AG和RG-II结构域包含由两个或更多个α-(1-4)-连接的D-半乳糖醛酸的线性链组成的主链。在这些结构域的主链内的半乳糖醛酸残基的羧基可以被酯化。酯化的半乳糖醛酸可以以甲酯或乙酰酯的形式存在。
HG结构域不包含任何侧链。
XG结构域的主链包含一个或多个D-木糖形式的侧链。
AG结构域的主链包含由一个或多个D-芹菜糖残基组成的一个或多个侧链。
RG-II的主链包含并非仅由D-木糖或D-芹菜塘组成的一个或多个侧链。
本文所用的术语“果实”是指开花植物中结种子的结构。
本文所用的术语“益生元”是指选择性地诱导有助于其宿主安康的微生物生长或活性的物质。
本文所用的术语“益生菌”是指当以足够的量口服施用时提供健康益处的微生物。这些微生物选自活的微生物、无活性的微生物、微生物片段及其组合。
术语“合益素”是指含有(a)一种或多种益生元和(b)一种或多种益生菌的组合的组合物。
可以通过本领域技术人员已知的分析技术来确定不同多糖的浓度及其单糖组成。酸水解后，单糖组成可以通过高效阴离子交换色谱结合脉冲安培检测(HPAEC-PAD)适当地确定。
可以使用折射率(RI)检测(浓度)、光散射检测(分子量检测)、UV检测(指示蛋白质的存在)和差压检测(固有的粘度检测)通过高效尺寸排阻色谱法来测定分子大小分布。
以上提及的分析方法描述于：Analytical Biochemistry，第207卷,第1期,1992,pg 176(用于中性糖分析)和Mol.Nutr.Food Res.,第61卷,第1期,2017,1600243(用于半乳糖醛酸分析和分子大小分布)。
除非另有说明，否则本文提及的所有百分比是指重量百分比。
口服施用本发明的含有RG-I多糖的组合物的对象优选是哺乳动物，更优选是人类对象。根据优选的实施方案，人类对象是仍在发展其核心成熟微生物群的婴儿(<4岁)或处于失去其核心成熟微生物群的多样性和弹性的风险中的老龄人(>50岁)。
在治疗的本发明方法的上下文中的口服施用涵盖自我施用。
根据优选的实施方案，接受口服施用的含有RG-I多糖的组合物的对象患有代谢病症或处于患有代谢病症的风险中。最优选地，对象患有代谢病症。
可以通过本发明的治疗成功治疗(治疗性地或预防性地)的代谢病症包括超重、肥胖、代谢综合征、胰岛素缺乏或胰岛素抵抗相关病症、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、脂质代谢异常、高血糖症、肝脂肪变性、血脂异常、高胆固醇、甘油三酯升高。本发明的治疗特别适用于超重或肥胖和胰岛素抵抗的治疗性或预防性治疗。
根据另一个优选的实施方案，对象患有肠道屏障功能障碍或处于患有肠道屏障功能障碍的风险中。更优选地，对象患有肠道屏障功能障碍。
肠道屏障或肠道粘膜屏障是指肠粘膜的特性，其确保肠内充分容纳不期望的腔内含物，同时保持吸收营养物的能力。它在身体与肠道的腔内含物之间提供的分离防止腔内含物不受控制地转移到身体中。它在保护粘膜组织和循环系统免受暴露于促炎病原体、毒素和抗原中的作用对于维持健康和安康是至关重要的。肠道屏障功能障碍与许多健康状况有关，如：食物过敏、微生物感染、肠易激综合征、炎性肠病、乳糜泻、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病和败血性休克。
根据本发明的优选实施方案，所述益生元组合物用于治疗性或预防性地治疗肠道失调病况。
接受根据本发明的肠道失调病况治疗的对象优选是患有致病性肠道失调病况或处于患有致病性肠道失调病况的风险中的对象，最优选是患有这样的致病性肠道失调病况的对象。本文的“致病性”意指该病况能够引起或加重疾病。
根据另一个优选的实施方案，益生元组合物用于增加短链脂肪酸的肠道发酵产生。
根据本发明使用的RG-I多糖优选源自选自苹果、菜椒、越桔、胡萝卜、柑橘、葡萄、豌豆、菊苣、甜菜和橄榄、秋葵及其组合的植物来源。甚至更优选地，RG-I多糖源自选自苹果(例如苹果渣)、菜椒、胡萝卜、柑橘皮、葡萄、菊苣、甜菜(例如甜菜浆)、橄榄(例如橄榄浆)、秋葵及其组合的植物来源。最优选地，RG-I多糖源自胡萝卜或苹果。
RG-I多糖优选以富含RG-I多糖的果胶多糖分离物的形式掺入益生元组合物中。因此，在特别优选的实施方案中，RG-I多糖占益生元组合物中存在的果胶多糖的至少20重量％，更优选至少40重量％，甚至更优选至少50重量％和最优选至少60重量％。
RG-I多糖具有包含鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I区段和任选地α(1,4)-连接的同型半乳糖醛酸区段的主链。RG-I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比在20:1至1:1的范围内。优选地，RG-I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比范围为15:1至1:1，更优选12:1至1:1，甚至更优选10:1至1:1，最优选9:1至1:1。
优选地，鼠李糖残基占RG-I多糖主链中的单糖残基的3-50％，更优选5-50％，并且最优选10-50％。
鼠李糖残基通常占RG-I多糖中包含的所有单糖残基(即包括侧链中包含的单糖残基)的3-50％，更优选3.5-40％，并且最优选4-35％。
半乳糖醛酸残基通常占RG-I多糖主链中的单糖残基的50-97％，更优选50-95％，并且最优选50-90％。
半乳糖醛酸残基通常占RG-I多糖中包含的所有单糖残基(即包括侧链中包含的单糖残基)的10-80％，更优选15-70％，并且最优选20-65％。
RG-I多糖通常具有至少20kDa的分子量。优选地，RG-I多糖具有25kDa至2,000kDa，更优选30kDa至1,500kDa，甚至更优选35kDa至1,200kDa，最优选40kDa至1,000kDa的分子量。
包含在本发明组合物中的RG-I多糖的平均分子量优选超过30kDa，更优选超过40kDa，并且最优选超过60kDa。
优选地，RG-I多糖中少于85％的半乳糖醛酸残基以甲酯的形式酯化。更优选地，RG-I多糖具有0％至70％，更优选0％至60％，甚至更优选0％至55％，最优选0％至50％的酯化度。
优选地，RG-I多糖中0-95％的半乳糖醛酸残基以乙酰酯的形式酯化。更优选地，RG-I多糖具有5％至90％，更优选7％至50％，最优选8％至30％的酯化度。
RG-I多糖的主链由半乳糖醛酸残基和鼠李糖残基组成。如果RG-I多糖包含一个或多个侧链，则所述多糖可以另外包含阿拉伯糖和/或半乳糖的残基。此外，RG-I多糖的侧链可以提供少量的单体岩藻糖、葡萄糖、葡糖醛酸、木糖和/或糖醛酸的残基。一个或多个侧链优选选自半乳聚糖侧链、阿拉伯聚糖侧链和阿拉伯半乳聚糖侧链。
阿拉伯聚糖侧链包含至少一个或多个α(1,5)-连接的阿拉伯糖残基，并且在RG-I结构域中的鼠李糖残基的4-OH位置是取代的。阿拉伯聚糖侧链可以是直链或支链的。如果侧链是直链的，则侧链由α(1,5)-连接的阿拉伯糖残基组成。如果阿拉伯聚糖侧链是分支的侧链，则一个或多个α-阿拉伯糖残基与α(1,5)-连接的阿拉伯糖的2-OH和/或3-OH连接。阿拉伯聚糖侧链的长度(表示为单体单元的数量)优选是1至100个单体单元，更优选是1至50个单元，甚至更优选是1至30个单元。
半乳聚糖侧链包含至少一个或多个β(1,4)-连接的半乳糖残基并且在RG-I结构域中的鼠李糖残基的4-OH位置是取代的。
半乳聚糖侧链优选是基本上线性的(非支化的)，即链中少于10mol％的半乳糖残基是β(1,3)-连接的或β(1,6)-连接的半乳糖残基，优选少于5mol％，优选少于2mol％，优选少于1mol％。半乳聚糖侧链的长度优选是1至100个单体单元，更优选是1至50个单元，甚至更优选是1至30个单元。
阿拉伯半乳聚糖侧链在RG-I结构域的鼠李糖残基的4-OH位置是取代的，并且可以是I型阿拉伯半乳聚糖(AGI)或II型阿拉伯半乳聚糖(AGII)。AGI由(1→4)-β-D-Galp主链组成，在该主链上可以在O-6或在O-3位置发生单体Galp单元的取代。AGI进一步被α-L-Araf-p残基和/或(1→5)-α-L-Araf短的侧链取代。AGII由用(1→6)-β-D-Galp二级链修饰的α(1→3)-β-D-Galp主链组成，所述二级链被阿拉伯糖基化(arabinosylated)。
优选地，RG-I多糖中的阿拉伯糖残基与鼠李糖残基的摩尔比不超过30:1，更优选不超过15:1，甚至更优选不超过8:1，并且最优选不超过5:1。
RG-I多糖中的半乳糖残基与鼠李糖残基的摩尔比优选不超过30:1，更优选不超过15:1，甚至更优选不超过8:1，最优选不超过5:1。
根据优选的实施方案，RG-I区段中至少20％的鼠李糖残基在4-OH位置是取代的。更优选至少30％，甚至更优选至少40％，最优选至少45％的这些鼠李糖残基在4-OH位置是取代的。优选地，至多90％，更优选至多80％的这些鼠李糖残基在4-OH位置是取代的。
用于本发明方法的益生元组合物优选包含至少0.2重量％，更优选0.3-10重量％，并且最优选0.4-5重量％的本文定义的RG-I多糖的干物质。
除了RG-I多糖之外，用于本发明方法的益生元组合物还有利地包含一种或多种其它的益生元。优选地，所述组合物包含至少1重量％的一种或多种益生元的干物质，更优选至少3重量％的一种或多种益生元的干物质，所述益生元选自乳果糖、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳低聚糖、瓜尔胶和阿拉伯胶。
如果RG-I多糖不再缠结在细胞壁材料的基质中，则认为其在本发明的治疗方法中是特别有效的。因此，在特别优选的实施方案中，本发明的含有RG-I多糖的组合物包含至少0.05重量％的干物质，更优选至少0.1重量％的干物质，甚至更优选至少0.2重量％的干物质，并且最优选至少0.3重量％的易溶于水的RG-I多糖的干物质。易溶于水的RG-I多糖在含有RG-I多糖的组合物中的浓度可以通过将100ml除盐水(20℃)与足够量的含有RG-I多糖的组合物组合以提供2.5g干物质，随后搅拌5分钟并在100μm过滤器上过滤来确定。滤液中的RG多糖是易溶于水的RG-I多糖。
根据本发明的特别优选的实施方案，将本发明的组合物在至少2天的时间段内以提供至少1mg RG-I多糖/kg体重/天的量口服施用至对象。更优选地，在至少7天的时间段内，最优选在至少14天的时间段内，通过供给含有RG-I多糖的组合物提供至少4mg RG-I多糖/kg体重/天，甚至更优选至少15mg/kg体重/天，最优选至少20-100mg/kg RG-I多糖/kg体重/天的量。
根据另一个优选的实施方案，将含有RG-I多糖的组合物在至少21天的时间段内口服施用至对象以提供至少4mg RG-I多糖/kg体重/天，更优选15-300mg RG-I多糖/kg体重/天的量的RG-I多糖。
发现本发明的益生元组合物能够诱导肠道微生物的生长，所述肠微生物被认为提供了健康益处，特别是嗜黏蛋白阿克曼氏菌和双歧杆菌。因此，在另一个优选的实施方案中，含有RG-I多糖的组合物能够诱导对象的肠道微生物群中的嗜黏蛋白阿克曼氏菌和/或双歧杆菌的生长或活性。最优选地，所述组合物能够诱导对象的肠道微生物群中的嗜黏蛋白阿克曼氏菌的生长或活性。
发现本发明的益生元组合物能够通过肠道微生物群诱导短链脂肪酸的产生，同时与经典的益生元如菊粉相比，伴随着显著更少的气体产生。因此，在另一个优选的实施方案中，含有RG-I多糖的组合物能够增强短链脂肪酸的肠道发酵产生，以及降低与快速气体产生有关的副作用，如肠道不适、肠胃气胀和反流。
根据特别优选的实施方案，所述组合物选自饮料、口服剂量单位、粉末、条形剂(bar)和涂抹料(spread)。
饮料通常是液体。优选地，饮料包含80重量％，更优选至少85重量％的水。饮料优选包含至少1.5g/l，更优选至少3g/l，并且最优选5-200g/l的RG-I多糖。
口服剂量单位优选是胶囊或片剂。口服剂量单位优选具有50至1500毫克，更优选100至800毫克的重量。口服剂量单位通常包含至少1重量％，更优选至少20重量％，并且最优选40-90重量％的RG-I多糖。
粉末形式的组合物优选是可以用于制备饮料的水溶性粉末。通常，粉末包含至少0.5重量％，更优选至少5重量％，并且最优选10-75重量％的RG-I多糖。
条形剂形式的组合物优选是条形剂，优选重量是10至200克，更优选25至100克的条形剂。所述条形剂通常包含至少0.1重量％，更优选至少0.5重量％，并且最优选1-20重量％的RG-I多糖。
涂抹料形式的组合物优选是油包水乳液，优选包含20-90重量％的脂肪相和10-80重量％的水相的油包水乳液。涂抹料优选包含至少0.3重量％，更优选至少1-10重量％，并且最优选1.5-16重量％的RG-I多糖。
本发明的另一方面涉及益生元组合物，其包含：
·如上文所限定的至少0.1重量％的RG-I多糖的干物质；以及
·至少1重量％，优选至少3重量％的一种或多种益生元的干物质，所述益生元选自乳果糖、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳低聚糖、瓜尔胶和阿拉伯胶。
甚至更优选地，该产物包含至少1重量％的干物质，更优选至少3重量％的一种或多种益生元的干物质，所述益生元选自乳果糖、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖和乳低聚糖。
益生元组合物的优选实施方案与上文关于用于治疗的本发明方法中的益生元组合物描述的相同。
本发明的又一方面涉及合益素组合物，其包含：
·如上文所限定的至少0.1重量％的RG-I多糖的干物质；以及
·呈活的微生物、无活性的微生物、微生物片段及其组合形式的一种或多种益生性微生物菌株。
合益素组合物的优选实施方案与上文关于用于治疗的本发明方法中的益生元组合物描述的相同。
合益素组合物中的一种或多种益生性微生物菌株优选是活的微生物菌株，更优选是活的细菌菌株。
一种或多种益生性微生物菌株可以选自酵母菌株、霉菌菌株、细菌菌株及其组合。合适的酵母菌株的实例包括属于酵母、德巴里酵母(Debaromyces)、假丝酵母、毕赤酵母及其组合的菌株。合适的霉菌菌株的实例包括属于曲霉、根霉、毛霉、青霉及其组合的菌株。合适的细菌菌株的实例包括属于双歧杆菌、拟杆菌、梭菌(Fusobacterium)、Melissococus、丙酸杆菌、肠球菌、乳球菌、葡萄球菌、消化链球菌、芽孢杆菌、片球菌、微球菌、明串珠菌、魏斯氏菌(Weissella)、粪杆菌、阿克曼氏菌(Akkermansia)、酒球菌、乳杆菌、Allobaculum、真细菌及其组合的菌株。
根据特别优选的实施方案，一种或多种益生性微生物菌株选自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、两歧双歧杆菌、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌/粪链球菌(Enterococcus(Streptococcus)faecalis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、消化乳杆菌(Lactobacillusalimentarius)、干酪乳杆菌干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.Casei)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌乳酸亚种(Lactobacillus delbruckii subsp.Lactis)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、易变微球菌(Micrococcus varians)、乳酸片球菌(Pediococcusacidilactici)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、嗜盐片球菌(Pediococcushalophilus)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、木糖葡萄球菌(Staphylococcusxylosus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)和霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。
在益生性微生物菌株以无活性形式应用的情况下，合益素组合物优选包含浓度为104-1010cfu的一种或多种益生性微生物菌株或其等同物。更优选地，合益素组合物包含浓度为105-109cfu的一种或多种益生性微生物菌株或其等同物。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌优选以105-1010cfu/克，更优选106-109cfu/克的浓度包含在益生菌组合物中。
双歧杆菌优选以106-1010cfu/克，更优选107-109cfu/克的浓度包含在益生菌组合物中。
通过以下非限制性实例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
使用以下描述的程序，从中试规模的干菜椒粉(Paprika Mild80-100AtsaSteamtr-Felix Reverte S.A.)中分离RG-I多糖级分。
将菜椒材料(100kg)在温和转向下用80％的乙醇水溶液洗涤三次，即在80℃洗涤两次，持续2小时，然后在室温洗涤过夜；每次使用12.5％(w/v)，以去除乙醇可溶材料。每次通过离心(1000G持续10min)回收乙醇不溶性残余物。将在3个洗涤循环之后获得的乙醇不溶性残余物干燥，并且将90kg用具有95℃的温度的1000L热水提取两次，持续90分钟。每次，在1000G离心10分钟之后保留上清液。随后将收集的上清液通过布过滤，并使用2KDa分子量截留膜进行超滤以去除小分子量材料。通过冷冻干燥截留物获得干燥的富含RG-I的提取物，产生约5kg干燥的富含RG-I的多糖提取物。
富含RG-I多糖的提取物的表征
分子量分布：
使用折射率(RI)检测(浓度)，光散射检测(分子量检测),UV检测(指示蛋白质的存在)和差压检测(固有的粘度检测)通过高效尺寸排阻色谱法来测定多糖样品的分子量分布。将普鲁兰多糖(pullulan)分子量标准物用于校准。
单糖组成：
将多糖样品溶解在0.5M三氟乙酸水溶液中，并在120℃水解2小时。然后用NaOH中和样品，并保持冷冻直至使用脉冲安培检测(PAD)通过高pH阴离子交换色谱法(HPAEC)分析。通过使用在自动分析仪(Skalar)上自动化的比色间羟基联苯测定(Achmed&Labavitch,J.Food Biochem,1978,361))来测定样品中的糖醛酸。
酯化度
用氢氧化钠(0.25M，5小时，20℃)处理多糖样品，然后中和。在与显影试剂(在2M乙酸铵中的乙酰丙酮和乙酸)组合的乙醇氧化酶温育之后，测量释放的甲醇在420nm处的吸光度。使用K-ACETAF乙酸测定试剂盒(Megazyme)测定释放的乙酸。将具有已知甲基化和乙酰化程度的甜菜果胶用作标准品。酯化度表示为释放的甲醇和乙酸的摩尔量占糖醛酸的量的百分比。
RG-I多糖级分的分子特征显示在表1a和表1b中。
表1a
| 单糖(％mol/mol) | 红彩椒 |
| Rha(鼠李糖) | 5.0 |
| GalA(半乳糖醛酸) | 70.0 |
| Ara(阿拉伯糖) | 9.0 |
| Gal(半乳糖) | 9.0 |
| Glc(葡萄糖) | 3.0 |
| Xyl(木糖) | 2.0 |
表1b
| 分子比例 | 红彩椒 |
| GalA/Rha | 14 |
| Ara/Rha | 1.8 |
| Gal/Rha | 1.8 |
| 甲基化程度％ | 39 |
| 乙酰化程度％ | 9.0 |
实施例2
6周龄的无特定病原体的雌性C57BL/6小鼠随意接受无菌饮用水和含有30mmol/kg钙(未感染组和感染组)的半合成辐照的AIN-93G饮食(Research Diet Services,Wijk bijDuurstede,The Netherlands)或者补充有1％(w/w)的来自菜椒的富含RG-I的提取物的相同食物。
将小鼠随机分配到处理组中，并且每笼饲养3只小鼠，持续2周，然后再单独饲养一周。Reeves等人描述了AIN-93G饮食的组成(AIN-93purified diets for laboratoryrodents:final report of the American Institute of Nutrition ad hoc writingcommittee on the reformulation of the AIN-76A rodent diet.J Nutr(1993)123:1939-1951)。
在饮食干预前的基线和饮食干预3周后收集粪便。按照制造商的方案(Zymoresearch)从粪便样品中提取基因组DNA。通过16S rRNA基因测序对分离的gDNA进行微生物鉴定。特异性引物用于PCR扩增目的基因组区域，如16S rRNA基因的V3-V4或V4高变区。使用Illumina MiSeq系统生成成对末端序列读数。使用Illumina Casava pipeline version1.8.3生成FASTQ序列文件。初始质量评估基于Illumina Chastity过滤。随后，使用内部过滤协议(Baseclear)去除含有PhiX控制信号的读数。另外，剪除包含(部分)适配子的读数(直至50bp的最小读数长度)。第二质量评估基于使用FASTQC质量控制工具版本0.10.0的剩余读数。
细菌DNA测序
使用工作流分析Illumina Miseq数据，该工作流使用微生物生态学定量研究(Quantitative Insights Into Microbial Ecology)(QIIME,v8)流水线(Caporaso等人,QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data,NatureMethods(2010),7(5),335–336以及Edgar,Search and clustering orders of magnitudefaster than BLAST,Bioinformatics(Oxford,England),(2010),26(19),2460–2461)。将数据多路分解(demultiplexed)并过滤不匹配的条形码和小片段(>50nt)。使用Silva 111数据库在QIIME中进行开放参考OTU挑选，通过USEARCH检测嵌合体，并从OTU中滤出。再次使用Silva 111数据库从过滤的OUT中生成biom文件和系统发生树文件。经由QIIME生成进一步的输出，如每个样品的过滤读数、PD整树多样性测量和具有相对丰度的1-6级分类学分布。
富含RG-I多糖的提取物对微生物组成的影响
对每组12只小鼠的各个粪便样品进行Illumina 16S rRNA测序，以进一步了解微生物组成。每个样品获得26x103至79x104个读数。结果显示在表2、表3和表4中。
表2
*表示相对于RG-I基线的显著性
表3
*表示相对于RG-I基线的显著性
表4
*表示相对于RG-I基线的显著性
在门水平上，在饮食中加入富含RG-I的多糖提取物显著增加了放线菌门和疣微菌门的丰度，而拟杆菌门和变形菌门的丰度降低(>0.5％的丰度；Wilcoxon，P<0.05)导致厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加。
在属水平上，冗余分析表明在饮食中加入富含RG-I的多糖提取物对微生物组成具有显著影响(P<0.05；蒙特卡罗置换(Monte Carlo permutation))。在饮食中包含富含RG-I的多糖提取物导致双歧杆菌属(放线菌门)、Allobaculum(厚壁菌门)、阿克曼氏菌属(疣微菌门)和未分配的细菌群组的较高丰度。
实施例3
不易消化的多糖主要在人大肠中被肠道微生物群消化。这可能导致健康有益细菌的生长、降低pH、增加对肠道病原体的抗性以及调节微生物群的代谢活性。有益的(益生元)功能性碳水化合物将促进健康有益代谢物如短链脂肪酸(SCFA，即乙酸盐(酯)、丙酸盐(酯)和丁酸盐(酯))的产生，同时减少蛋白质代谢的不希望的代谢物(如支链SCFA和氨)的产生。
使用建立的短期结肠温育模型测试植物来源的多糖提取物对微生物群的代谢活性的影响。
在温育开始时，将含有结肠中存在的营养物(例如宿主来源的聚糖如粘蛋白)的糖贫化的基础结肠培养基引入已经含有测试提取物(5g/L最终浓度)的70mL青霉素瓶中。用橡胶塞密封瓶子，并通过用N2冲洗获得厌氧生境(anaerobiosis)。随后，通过将新鲜收集的粪便样品与厌氧磷酸盐缓冲液混合来制备人粪便接种物。在均质化并经由离心(2min,500g)去除颗粒之后，将粪便接种物加入到不同的瓶中。此时，开始温育48小时，在此期间将温度控制在37℃，并通过振荡器(90rpm)确保连续混合。在6小时、24小时和48小时温育之后取样用于pH(Senseline F410；ProSense,Oosterhout,The Netherlands)，气压(手持压力指示器CPH6200；Wika,Echt,The Netherlands)和SCFA分析。如De Weirdt等人(Human faecalmicrobiota display variable patterns of glycerol metabolism,FEMSMicrobiol.Ecol.2010,74,601-611)所述测量SCFA(其是乙酸盐(酯)、丙酸盐(酯)、丁酸盐(酯))和分支SCFA(异丁酸盐(酯)、异戊酸盐(酯)和异己酸盐(酯))。
糖贫化的结肠培养基和菊粉(其是一种众所周知的益生元(Beneo,DP≥23,～100％菊粉))分别用作阴性参照和阳性参照。
样品A是由菜椒粉末(Paprika poeder,Natural Spices Mijdrecht,theNetherlands)通过水提取(10％w/w，在90℃下2小时)，离心去除不溶性残余物，过滤(截留40kDa)去除小分子以及干燥以获得粉末而产生的。
样品B由干胡萝卜渣(胡萝卜汁生产的残余物(胡萝卜纤维粉末(carrot fibrepowder)，GreendFields,Poland))生产。样品B通过使用果胶酶(
Ultra Mash,Novozymes)进行水提取(10％w/w，在45℃下2小时)，热灭活(90℃，10分钟)，通过倾析去除不溶性残余物，超滤(40kDa截留)以及最终干燥来产生。
以与样品B相同的方式从苹果渣粉末(苹果渣(apple pomace)，GreendFields，Poland)中提取样品C。
样品D是由秋葵粉末(Ground Okra,My Foods,Blue mountain peak,UK)通过使用热水提取(10％w/w，在90℃下2小时)，用水透析数小时以去除小分子量材料而产生的。然后将透析的提取物冷冻干燥。
如实施例1中所述进行上述样品的单糖组成的测定。结果显示在表5中。
表5
温育实验的结果显示在表6中。
表6
结果显示所有4种植物来源的RG-I多糖提取物都容易地被肠道微生物群发酵。
所有RG-I多糖提取物都增加了SCFA的产量。事实上，发现所有提取物均可将SCFA产量增加到类似于或超过针对菊粉所观察到的水平。
所有RG-I多糖提取物都降低了分支SCFA和氨的产生。
令人惊奇的是，针对所有RG-I多糖提取物所观察到的气体产生基本上低于针对菊粉所观察到的气体产生。过量的气体产生可导致肠不适和腹胀，这是大多数经典益生元(包括菊粉)的充分描述的不希望的副作用。
实施例4
基于表7所示的配方制备巴氏消毒的乳饮料。
表7
| 重量％ | |
| 乳脂 | 1 |
| 碱化可可粉 | 0.1 |
| 蔗糖 | 3 |
| RG-I多糖分离物<sup>1</sup> | 2 |
| 菊粉 | 2 |
| 卡拉胶 | 0.01 |
| 高酰基结冷胶 | 0.05 |
| 羟丙基淀粉 | 0.2 |
| 羧甲基纤维素 | 0.1 |
| 脱脂乳 | 其余部分 |
1从干胡萝卜渣中分离的(参见实施例3)
成人每天饮用200ml的这种乳饮料改善了肠道健康并提供了对普通感冒和流感的额外保护。
实施例5
基于表8所示的配方制备营养条形剂(45g)。
表8
| 重量％ | |
| 麦芽糊精 | 12.9 |
| 乳蛋白分离物 | 9.0 |
| 大豆蛋白分离物 | 0.5 |
| 米粉 | 5.3 |
| 燕麦麸 | 14.4 |
| 大米薯片(Rice Crisps) | 9.0 |
| 结晶果糖 | 6.8 |
| 蒸发甘蔗汁糖浆 | 27.7 |
| 盐 | 0.3 |
| 甘油 | 1.0 |
| 杏仁奶油 | 3.3 |
| RG-I多糖分离物<sup>1</sup> | 4.5 |
| 菊粉 | 1 |
| 维生素/矿物质混合物 | 3.1 |
| 香草 | 1.2 |
1从干胡萝卜渣中分离的(参见实施例3)
如下生产条形剂：在50℃下将所有湿成分混合在一起(糖浆、甘油、杏仁奶油和调味剂)。
将干成分分别地混合在一起，然后将湿浆料加入到干混合物中，并在高剪切下将物料混合2至5分钟。在包装之前，将面团分成厚片并切成条状。
成人每天食用2个条形剂改善了肠道健康并提供了对普通感冒和流感的额外保护。
实施例6
以包含表9中所示的干混合物的胶囊的形式制备膳食补充剂。
表9
1从干胡萝卜渣中分离的(参见实施例3)
实施例7
从不同的来源材料中提取RG-I多糖级分用于在实施例3中所述的短期结肠温育模型中进行测试。糖贫化的结肠培养基和菊粉(其是一种众所周知的益生元(Beneo,DP≥23,～100％菊粉))分别用作阴性参照和阳性参照。
样品A由干燥和研磨的豌豆壳(来自(ex)Cosucra,Warcoing,Belgium)产生。将粉末分散在脱矿质水(100g/L)中，在90℃下用耐热的α-淀粉酶(Megazyme)进行酶促预水解30分钟，并使用果胶酶进一步水解(2hr 45℃,0,2v/v％
Ultra Mash,Novozymes)。通过在100℃加热10分钟来终止酶解，然后离心(18.000g,10分钟)，并使用12-14kDa截留的膜(Visking,London,UK)对上清液进行广泛透析。然后将该材料冻干。
使用相同的方法从干燥和研磨的甜菜浆(来自Suiker Unie,Dinteloord,NL)生产样品B，但省略了α-淀粉酶预温育步骤。
使用相同的方法从干燥和研磨的菊苣浆(来自Cosucra,Warcoing,Belgium)生产样品C，但省略了α-淀粉酶预温育步骤。
使用实施例1中所述的方法测定上述样品的单糖组成。结果显示在表10中。
表10
温育实验的结果显示在表11中。
表11
这些结果显示，这些不同的植物来源的RG-I多糖提取物容易被肠道微生物群发酵。
所有RG-I多糖提取物都增加了SCFA的产量。事实上，发现所有提取物都可将SCFA产量增加到类似于或超过针对菊粉所观察到的水平。
与培养基对照相比，所有RG-I多糖提取物都降低了支链SCFA和氨的产生。
Claims (15)
1.益生元组合物，其用于治疗性或预防性治疗对象中的与肠道微生物组的扰乱的组成或功能有关的病症的方法中的用途中，所述病症选自代谢病症和肠道屏障功能障碍，所述用途包括向所述对象口服施用所述益生元组合物，其中所述组合物包含至少0.1重量％的源自果实、胡萝卜、豌豆、菊苣或甜菜的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I(RG-I)多糖的干物质，所述RG-I多糖具有超过15kDa的分子量并且具有由半乳糖醛酸残基和鼠李糖残基组成的主链，所述鼠李糖残基包含在α(1→4)-半乳糖醛酸-α(1→2)-鼠李糖残基中，其中所述RG-I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比在20:1至1:1的范围内。
2.如权利要求1所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述组合物在至少3天的时间段内以提供至少1mg RG-I多糖/kg体重/天的量被所述对象摄入。
3.如权利要求1或2所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述RG-I多糖占所述益生元组合物中存在的果胶多糖的至少20重量％。
4.如前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述RG-I多糖中的半乳糖醛酸残基与鼠李糖残基的摩尔比不超过15:1，优选不超过12:1，更优选不超过10:1。
5.如前述权利要求中任一项所述的益生元组合物，其中所述RG-I多糖中的阿拉伯糖残基与鼠李糖残基的摩尔比不超过30:1。
6.如前述权利要求中任一项所述的益生元组合物，其中所述RG-I多糖中半乳糖残基与鼠李糖残基的摩尔比优选不超过30:1。
7.如前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述RG-I多糖中少于85％的半乳糖醛酸残基以甲酯的形式酯化。
8.如前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述RG-I多糖源自选自胡萝卜、苹果、菜椒、柑橘、越桔、葡萄、豌豆、菊苣、甜菜、橄榄、秋葵及其组合的植物来源。
9.如前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述对象患有代谢病症或处于患有代谢病症的风险中。
10.如权利要求1所述的益生元组合物，其中所述代谢病症选自：超重、肥胖、代谢综合征、胰岛素缺乏或胰岛素抵抗相关病症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、脂质代谢异常、高血糖症、肝脂肪变性、血脂异常、高胆固醇、甘油三酯升高。
11.如权利要求10所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述代谢病症选自超重、肥胖和胰岛素抵抗。
12.如权利要求1-8中任一项所述的用于所述用途的益生元组合物，其中所述对象患有肠道屏障功能障碍或处于患有肠道屏障功能障碍的风险中。
13.益生元组合物，其包含：
·如权利要求1所限定的至少0.1重量％的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I(RG-I)多糖的干物质；以及
·至少0.1重量％的一种或多种益生元的干物质，所述益生元选自乳果糖、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳低聚糖、瓜尔胶和阿拉伯胶。
14.合益素组合物，其包含：
·如权利要求1所限定的至少0.1重量％的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I(RG-I)多糖的干物质；以及
·呈活的微生物、无活性的微生物、微生物片段及其组合形式的一种或多种益生性微生物菌株。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自饮料、胶囊、片剂、粉末、条形剂和涂抹料。
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