CN112675355A - 一种可降解医用水凝胶材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医用组织粘合材料技术领域，具体涉及一种可降解医用水凝胶材料及其制备方法与应用。所述可降解医用水凝胶材料为双组分水凝胶，其中组分A为醛化瓜尔胶，组分B为羧基试剂，且所述组分A与所述组分B的质量比为(1‑20)：(1‑20)。所得水凝胶在成胶前的凝胶前驱液具有较高的粘稠度，可提高固化前的溶液固定作用，使产品适用于注射或填充等应用前景；而且增强了水凝胶的力学强度，特别是提高了粘合剂在皮肤湿润组织环境下的粘合力度，且溶胀时间相对较长、降解速率适中，制作成本低廉。此外，同时通过调节两者的混合质量比例可以获得不同粘合力度的水凝胶，以满足不同生物组织的粘合需求。
Description
技术领域
本发明属于医用组织粘合材料技术领域，具体涉及一种可降解医用水凝胶材料及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶是含有三维网络结构的含水高分子，在医学上有广泛的应用前景，例如药物缓释、诊断治疗、组织修复支架、组织防黏连、生物粘合剂等。
目前研究表明，醛化多糖分子与含氨基或巯基的高分子可快速反应形成水凝胶，且由于其可与生物组织表面的基团(氨基，羟基等)发生反应的能力和凝胶自身的自愈能力，使其在生物可降解水凝胶领域有一定的优势，具有商业应用的潜力，例如医用生物粘合剂等。
然而，目前常用的多糖分子在氧化后出现糖苷键断裂，造成多糖溶液的黏度下降，例如羧甲基壳聚糖，从而导致多组分水凝胶在成胶前凝胶前驱液的粘稠度较低，而过强的流动性使得粘合剂难以固定在待粘合组织处凝结，因而此类粘合剂不适合注射或填充的应用场景。
而且，现有以多糖分子为原料的生物粘合剂还存在降解速率过快、在皮肤湿润组织环境下粘合强度降低、成本高等问题。CN101716366A提出将氧化的双醛海藻酸钠与皮肤组织中的氨基发生席夫碱反应以增强粘合强度，但经过氧化后的海藻酸钠降解速率加快，须与其他材料复合用作粘合剂。CN105327388A公开了利用醛化海藻酸钠与氨基化羧甲基壳聚糖混合制得水凝胶，具有较高的猪皮粘结强度，但在皮肤湿润组织环境下粘合强度降低，无法满足实际医用需求。CN106075553A公开了一种医用生物粘合剂，其借助多巴胺提高粘合剂在皮肤湿润组织环境下的粘合强度，但成本较高。
此外，不同生物组织对粘合剂的粘合力度需求也不同。但目前研究大多集中在提高粘合强度方面，还未见有关粘合力度可调的医用生物粘合剂的相关报道。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种可降解医用水凝胶材料。
所述可降解医用水凝胶材料为双组分水凝胶，其中组分A为醛化瓜尔胶，组分B为羧基试剂，且所述组分A与所述组分B的质量比为(1-20)：(1-20)。
本发明通过对现有多糖分子进行大量筛选，最终确定以醛化瓜尔胶为多糖高分子与羧基试剂混配，不仅增加水凝胶成胶前凝胶前驱液的粘稠度，提高固化前的溶液固定作用，使产品适用于注射或填充等应用前景，而且增强了水凝胶的力学强度，特别是提高了粘合剂在皮肤湿润组织环境下的粘合力度，且溶胀时间相对较长、降解速率适中，制作成本低廉。此外，同时通过调节两者的混合质量比例可以获得不同粘合力度的水凝胶，以满足不同生物组织的粘合需求。
优选地，所述组分A与所述组分B的质量比为(1-5)：(1-5)。
进一步优选质量比为1:(0.8-1.2)。在此条件下所得凝胶前驱液具有相对更高的粘稠度，从而提高固化前的溶液固定作用，使产品更适用于注射或填充等应用前景。
所述醛化瓜尔胶是通过下述方法氧化获得：在过量氧化剂作用下，瓜尔胶于暗处被氧化；氧化过程中，控制体系pH为6.9-7.2，温度为4-5℃。所述氧化时间为2-8h。通过控制氧化过程的体系pH和温度，更有利于维持多糖的分子长链结构，减少糖苷键断裂，维持瓜尔胶溶液高粘度的特性。
氧化结束后加入还原剂终止反应，并加入过量丙酮析出醛化瓜尔胶，收集并多次洗涤纯化沉淀，冷冻干燥。所述还原剂为乙二醇或丙三醇。
所述氧化剂为过氧化氢、高锰酸钾、高碘酸钠、重铬酸钾或二氧化锰中的一种。
所述瓜尔胶与高碘酸钠氧化反应线路如下：
为了获得目标粘度，控制瓜尔胶浓度为0.1wt％-10wt％，且氧化剂物质的量与瓜尔胶单位重复单元的比例为(0.1-10)：1。由于有机反应机理复杂，本发明所述氧化反应仅为产生醛的有效反应，但同时还伴有副反应发生；此外反应时间内氧化剂并未完全反应，投料比使用重复单元数计算的目的是方便统计计量，反应一定时间后仍需加入还原剂还原剩余的氧化剂。所述醛化瓜尔胶的固含量为0.1wt％-30wt％，根据实际应用溶于水或缓冲液(如PBS磷酸缓冲液)。
所述羧基试剂为含有巯基基团的高分子或含有氨基基团的高分子。相比氨基基团，含有巯基基团的高分子具有更快交联速度，动态化学键相对更稳定，凝胶机械强度更高的优点，水解周期更长；进一步优选为PEG-SH。
所述含有巯基基团的高分子可选自下列试剂：
4arm-PEG-SH(四臂聚乙二醇巯基)，其分子量范围为1KDa-10KDa；
2arm-PEG-SH，其分子量范围为1KDa-10Kda。
6arm-PEG-SH，其分子量范围为1KDa-10Kda。
巯基化葡聚糖，其分子量范围为10K-100KDa，巯基化10％-100％；
巯基化透明质酸钠，其分子量范围为10K-100KDa，巯基化10％-100％；
其中，4arm-PEG-SH因多臂分子增加交联度及成本低而具综合效果更佳。
所述含有氨基基团的高分子可选自下列试剂：
2arm-PEG-NH2/4arm-PEG-NH2/6arm-PEG-NH2，其分子量范围为1KDa-10KDa；
聚乙烯亚胺，其分子量范围为2KDa-10KDa；
壳聚糖，其分子量范围为10KDa-100KDa；
羧甲基壳聚糖，其分子量范围为10K-100KDa，羧甲基化＞80％。
根据实际应用，将所述羧基试剂溶于水或缓冲液(如PBS磷酸缓冲液)中即为B组分前驱液。最终B组分中羧基试剂的固含量为0.1wt％-30wt％。
A、B组分成胶是醛基与巯基，或醛基与氨基的反应，均属于动态可逆反应，由此水凝胶有自愈合的能力。但巯基与氨基不同，相应的反应机理也不同；其中醛基与巯基的反应机理属于亲核加成反应，醛基与氨基的反应机理属于加成缩合反应。具体如下：
(1)巯基与醛基反应机理：
(2)氨基与醛基反应机理：
作为本发明的具体实施方式之一，所述可降解医用水凝胶材料由组分A和组分B组成；组分A为醛化瓜尔胶，组分B为4arm-PEG-SH，二者质量比1:1。其具有成胶时间更短、溶胀率较高、粘合力较大、断裂强度较高、水解周期较长的特点，适用作为机械强度高，成胶速度快，有气密封堵需求方面的生物粘合剂。
作为本发明的另一具体实施方式，所述可降解医用水凝胶材料由组分A和组分B组成；其中组分A为醛化瓜尔胶，组分B为羧甲基壳聚糖，二者质量比1:1。其具有溶胀率更高、粘合力更大、断裂强度更高、凝胶铺展塑形时间更长、断裂后自愈性能更好的特点，适用作为需要组织搭接粘性、持续粘性、凝胶自愈性能方面的生物粘合剂。
为了改善水凝胶的性能，所述可降解医用水凝胶材料还包括组分C增稠剂，用于增加成胶前凝胶前驱液的粘稠度。
所述增稠剂为可降解且可在水中形成氢键的高分子，优选为羧甲基壳聚糖、纳米二氧化硅硅溶胶、黄原胶、卡拉胶、明胶或丝素蛋白中的一种或多种；溶液黏度选取100-10,000μ。
作为本发明的另一具体实施方式，所述可降解医用水凝胶材料中，组分A为醛化瓜尔胶，组分B为4arm-PEG-SH，组分C为羧甲基壳聚糖，三者质量比1:1:1。其具有成胶时间较短、溶胀率更高、粘合力较大、断裂强度较高、同时具有初粘性凝胶自愈性的特点，适用作为需要凝胶高机械强度以及高粘性方面的生物粘合剂。
所述可降解医用水凝胶材料还包括组分D活化酯封端的可降解高分子。活化的酯基可以与氨基或巯基形成较稳定的酰胺或硫代羧酸酯，到达双网络交联水凝胶的目的，从而加快反应速度以及增加水凝胶的机械强度。
所述活化酯封端的可降解高分子为马来酰亚胺封端的PEG或N-羟基琥珀酰亚胺封端的PEG。其固含量选取范围为0.1wt％-30wt％。
作为本发明的另一具体实施方式，所述可降解医用水凝胶材料中，组分A为醛化瓜尔胶，组分B为4arm-PEG-NH2，组分D为4arm-PEG-NHS，三者质量比1:1:1。其具有成胶时间更短、24小时内低溶胀、水解周期长的特点，适用作为需要降解周期长，且有表面粘性方面的生物粘合剂。
本发明第二个目的是提供上述可降解医用水凝胶材料的制备方法，包括：
配制含醛化瓜尔胶的水溶液或缓冲溶液，作为溶液A；
配制含羧基试剂的水溶液或缓冲溶液，作为溶液B；
其中，所述溶液A中醛化瓜尔胶的质量浓度为0.1wt％-30wt％；
所述溶液B中羧基试剂的质量浓度为0.1wt％-30wt％；
所述溶液A中醛化瓜尔胶与溶液B中羧基试剂按质量比1:0.8-1.2混合成胶。
作为本发明的具体实施方式之一，所述可降解医用水凝胶材料的制备方法，包括：将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，配制浓度为9-11wt％的溶液A；将羧基试剂溶于PBS缓冲液中，配制浓度为9-11wt％的溶液B；溶液A中醛化瓜尔胶与溶液B中羧基试剂按质量比1:0.8-1.2混合成胶。通过控制溶液浓度，更有利于醛基与氨基或巯基充分反应。
本发明第三个目的是提供上述可降解医用水凝胶材料以及其物理性能可调节的能力。所述可降解医用水凝胶材料在医用生物粘合剂、医用生物封堵剂、防渗漏材料、组织防黏连凝胶、强度可调控注射水凝胶、药物缓释搭载凝胶，可注射组织支架、可注射细胞支架等方面的应用。
附图说明
图1为样品A-D的成胶形貌照片。
图2为各样品的红外光谱；其中图2(a)原料瓜尔胶样品；图2(b)高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1，氧化时间2h，纯化冻干所得样品；图2(c)高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1，氧化时间4h，纯化冻干所得样品。图2(d)高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1，氧化时间6h，纯化冻干所得样品。
图3为样品A-D水凝胶在初期的溶胀程度。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，滴加30％过氧化氢溶液2ml，4℃暗处反应2小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥，得到醛化瓜尔胶样品。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例2:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高锰酸钾1.37g，4℃暗处反应2小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥，得到醛化瓜尔胶样品。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例3:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠1g，4℃暗处反应4小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥，得到醛化瓜尔胶样品。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例4:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠4g，4℃暗处反应4小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入10ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例5:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应2小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图b。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例6:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应4小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图c。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例7:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应6小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图d。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例8:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应2小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图b。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比5:1混合成胶。
实施例9:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应4小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图c。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比5:1混合成胶。
实施例10:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应6小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图d。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％
双组份溶液体积比5:1混合成胶。
实施例11:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应2小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图b。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:5混合成胶。
实施例12:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应4小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图c。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:5混合成胶。
实施例13:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
取300ml纯净水，加入4g瓜尔胶，搅拌均匀形成瓜尔胶水溶液，加入高碘酸钠2g，4℃暗处反应6小时，每小时调整溶液pH至7左右。反应结束后加入5ml乙二醇，静置30分钟。将过量丙酮缓慢倒入第一步溶液，产生絮状沉淀。沉淀过滤，冷冻干燥得到醛化瓜尔胶样品。所得样品对应红外图谱图d。
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:5混合成胶。
实施例14:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(8KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例15:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(5KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
成胶结果及实验数据如样品A结果所示。
实施例16:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(2KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例17:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取羧甲基壳聚糖(分子量15KDa，羧甲基化>90％)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
成胶结果及实验数据如样品B结果所示。
实施例18:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NH2(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例19:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NH2(5KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例20:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NH2(2KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例21:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取支化聚乙烯亚胺(2700Da)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例22:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取支化聚乙烯亚胺(1800Da)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例23:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取聚乙烯亚胺(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
双组份溶液体积比1:1混合成胶。
实施例24:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取瓜尔胶原料为C组分，浓度选取10wt％；
ABC组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
实施例25:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取羧甲基壳聚糖(15KDa，羧甲基化>90％)为C组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
ABC组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
成胶结果及实验数据如样品C结果所示。
实施例26:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取明胶为C组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
ABC组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
实施例27:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-SH(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取纳米二氧化硅水溶硅溶胶为C组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
ABC组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
实施例28:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NH2(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NHS(10KDa)为D组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
ABD组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
实施例29:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NH2(2KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NHS(10KDa)为D组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
ABD组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
成胶结果及实验数据如样品D结果所示。
实施例30:
1.组分A的制取：瓜尔胶的氧化和纯化
同实施例6方法制取A组分；
2.成胶
将醛化瓜尔胶溶于pH＝9的PBS缓冲液中，选用醛化瓜尔胶为A组分，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-NH2(10KDa)为B组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
选取4-arm-PEG-MAL(10KDa)为D组分溶于PBS缓冲液中，浓度选取10wt％；
ABD组份溶液体积比1:1:1混合成胶。
实施例1-30配方总结
表1
性能测试：
1、成胶形貌
选择样品A(实施例14)、样品B(实施例17)、样品C(实施例25)、样品D(实施例29)作为测试对象。
结果如图1所示。
2、红外光谱：
结果如图2中(a)-(d)所示。
图2(a)原料瓜尔胶样品；
图2(b)高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1，氧化时间2h，纯化冻干所得样品；
图2(c)高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1，氧化时间4h，纯化冻干所得样品。
图2(d)高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1，氧化时间6h，纯化冻干所得样品。
由红外图谱所示可观察到，在1680cm-1波数左右，氧化后的瓜尔胶有峰出现，可推测其为醛基。
3、溶胀
结果如图3所示。
样品A-D水凝胶在PBS缓冲液中虽在初期有不同程度的溶胀，但2天内所有水凝胶样品质量均在100％以上。说明本发明所得以瓜尔胶为原料的水凝胶可在48小时内保持部分形貌，具有溶液固定作用，适用于注射或填充等应用前景，有一定的应用价值。
4、成胶时间
测试方法：若玻璃棒能挑起混合物后静置不下落则视为成胶，进而测定其成胶时间。
其中，OGG-0.5为高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为0.5:1；
OGG-1为高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为1:1；
OGG-2为高碘酸钠物质的量与瓜尔胶重复单元的比为2:1。
表2
| 样品编号 | A组分 | B组分 | 成胶时间 |
| 1 | OGG-0.5 | CMC | 34s |
| 2 | OGG-1 | CMC | 18s |
| 3 | OGG-2 | CMC | 25s |
| 4 | OGG-0.5 | 4arm-PEG-SH | ＜2s |
| 5 | OGG-1 | 4arm-PEG-SH | ＜2s |
| 6 | OGG-2 | 4arm-PEG-SH | ＜2s |
由表2可知，相对CMC，4arm-PEG-SH与醛化瓜尔胶的成胶速度更快。而对CMC而言，其与醛化瓜尔胶的摩尔比1:1时成胶速度相对更快。
表3
| 样品编号 | A组分 | B组分 | C组分 | D组分 | 成胶时间(s) |
| A | OGG | 4arm-PEG-SH | / | / | ＜2 |
| B | OGG | CMC | / | / | 18 |
| C | OGG | 4arm-PEG-SH | CMC | / | 5 |
| D | OGG | 4arm-PEG-NH2 | / | 4arm-PEG-NHS | ＜2 |
由表3可知，CMC作为增稠剂，在与醛化瓜尔胶、4arm-PEG-SH混合后，成胶时间会因粘度提升而有所延长，但仍具有较快的成胶速度。
而在醛化瓜尔胶、4arm-PEG-NH2混合体系中添加4arm-PEG-NHS，同样可加快反应速度，同时还能提高水凝胶的机械强度。
5、粘合力
将0.5ml多组分混合水凝胶样品A-D前驱液滴加于猪皮表面，后按压粘接两段猪皮，静置5分钟后使用剪切力实验机检测其最大断裂强度。
表4
| 样品编号 | 粘接面积(cm<sup>2</sup>) | 粘合力(N) | 压强(N/m<sup>2</sup>) |
| A | 4 | 0.784 | 1960 |
| B | 4 | 3.4272 | 8568 |
| C | 4 | 1.825 | 4562 |
| D | 4 | 0.193 | 482.5 |
由表4可知，基于不同组分B，所得水凝胶的粘合力和压强有所不同，说明以瓜尔胶为原料，通过调整组分B的具体选择及用量比例，可获得不同类型产品，可满足不同应用场合需求，使产品多样化。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种可降解医用水凝胶材料，为双组分水凝胶，其特征在于，组分A为醛化瓜尔胶，组分B为羧基试剂，所述组分A与所述组分B的质量比为(1-20)：(1-20)。
2.根据权利要求1所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，所述醛化瓜尔胶是通过下述方法氧化获得：在过量氧化剂作用下，瓜尔胶于暗处被氧化；氧化过程中，控制体系pH为6.9-7.2，温度为4-5℃。
3.根据权利要求2所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢、高锰酸钾、高碘酸钠、重铬酸钾或二氧化锰中的一种。
4.根据权利要求3所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，所述羧基试剂为含有巯基基团的高分子或含有氨基基团的高分子。
5.根据权利要求4所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，所述含有巯基基团的高分子选自下列试剂
4arm-PEG-SH，其分子量范围为1KDa-10KDa；
2arm-PEG-SH，其分子量范围为1KDa-10Kda；
6arm-PEG-SH，其分子量范围为1KDa-10Kda；
巯基化葡聚糖，其分子量范围为10K-100KDa，巯基化10％-100％；
巯基化透明质酸钠，其分子量范围为10K-100KDa，巯基化10％-100％；
所述含有氨基基团的高分子选自下列试剂：
2arm-PEG-NH2/4arm-PEG-NH2/6arm-PEG-NH2，其分子量范围为1KDa-10KDa；
聚乙烯亚胺，其分子量范围为2KDa-10KDa；
壳聚糖，其分子量范围为10KDa-100KDa；
羧甲基壳聚糖，其分子量范围为10K-100KDa，羧甲基化＞80％。
6.根据权利要求5所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，所述可降解医用水凝胶材料由组分A和组分B组成；其中组分A为醛化瓜尔胶，组分B为4arm-PEG-SH，二者质量比1:1；
或，所述可降解医用水凝胶材料由组分A和组分B组成；其中组分A为醛化瓜尔胶，组分B为羧甲基壳聚糖，二者质量比1:1。
7.根据权利要求6所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，所述可降解医用水凝胶材料还包括组分C增稠剂；所述增稠剂为羧甲基壳聚糖、纳米二氧化硅硅溶胶、黄原胶、卡拉胶、明胶或丝素蛋白中的一种或多种；
优选地，所述可降解医用水凝胶材料中，组分A为醛化瓜尔胶，组分B为4arm-PEG-SH，组分C为羧甲基壳聚糖，三者质量比1:1:1。
8.根据权利要求6所述的可降解医用水凝胶材料，其特征在于，还包括组分D活化酯封端的可降解高分子；
所述活化酯封端的可降解高分子为马来酰亚胺封端的PEG或N-羟基琥珀酰亚胺封端的PEG；
优选地，所述可降解医用水凝胶材料中，组分A为醛化瓜尔胶，组分B为4arm-PEG-NH2，组分D为4arm-PEG-NHS，三者质量比1:1:1。
9.权利要求1-8任一所述可降解医用水凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括：
配制含醛化瓜尔胶的水溶液或缓冲溶液，作为溶液A；
配制含羧基试剂的水溶液或缓冲溶液，作为溶液B；
其中，所述溶液A中醛化瓜尔胶的质量浓度为0.1wt％-30wt％；
所述溶液B中羧基试剂的质量浓度为0.1wt％-30wt％；
所述溶液A中醛化瓜尔胶与溶液B中羧基试剂按质量比1:0.8-1.2混合成胶。
10.权利要求1-8任一所述可降解医用水凝胶材料在医用生物粘合剂、医用生物封堵剂、防渗漏材料、组织防黏连凝胶、强度可调控注射水凝胶、药物缓释搭载凝胶、可注射组织支架、可注射细胞支架中的应用。
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