CN112672826A - 样品装载盒 - Google Patents

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Abstract

一种用于微流体装置的样品装载盒(1)，所述样品装载盒包括具有被构造成容纳一定体积的液体样品(3)的样品贮存器(20)的盒主体(10)以及与所述样品贮存器(20)连接的样品端口(30)。所述盒(1)还包括从所述样品贮存器(20)延伸的输出通道(40)以及连接到所述样品贮存器(20)并且连接到所述样品端口(30)的反馈通道(50)。所述盒主体(10)包括与所述反馈通道(50)对准的检测部分(60)，以使得能够检测所述反馈通道(50)中的任何样品(3)。所述反馈通道(50)的所述流动阻力低于所述输出通道(40)的所述流动阻力，以使接收在所述样品端口(30)中的液体样品(3)进入所述反馈通道(50)，而基本上没有液体样品(3)进入所述输出通道(40)。

Description

样品装载盒
技术领域
本发明整体涉及一种样品装载盒，包括这种样品装载盒的装置以及装载样品装载盒的方法。
背景技术
单细胞生物学的最新发展已清楚表明，同基因细胞在相同条件下生长时在基因表达以及还有行为方面会显示出较大的差异。由此需要新的装置来对细胞到细胞的随时间变化的表型差异进行表征。为了成为培养和监测单细胞中的有效工具，此类装置需要满足某些标准。例如，应很容易对这些装置装载细胞，使得一个装置能够紧接在装载之后监测表型特性。另外，许多不同的单独的细胞需要并行地生长以对细胞到细胞的差异进行表征，并且克服通过求平均值对单独的细胞进行表征的过程中的测量误差。所述装置应被设计成使得能够在恒定的和良好控制的生长条件下在一段较长的时间内培养细胞，以监测例如谱系相关动力学。如果所述装置使得能够改变培养条件以响应于新的培养基或测试剂而监测动态变化，则这将是进一步优选的。例如，可能有利的是用不同的培养基并行地对同基因细胞进行测试，或并行地监测不同的细胞菌株对培养基变化的响应。
微流体装置的期望的应用是在靶细胞已被装载在微流体装置中之后立即快速且并行地监测生物样品中的诸如细菌的靶细胞对一组抗生素或其他测试剂的表型响应。在这种应用中，能够对微流体装置直接装载生物样品以加快分析速度将是有利的。例如，这可通过将微流体装置连接到样品装载盒来管理，该样品装载盒可预先装载有生物样品和/或计量体积的测试剂。
用“母机器(Mother Machine)”表示的现有技术微流体装置公开于Wang等人，Current Biology 2010,20:1099-1103中。母机器允许并行地监测许多不同的细胞通道中的细胞。然而，这种现有技术微流体装置具有若干缺点。例如，细胞装载是复杂的并且很难快速改变微流体装置中的培养条件。
可用于分析生物样品的另外的微流体装置被展示于WO 2016/007063和WO2016/007068中。
Baltekin等人，PNAS 2017,114(34):9170-9175公开了使用微流体装置进行的快速抗生素敏感性试验(AST)测试(FASTest)。
许多微流体装置在以简单的方式将特定体积的样品或试剂装载到微流体装置中的准确性和可重复性方面具有缺陷。因此，对微流体装置，特别是装载样品和试剂方面有改进的空间。
发明内容
总体目标是提供一种样品装载盒，该样品装载盒在以简单的方式将特定体积的样品或试剂装载到例如微流体装置中方面具有高准确性和一致性。
该目标和其他目标通过本文公开的实施方案得以实现。
本发明在独立权利要求中限定。另外的实施方案在从属权利要求中限定。
本发明的用于微流体装置的样品装载盒包括盒主体，该盒主体包括被构造成容纳一定体积的液体样品的样品贮存器。该样品装载盒还包括与样品贮存器连接并且被构造成接收液体样品的样品端口。输出通道连接到样品贮存器并从样品贮存器延伸，而反馈通道连接到样品贮存器并且连接到样品端口。该盒主体包括与反馈通道的至少一部分对准的检测部分，以使得能够检测反馈通道中液体样品的存在。根据本发明，反馈通道的流动阻力低于输出通道的流动阻力，以使接收在样品端口中的液体样品进入反馈通道，而基本上没有液体样品进入输出通道。
该装置包括根据上文的样品装载盒和呈基底形式的微流体装置，该微流体装置包括多个细胞通道，该多个细胞通道具有与流输入通道流体连接的相应第一端以及与流输出通道流体连接的相应第二端。细胞通道包括与相应第二端连接的相应通道限制件，以防止进入细胞通道的靶细胞到达流输出通道。该样品装载盒的输出通道与流输入通道流体连接。
装载样品装载盒的方法包括布置与根据上文的样品装载盒的样品端口对准的样品承载装置。液体样品通过样品端口从样品承载装置传送到样品装载盒的样品贮存器中，直到在反馈通道中在盒主体的检测部分处可检测到液体样品。
本发明的样品装载盒被设计为准确且一致地装载计量体积的液体样品。可以手动或自动监测和验证样品装载盒的正确填充，以确保液体样品已到达流输出通道，并在需要的情况下获得正确体积的液体样品，该液体样品可被传送到下游应用或器具，诸如传送到微流体装置。具体地说，如果试剂被混合并且/或者干试剂被溶解在样品装载盒中，则准确地确定体积是重要的。
附图说明
通过参考以下结合附图进行的描述可最好地理解所述实施方案以及其另外的目标和优点，在附图中：
图1示出了根据一个实施方案的样品装载盒；
图2示出了在样品装载之前图1的样品装载盒；
图3示出了在样品装载期间图1的样品装载盒；
图4示出了在样品装载之后图1的样品装载盒；
图5示出了从上方观察的图4的样品装载盒；
图6示出了在样品喷射之前图1的样品装载盒；
图7示出了根据一个实施方案的在样品喷射期间图1的样品装载盒；
图8示出了根据另一个实施方案的在样品喷射期间图1的样品装载盒；
图9示出了根据另一个实施方案的样品装载盒；
图10示出了根据另一个实施方案的样品装载盒；
图11示出了根据又一个实施方案的样品装载盒；
图12示出了在样品装载期间图11的样品装载盒；
图13示出了根据另一个实施方案的样品装载盒；
图14示出了根据又一个实施方案的样品装载盒；
图15示出了在样品喷射期间根据图14的样品装载盒；
图16是示出根据一个实施方案的装载样品装载盒的方法的流程图；
图17示出根据一个实施方案的装置；
图18示出了图17和图19所示的装置的基底；
图19示出了根据另一个实施方案的装置；
图20示出了根据另一个实施方案的样品装载盒；并且
图21示出了在样品喷射期间根据图20的样品装载盒。
具体实施方式
在所有附图中，相同的附图标记用于相似或对应的元件。
本发明整体涉及一种样品装载盒，并且具体地涉及这样的样品装载盒，所述样品装载盒可用于为多种应用和器具准确且一致地装载计量体积的液体样品，包括装载到微流体装置中。
微流体装置的特征在于流体通道的尺寸较小，通常在μm和nm范围内，并且因此在此类微流体装置中存在微小体积的液体样品。由于尺寸和体积小，特别是当避免将空气或其他驱动流体引入微流体装置中时，以有效且简单的方式装载准确计量体积的液体样品并不是那么简单。因此，往往需要复杂且笨重的设备来准确地计量正确体积的液体样品，然后需要该设备或另一种装置来将所计量的体积的液体样品装载到微流体装置中。
本发明的样品装载盒使得能够准确且一致地计量液体样品的体积，该液体样品可传送到多种下游应用和器具，诸如微流体装置。由于存在反馈通道，并且由于样品装载盒的反馈通道和输出通道的设计，可使用检测设备或仪器对本发明的样品装载盒的正确填充进行容易的手动或自动监测、检测或验证。
图1是用于微流体装置的样品装载盒1的实施方案的剖视图。样品装载盒1包括盒主体10，该盒主体包括被构造成容纳一定体积的液体样品的样品贮存器20。样品装载盒1的样品端口30如图1所示直接或如图13所示间接与样品贮存器20连接。样品端口30被构造成接收液体样品。输出通道40连接到样品贮存器20并且从该样品贮存器延伸。样品装载盒1还包括反馈通道50，该反馈通道连接到样品贮存器20，并且如图1所示直接或如图13所示间接连接到样品端口30。盒主体10包括与反馈通道50的至少一部分对准的检测部分60，以使得能够检测反馈通道50中液体样品的存在。反馈通道50的流动阻力低于输出通道40的流动阻力，以使接收到样品端口30中的液体样品进入反馈通道50，而基本上没有液体样品进入输出通道40。
样品装载盒1由此包括被构造成装载有液体样品的样品贮存器20。作为说明性但非限制性的实例，样品贮存器20可具有任何设计，诸如立方体、矩形长方体或圆柱体。样品贮存器20的体积限定可装载到样品装载盒1中的液体样品的体积。
样品端口30与样品贮存器20流体连接，优选地液体连接，以使得当通过样品端口30或在该样品端口处进入时，能够用液体样品填充样品贮存器20。在特定实施方案中，样品端口30呈样品贮存器20的顶板22中的端口或开口的形式。在图1中，该端口或开口设置在顶板22中，与样品贮存器20的端侧28连接。这样的设计通常是优选的，从而允许液体样品从一端进入样品贮存器20，而输出通道40和反馈通道50优选地连接到样品贮存器20，在样品贮存器20的相对端侧26处或与所述相对端侧连接。然而，所述实施方案并不限于此。例如，样品端口30可以是顶板22中从端侧26之一到相对端侧28的任何位置处的端口或开口。还可以使样品端口30在样品贮存器20的端侧26、28之一或纵向侧之一(图1中未示出)处连接到样品贮存器20。在这种情况下，样品端口30优选地通过侧26、28在顶板22处或在靠近顶板22的位置处(诸如在侧26、28中相对于样品贮存器20的顶板22和底部24之间的轴线2的高度处)直接或间接连接到样品贮存器20。
作为说明性但非限制性的实例，样品贮存器20可以具有任何横截面形状，诸如圆形、椭圆形、方形或矩形。
反馈通道50优选地连接到样品贮存器20。例如，反馈通道50可在顶板22处从样品贮存器20延伸，如图1所示。替代地，反馈通道50可在样品贮存器20的端侧26、28中的任一者或纵向侧中的任一者处进入样品贮存器20。在这种情况下，反馈通道50优选地在顶板22处或附近的侧26、28处进入样品贮存器20。
在一个优选的实施方案中，样品端口30连接到样品贮存器20的顶板22，并且反馈通道50连接到顶板22并且连接到样品端口30，如图1所示。
输出通道40优选地在侧26、28之一(诸如端侧26、28之一或纵向侧之一)处连接到样品贮存器20并从其延伸。在一个实施方案中，输出通道40连接到样品贮存器20的端侧26、28之一并从其延伸，优选地从与样品端口30连接到样品贮存器20的端侧28相对的端侧26延伸。因此，在一个优选的实施方案中，样品端口30和输出通道40优选地在相对端侧26、28处沿着在样品贮存器20的这些端侧26、28之间延伸的轴线6连接到样品贮存器20，如图1所示。在这种情况下，反馈通道50还优选进入样品贮存器20，在与输出通道40相同的端侧26处或所述与所述端侧连接。
此外，输出通道40优选地在侧26、28(优选地为端侧26)处，相对于在样品贮存器20的底部24和顶部22之间延伸的轴线2在顶板22下方的位置处进入样品贮存器20。这意味着，输出通道40的入口优选地沿着轴线2布置在反馈通道50的入口下方。例如，输出通道40可在样品贮存器20的底部24处或附近从样品贮存器20的侧26、28(优选端侧26)延伸。
图2示出了图1的样品装载盒1，其中样品承载装置4与样品端口30对准，诸如连接到该样品端口。样品承载装置4可以是包括液体样品3的任何装置，该液体样品将被装载到样品装载盒1的样品贮存器20中。例如，作为说明性但非限制性的实例，样品承载装置4可以是移液管、注射器、泡罩包装、具有连接泵的预填充样品室。
根据样品贮存器20的尺寸，根据不同的实施方案，可以进行用来自样品承载装置4的液体样品3填充该样品贮存器。
在第一实施方案中，样品贮存器20具有大尺寸，并且因此当填充样品贮存器20时任何流动阻力都非常低。在这样的实施方案中，当液体样品3通过样品端口30从样品承载装置4传送到样品贮存器20中时，液体样品3开始从底部24向上朝向顶板22填充样品贮存器20。存在于样品贮存器20中的空气可以通过反馈通道50逸出，该反馈通道由此也用作通气孔，并且任选地还通过输出通道40逸出，这取决于输出通道40的流动阻力。
图3示出了在样品贮存器20的填充期间的另一个实施方案。在该实施方案中，样品贮存器20通常具有较小的尺寸，并且由此对从样品承载装置4传送的液体样品3具有较高的流动阻力。在该实施方案中，样品贮存器20从其端侧28之一(即，图3中样品端口30流体连接到样品贮存器20的端侧28)开始填充，然后朝向相对端侧26前进。
在液体样品填充期间，输出通道40的高流动阻力防止或限制液体样品3在填充阶段期间进入输出通道40。形成鲜明对比的是，液体样品3保留在样品贮存器20中并填充该样品贮存器，而空气通过反馈通道50排出。在样品贮存器20充满液体样品3的时刻，液体样品3将进入反馈通道50。因此，相对于反馈通道50的流动阻力而言，输出通道40的相对较高的流动阻力导致在样品贮存器20充满诸如液体样品3之类的流体时，液体样品3进入反馈通道50，而基本上没有液体样品3进入输出通道40。
在一个实施方案中，反馈通道50的流动阻力与输出通道40的流动阻力之间的比率小于1/10，优选地小于1/100，并且更优选地小于1/1000。
在典型的实施方案中，当样品贮存器3充满液体样品3时，液体样品3开始进入反馈通道50，而基本上没有液体样品3进入输出通道40。在这样的实施方案中，液体样品3占据样品贮存器20的整个体积。在另一个实施方案中，样品贮存器20可以部分地填充有液体样品3，然后通过样品端口3进入另一种流体，以将液体样品3推入反馈通道50中，而基本上没有液体样品3进入输出通道40。在这样的实施方案中，液体样品3仅占据样品贮存器20的内部体积的一部分，而添加的其他流体占据样品贮存器20的剩余部分。该另一种流体可以是气体，包括气体混合物，诸如空气。如果液体样品3是水或水性样品，则可以使用的流体的另一个实例可以是不溶于液体样品3并且不与该液体样品混合的液体，诸如油或油基液体。
因此，相对于液体样品3，输出通道40中的流动阻力显著高于反馈通道50中的流动阻力。与反馈通道50相比，输出通道40的更高的流动阻力可以通过使反馈通道50的横截面积相比于输出通道40的横截面积更大而实现。例如，输出通道40的直径(在圆形横截面形状的情况下)或边长(在方形或矩形横截面的情况下)可以在1μm高至100μm的范围内，优选地在5μm高至75μm的范围内，并且更优选地在10μm高至50μm的范围内。相应地，反馈通道50的通道直径或边长可以在250μm高至5mm的范围内，优选低在250μm高至1mm的范围内，并且更优选地在250μm高至750μm的范围内，诸如约500μm。
在一个实施方案中，输出通道40的横截面积与反馈通道50的横截面积之间的比率优选地等于或小于1/50，优选地等于或小于1/75，并且更优选地等于或小于1/100。
与反馈通道50相比，输出通道40的较高流动阻力还可以或替代地通过将输出通道40连接到具有在微米或纳米范围内的流动通道的下游微流体装置来实现。在这种情况下，输出通道40和下游微流体装置或通道之间的流体连接导致对输出通道40中的液体样品3呈现高流动阻力，即使输出通道40的尺寸可在高微米范围内或甚至在毫米范围内。例如，可使用直径(在圆形横截面形状的情况下)或边长(在方形或矩形横截面形状的情况下)大于100μm，诸如大于250μm或甚至大于500μm的输出通道40。
图4示出了当样品承载装置4中的液体样品3已经被传送到样品装载盒1时图1的样品装载盒1。从图中可以看出，样品贮存器20充满液体样品3，并且因此将液体样品3进一步填充到样品贮存器20中将导致液体样品3进入反馈通道50，而基本上没有液体样品3进入输出通道40。当液体样品3开始填充反馈通道50时，可以在盒主体10的与反馈通道50对准的检测部分60处检测到液体样品3。因此，在反馈通道50中在检测部分60处检测到液体样品3验证并确认样品贮存器20已填充有液体样品3，并且可停止任何进一步的填充。因此，检测部分60使得能够有效地验证样品贮存器20已经被填充，并且样品贮存器20以及(如果适用的话)样品装载盒1由此包含正确体积的液体样品3。
检测部分60的多个实现实施方案是可能的，以便监测或检测并验证反馈通道50中液体样品3的存在，并且由此校正样品贮存器20的填充。在一个实施方案中，检测部分60包括与反馈通道50的至少一部分对准的窗口60，以提供对反馈通道50的目视观察。这在图5中更清楚地看到，其示出了图4的样品装载盒1的顶视图。
窗口60可以是半透明或透明窗口60的形式，以使得能够目视观察反馈通道50的至少一部分。例如，窗口60可以由包括在盒主体10中的半透明或透明材料制成，该窗口与反馈通道50的至少一部分对准。该半透明或透明材料然后使得能够目视观察反馈通道50或其至少一部分，即使盒主体10的其他部分12、14、16、18由不透明材料制成。在另一个实施方案中，整个样品装载盒1或至少其顶部部分12由半透明或透明材料制成，以允许进入反馈通道50。另一种解决方案是在盒主体10的顶部部分12中具有与反馈通道50的至少一部分对准的开口或凹陷部形式的窗口60。在这种情况下，可以通过开口或凹陷部对反馈通道50进行目视观察。因此，反馈通道50是盒主体10中的至少部分打开的通道。
窗口60可沿着反馈通道50的整个长度延伸，如图5所示。在另一个实施方案中，窗口60仅沿着反馈通道50的一部分(诸如与反馈通道50进入样品贮存器20的入口连接的部分，与反馈通道50进入样品端口30的出口连接的部分或反馈通道50的中间部分)延伸。窗口60可以是单个可能延伸的窗口60的形式。另一种可能是使若干单独的窗口60沿着反馈通道50的不同部分延伸。
在上述公开的实施方案中，反馈通道50中液体样品3的存在以及由此样品贮存器20的正确填充可诸如由操作人员目视检测。当足够的液体样品3已经传送到样品装载盒1和样品贮存器20中时，操作人员由此获得直接视觉反馈。
基于窗口的实施方案还使得能够自动检测反馈通道50中液体样品3的存在，并且由此校正样品贮存器20的填充。例如，相机或其他光学仪器可监测窗口60以检测穿过其中的任何液体样品3。一旦通过窗口60在反馈通道50中检测到液体样品3，相机或仪器则可以生成信号，诸如视觉信号或听觉信号。该信号指示操作人员在样品贮存器20已经充满时停止填充样品装载盒1。实际上，也可以对来自样品承载装置4的液体样品3进行受控填充，并且其中基于由相机或仪器生成的信号来控制(诸如停止)填充。因此，一旦相机或仪器通过窗口60在反馈通道50中检测到液体样品3，它便生成信号并将该信号传输到样品承载装置4的泵或其他设备或者连接到该样品承载装置的泵或其他设备，从而使该泵或其他设备停止将液体样品3从样品承载装置4传送到样品贮存器20中。
图9是使用检测反馈通道50中液体样品3的存在的另一种技术的样品装载盒1的图示。可以使用该替代技术来代替或补充前面描述的基于窗口的解决方案。在图9所示的实施方案中，检测部分60包括至少一个电极62、64，在图中示出了两个此类电极62、64，其被布置成测量例如至少两个电极62、64之间的电流。在该实施方案中，液体样品3是导电的。因此，当液体样品3进入反馈通道50并电互连至少两个电极62、64时，可以通过测量至少两个电极62、64之间的电流来验证液体样品3在反馈通道50中的存在。
在图9中，两个电极62、64布置在顶板和反馈通道50的底部中，并且由此被构造成测量跨反馈通道50的电流。另一个解决方案可以是将两个电极62、64布置在反馈通道50的相应纵向侧(图9中未示出)上，以便也测量跨反馈通道50的电流。另外的替代方案包括在顶板或反馈通道50的底部处布置电极62、64之一并且在纵向侧之一处布置另一个电极64、62，或者在顶板处，反馈通道50的底部处或纵向侧之一处布置两个电极62、64。
也可将电极62之一布置在反馈通道50中，而将另一个电极64布置在盒主体10中的其他地方，以在电极62、64和液体样品3之间形成回路。例如，另一个电极64可布置在样品贮存器20中。
代替测量两个电极62、64之间的电流，可以测量或监测其他电特性，诸如电容、电阻、频率或电压，以便检测反馈通道50中液体样品3的存在。在这种情况下，在两个电极62、64之间存在液体样品3会引起电容、电阻、频率或电压的变化，并且其中这样的变化是对反馈通道50中液体样品3的存在的验证。
两个电极62、64可以是在区域上延伸的点状电极或扁平电极。检测部分60可包括一对电极62、64或多对(即，至少两对)电极62、64。在后一种情况下，多对电极62、64可沿着反馈通道50分布，并且由此沿着反馈通道50的长度布置在不同位置处。
在另外的实施方案中，检测部分60包括传感器66，该传感器被构造成检测在反馈通道50的至少一部分中液体样品3的存在，参见图10。各种传感器66可用于检测反馈通道50中液体样品3的存在。例如，传感器66可以是布置在顶板、反馈通道50的底部和/或纵向侧(优选地为反馈通道50的底部)中的压电传感器66。在这种情况下，当液体样品3接触压电传感器66时，传感器66生成指示反馈通道50中液体样品3的存在以及因此样品贮存器20的正确填充的电信号。其他传感器实例包括温度传感器、压力传感器、磁性传感器、光学传感器，诸如荧光传感器或化学发光传感器。
与上述基于电极的实施方案一样，一个传感器66可以沿着反馈通道50的长度布置在任何地方，或者多个传感器66可以沿着反馈通道50的长度布置在不同位置处。
上文结合基于窗口的实施方案描述的当在反馈通道50中检测到液体样品3时生成信号和/或自动停止将液体样品3从样品承载装置4进一步填充到样品贮存器20中的实例也可与基于电极和基于传感器的实施方案结合使用。
在一些实施方案中，样品装载盒1可优选地在样品贮存器20中预装载有一种或多种试剂，当将液体样品3添加到样品贮存器20中时，该试剂溶解在液体样品3中和/或与该液体样品混合。在这些情况下，可以使用反馈通道50的检测部分60中的窗口、电极或传感器来验证液体样品3中试剂的浓度。如果试剂包含染料或荧光团，则这可以例如通过目视检查来执行，但是如果试剂改变液体样品3的电化学特性，则其也可以例如通过电感测来完成。
如上所述，样品装载盒1可以在样品贮存器20中预装载有液体样品3。然后，在将液体样品3从样品装载盒1和样品贮存器20传送到一些下游应用或器具(例如微流体装置)之前，样品装载盒1可与液体样品3一起储存一段时间。替代地，一旦样品装载盒1的样品贮存器20已经填充有液体样品3，就可以基本上直接使用该样品装载盒来将液体样品3传送到下游应用或器具。
图6示意性地示出了在样品喷射之前图1的样品装载盒。在图6中，流体流动回路5密封地连接到样品端口30。如本文所用，“密封地连接”指示在流体流动回路5和样品装载盒1之间存在不透流体或基本上不透流体的连接。流体流动回路5由此包括诸如呈O形环形式的密封件6，从而在流体流动回路5与样品装载盒1之间，诸如在流体流动回路5与盒主体10的顶部部分12之间提供不透流体的密封。
如图6中的阴影线箭头所指示，流体流动回路5被布置成提供进入样品端口30中的流体流。然后，流体流将样品贮存器20中的液体样品3通过输出通道40喷出，如图7或图8所示，这取决于样品贮存器20和反馈通道50的尺寸，或更准确地取决于喷射阶段期间的流动阻力。因此，图7示出了大尺寸的样品贮存器20的样品喷射，而图8示出了小尺寸的样品贮存器20的样品喷射。
流体流动回路5可以是能够生成具有足够压力的流体流以将液体样品3喷射通过具有相对较高的流动阻力的输出通道40喷射的任何回路。可以使用的这种流体流动回路5的非限制性实例包括Festo的流量控制阀和调节器，诸如VEMP、VEAA、VEAB、VPCF、VPPX、VPPM、VPPM-NPT、VPWP、MPPES、VPPE、MPYE和VPPL。通常，可以使用来自任何单元或回路5的压力和/或流体流使液体样品3从样品贮存器20中喷射。流体流动回路5可以是经调节的流体流动回路5，其中流体流动可以是受控的。然而，所述实施方案并不限于此。例如，流体流动回路5可以是不一定具有流体流动控制的加压流体室。
代替通过在样品端口30处提供流体流而从样品贮存器20中喷射液体样品3或作为其补充，可以在输出通道40处施加负压，由此将液体样品3“抽吸”通过输出通道40。
由流体流动回路5提供的流体流中的流体可以是与液体样品3相容的任何气体、气体混合物或液体。这种气体的说明性但非限制性的实例是空气。
在另外的实施方案中，可将柔性膜(未示出)布置在样品端口30处并覆盖该样品端口。在这种情况下，可以通过将流体或机械压力施加到柔性膜上来引起液体样品3通过输出通道40流出。在这种情况下，盒主体10的内部将与产生流动驱动压力的设备隔离，并且使液体样品3对设备的任何污染的风险最小化。
图11和图12示出了样品装载盒1的另一个实施方案。在该实施方案中，构成样品贮存器20的顶板22和反馈通道50的底部的盒主体10的结构15可以是楔形的。在这种情况下，该结构15在面对端侧26的端部处的厚度比在面对样品端口30的端部处的厚度更小。在一个实施方案中，结构15呈单个楔形件的形式，即具有一个基本上平坦的表面和一个倾斜表面。例如，该结构15的底部，即样品贮存器20的顶板22，可以是倾斜的，而构成反馈通道50的底部的结构15的顶部是平坦的。替代地，结构15的底部可以是平坦的，而结构的顶部可以是倾斜的。在另一个实施方案中，结构15为如图11所示的具有倾斜的顶部和底部的双楔形件的形式。
如图12所示，使楔形结构15将样品贮存器20和反馈通道50分开，有助于在填充样品贮存器期间通过反馈通道50排出空气。
图13示出了样品装载盒1的另一个实施方案。在该实施方案中，样品装载盒1包括插置在样品端口30和样品贮存器20之间的溢流贮存器70。在该实施方案中，反馈通道50连接到样品贮存器20并且连接到溢流贮存器70。因此，在该实施方案中，反馈通道50通过溢流贮存器70与样品端口30流体连接，但实际上与该样品端口间接连接。如图13所示，使得溢流贮存器70插置在样品端口30和样品贮存器20之间降低了液体样品3过度填充样品装载盒1的风险。因此，如果样品贮存器20填充有液体样品3并且反馈通道50开始填充有液体样品3，则任何过量的液体样品3将进入溢流贮存器70并保留在其中。因此，由此降低了过度填充样品装载盒1而导致过量的液体样品3通过样品端口30逸出的风险。因此，溢流贮存器70降低了在样品装载阶段期间液体样品3污染样品装载盒1，特别是盒主体10的顶部部分12的风险。
图14示出了具有降低的过度填充和污染风险的样品装载盒1的另一个实施方案。在该实施方案中，样品端口30包括漏斗形结构35。漏斗形结构35可从盒主体10延伸，如图14所示。漏斗形结构35有利地周向布置在样品端口30周围，从而相对于盒主体10的顶部部分12形成延伸结构，该延伸结构提供了进入样品端口30的漏斗形开口。在装载阶段期间逸出反馈通道50和/或样品贮存器20的任何过量液体样品3然后将包含在漏斗形结构35限定的额外体积中。
在另一个实施方案中，漏斗形结构35存在于盒主体10中，并且不必从盒主体10并在盒主体10的顶部部分12上方延伸。这意味着样品端口30优选地呈漏斗形结构35的形式。
图13和图14所示的实施方案可以组合。因此，样品装载盒1可包括如图13所示的溢流贮存器70和如图14所示的漏斗形结构35。此外，此类实施方案中的任一者可包括如图11和图12所示的楔形结构15。
图15示出了从图14的样品装载盒1的样品贮存器20中喷射液体样品3。在该实施方案中，流体流动回路5优选地布置在漏斗形结构35周围，并且由此用诸如O形环之类的密封件6封闭该漏斗形结构，该密封件在漏斗形结构35之外周向地布置在盒主体10的顶部部分12上。
图20示出了样品装载盒1的另一个实施方案。该实施方案被设计成当使用可用于从不同样品装载盒1中喷射液体样品3的流体流动回路时，防止或至少最小化不同样品装载盒1之间的污染。样品装载盒包括喷射室80，该喷射室诸如使用将样品端口和喷射室80互连的喷射通道84与样品端口30流体连接。这样的喷射通道84优选地布置在盒主体10的壁的上部部分中，从而将喷射室80与样品贮存器20分开。作为说明性实例，在图20中，喷射通道84与反馈通道20基本上对准。然而，所述实施方案并不限于此。
在一个实施方案中，喷射室80由隔膜82闭合或密封，该隔膜将喷射室80到样品装载盒1外部的开口闭合。
图21示出了在喷射阶段期间的图20的样品装载盒1。在该实施方案中，流体流动回路5包括密封件6，诸如一个或多个O形环，其密封地接触盒主体10的顶部部分12并与之接合。更详细地，优选地提供密封件6以封闭样品端口30和喷射室80的开口。流体流动回路5优选地包括针85或其他中空的穿透结构，该针或其他中空穿透结构被带入喷射室80的开口并穿过隔膜82，如图21所示。然后，流体流动回路5可以将流体通过针82喷射并进入喷射室80中，并且进一步通过喷射通道82喷射并进入样品贮存器20中，由此通过输出通道40喷射液体样品3。
在样品装载盒1的这种设计中，流体流动回路5从不与样品贮存器20或其中存在的液体样品3接触。形成鲜明对比的是，流体流动回路5仅穿透到没有任何液体样品3的喷射室80中。这意味着与当流体流动回路被设计成通过样品端口30将流体直接喷射到样品贮存器20中时的情况相比，当使用一个样品流体流动回路5来喷射包含在不同样品装载盒1的样品贮存器20中的液体样品3时交叉污染的风险被最小化或至少显著降低。因此，如图20和图21所示的实施方案在交叉污染应当最小化的应用中是优选的。
可以将图20和图21所示的实施方案与图12至图14所示的实施方案中的任一者结合。
样品装载盒1可以用于装载任何液体样品3。样品可以是例如包含感兴趣的分子(诸如脱氧核糖核酸(DNA)分子，核糖核酸(RNA)分子和/或蛋白质)，并且/或者包含感兴趣的细胞的生物样品。例如，作为说明性但非限制性的实例，生物样品可以是血液样品、血浆样品、尿液样品、唾液样品、粪便样品、脑脊液样品、羊水样品、乳汁样品、痰来源的样品或淋巴样品。替代地，装载在样品装载盒1中的液体样品3可以是液体样品，诸如缓冲液样品或水性样品，其包含一种或多种药物，测试剂或化学品，诸如抗生素；化学治疗剂；标记，诸如化学发光标记、荧光标记、放射性标记和染料；抗体等。
样品装载盒1的样品贮存器20在填充有液体样品3之前可以是空的。在另一个实施方案中，样品贮存器20在填充有液体样品3之前可以包括至少一种试剂。这种试剂可以是例如冻干剂、干燥剂和/或包含这种试剂的垫。一旦液体样品3进入样品贮存器20并接触至少一种试剂，则试剂将溶解在液体样品3中或至少悬浮在液体样品3中。
作为实例，至少一种试剂可以是可以在检测部分60中检测到的荧光团或其他可检测试剂。
在样品装载盒1的实施方案中，检测部分60是任选的，并且因此可以省略。这样的实施方案不允许任何可检测的反馈来验证样品贮存器20已经正确地填充有液体样品3。然而，由于存在与输出通道40相比具有较低流动阻力的反馈通道50，该实施方案仍然受益于液体样品3的有效填充。这意味着反馈通道50及其较低的流动阻力有效地防止或至少显著降低了在填充阶段期间液体样品3进入输出通道40的风险。
样品装载盒1可以是仅旨在用于一次使用的一次性盒1。在这种情况下，一旦预装载到样品贮存器20中的液体样品3已通过输出通道40喷射，便丢弃样品装载盒1。替代地，样品装载盒1可用于多次使用应用，即重复使用至少一次。因此，在这种情况下，样品装载盒1的样品贮存器20可以经受样品装载和样品喷射的多个循环。
样品装载盒1可以被制造为一件或若干件，该若干件例如使用超声或激光焊接、胶合或其他形式的粘结连接在一起以形成样品装载盒1。用于样品装载盒1及其盒主体10的材料的说明性但非限制性实例包括塑料，例如聚酰胺(PA)、聚碳酸酯(PC)、聚酯(PES)、聚乙烯(PE)、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚氨酯(PU)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚环氧化物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、苯酚甲醛(PF)、三聚氰胺甲醛(MF)、脲醛(UF)、聚醚醚酮(PEEK)、马来酰亚胺/双马来酰亚胺、聚醚酰亚胺(PEI)、聚酰亚胺、塑性淀粉材料、聚乳酸(PLA)或它们的混合物。其他聚合物也可以用作用于样品装载盒1及其盒主体10的材料，诸如苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)聚合物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)聚合物。可用于样品装载盒1的其他材料包括金属和金属合金，诸如铝、铜、钛、钴、镍、锌及其合金，钢和其他铁合金、镁合金、CoP合金、CoC合金和NAS合金。
图16是示出了装载样品装载盒1的方法的流程图。该方法包括在步骤S1中布置与根据实施方案中的任一者的样品装载盒1的样品端口30对准的样品承载装置4。该方法还包括在步骤S3中通过样品端口30将液体样品3从样品承载装置4传送到样品装载盒1的样品贮存器20中，直到在反馈通道50中在盒主体10的检测部分60处可检测到液体样品3。
在一个实施方案中，该方法还包括任选步骤S2，该步骤包括监测盒主体10的检测部分60以确定或验证在反馈通道50中在检测部分60处是否存在任何可检测的液体样品3。步骤S2中的该监测可以根据如本文所公开的实施方案中的任一者，诸如由操作人员视觉地，由例如相机光学地，使用电测量或传感器读数来执行。如果在步骤S2的监测中没有检测到液体样品3，则该方法继续到步骤S3，在该步骤中，液体样品3从样品承载装置4传送到样品贮存器20中。步骤S2和S3的循环优选地继续，直到步骤S2中的监测确定在反馈通道50中在检测部分60处可检测到液体样品3，并且由此样品贮存器20被正确地填充有液体样品3。在这种情况下，该方法反而直接或在稍后的时间点继续到步骤S4。该步骤S4包括将流体流动回路5密封地连接到样品端口30，诸如图6、图7、图8或图15所示。该方法的该实施方案还包括在步骤S5中提供从流体流动回路5到样品端口30中的流体流，以通过样品装载盒1的输出通道40将样品贮存器20中的液体样品3喷出。可以如图7、图8或图15所示执行该步骤S5。
在一个实施方案中，步骤S4包括将包括针85的流体流动回路5密封地连接到如图21所示的样品装载盒1的样品端口30以及喷射室80的开口，使得针85穿透隔膜82。在该实施方案中，步骤S5包括提供S5从流体流动回路5到喷射室30中的流体流，以通过样品装载盒1的输出通道40将样品贮存器20中的液体样品3喷出。
液体样品3可以从输出通道40喷射到任何下游应用或器具，诸如微流体装置。
图17示出了根据实施方案中的任一者的包括样品装载盒1的装置100的实施方案。参见图18，装置100还包括呈基底110形式的微流体装置，该微流体装置包括多个细胞通道120，该多个细胞通道具有与流输入通道130流体连接的相应第一端122以及与流输出通道140流体连接的相应第二端124。细胞通道120包括与相应第二端124连接的相应通道限制件125，以防止进入细胞通道120的靶细胞到达流输出通道140。样品装载盒1的输出通道40与流输入通道130流体连接。
基底110中的细胞通道120以及优选地还有流输入通道130和流输出通道优选地为微通道。因此，基底110优选地为微流体基底或装置。
可以如WO 2016/007063、WO 2016/007068以及Baltekin等人，PNAS 2017,114(34):9170-9175中的任一项所公开的那样设计装置100的基底110。
在优选的实施方案中，流输入通道130具有与第一输入端口131流体连接的第一端132，该第一输入端口继而与输出通道40流体连接。流输入通道130还具有第二端134，该第二端可任选地与第二输入端口133流体连接。基底110中的流输出通道140与输出端口141流体连接。
在另一个实施方案中，参见图19，流输入通道130的第一输入端口131与包括第一液体样品的第一样品装载盒1的输出通道40流体连接。流输入通道130的第二输入端口133然后可与包括第二液体样品的第二样品装载盒1的输出通道40流体连接。第一液体样品和第二液体样品可以是相同类型的液体样品或不同的液体样品。例如，第一液体样品可以是包含测试剂(诸如抗生素)的生物样品，诸如尿液样品，而第二液体样品是缺乏测试剂的生物样品。
在这些实施方案中的任一者中，输出端口141可与第三样品装载盒1的输出通道40流体连接。
在一些实施方案中，基底110可包括至少两组细胞通道120，其具有相应的流输入通道130和流输出通道140。在这种情况下，至少流输入通道130的相应的第一输入端口131可与包括第一液体样品的公共样品装载盒1的输出通道40流体连接。至少两个流输入通道130的相应第二输入端口133然后优选地与包括第二液体样品、第三液体样品等的不同样品装载盒1的输出通道40流体连接。因此，公共样品装载盒1连接到每个第一输入端口131，而相应的第二输入端口133反而与相应的样品装载盒1流体连接。第一液体样品、第二液体样品和/或第三液体样品可以是相同类型的液体样品或不同的液体样品。例如，第一液体样品可以是生物样品，诸如包含细菌的尿液样品，而第二液体样品是包含测试剂(诸如抗生素)的生长培养基，而第三液体样品是缺乏测试剂的生长培养基。
在操作中，并且如果样品贮存器20预装载有包含靶细胞的生物样品，则该生物样品从样品贮存器20喷射通过输出通道40并进入流输入通道130的第一输入端口131中。迫使生物样品流过细胞通道120，并且进一步进入流输出通道140，并通过输出端口141流出。细胞通道120中的相应通道限制件125然后将有效地防止或至少限制或抑制生物样品中存在的靶细胞通过相应通道限制件125并进入流输出通道140。因此，存在于生物样品中的靶细胞被捕获在细胞通道120中。
上文描述的实施方案应被理解为是本发明的几个说明性实例。本领域技术人员将理解，可在不脱离本发明的范围的情况下对所述实施方案进行各种修改、组合和改变。具体地说，在技术上可行的情况下，不同实施方案中的不同的局部解决方案可组合在其他配置中。然而，本发明的范围由随附权利要求限定。

Claims (18)

1.一种用于微流体装置的样品装载盒(1)，所述样品装载盒(1)包括：
盒主体(10)，所述盒主体包括被构造成容纳一定体积的液体样品(3)的样品贮存器(20)；
样品端口(30)，所述样品端口与所述样品贮存器(20)连接并且被构造成接收所述液体样品(3)；
输出通道(40)，所述输出通道连接到所述样品贮存器(20)并且从所述样品贮存器延伸；以及
反馈通道(50)，所述反馈通道连接到所述样品贮存器(20)并且连接到所述样品端口(30)，其中
所述盒主体(10)包括与所述反馈通道(50)的至少一部分对准的检测部分(60)，以使得能够检测所述反馈通道(50)中液体样品(3)的存在；并且
所述反馈通道(50)的流动阻力低于所述输出通道(40)的流动阻力，以使接收在所述样品端口(30)中的液体样品(3)进入所述反馈通道(50)，而基本上没有液体样品(3)进入所述输出通道(40)。
2.根据权利要求1所述的样品装载盒，其中所述检测部分(60)是与所述反馈通道(50)的所述至少一部分对准的窗口(60)以提供对所述反馈通道(50)的目视观察。
3.根据权利要求1或2所述的样品装载盒，其中所述检测部分(60)包括至少一个电极(62,64)，所述至少一个电极被布置成测量跨所述反馈通道(50)的电特性。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的样品装载盒，其中所述检测部分(60)包括传感器(66)，所述传感器被布置成检测所述反馈通道(50)中液体样品(3)的存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的样品装载盒，其中
所述样品端口(30)连接到所述样品贮存器(20)的顶板(22)；并且
所述反馈通道(50)连接到所述样品贮存器(20)的所述顶板(22)并且连接到所述样品端口(30)。
6.根据权利要求5所述的样品装载盒，其中所述输出通道(40)相对于在所述样品贮存器(20)的底部(24)和所述顶板(22)之间延伸的轴线(2)在所述顶板(22)下方在端侧(26)的位置处连接到所述样品贮存器(20)的所述端侧(26)并从所述端侧延伸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的样品装载盒，其中所述反馈通道(50)的所述流动阻力低于所述输出通道(40)的所述流动阻力，以在所述样品贮存器(20)充满流体时，使接收在所述样品端口(30)中的液体样品(3)进入所述反馈通道(50)，而基本上没有液体样品(3)进入所述输出通道(40)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的样品装载盒，其中所述反馈通道(50)的所述流动阻力与所述输出通道(40)的所述流动阻力之间的比率小于1/10，优选地小于1/100，并且更优选地小于1/1000。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的样品装载盒，其中所述反馈通道(50)的横截面积大于所述输出通道(40)的横截面积，以使接收在所述样品端口(30)中的液体样品(3)进入所述反馈通道(50)，而基本上没有液体样品(3)进入所述输出通道(40)。
10.根据权利要求9所述的样品装载盒，其中所述输出通道(40)的所述横截面积与所述反馈通道(50)的所述横截面积之间的比率等于或小于1/50，优选地等于或小于1/75，并且更优选地等于或小于1/100。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的样品装载盒，其还包括插置在所述样品端口(30)和所述样品贮存器(20)之间的溢流贮存器(70)，其中所述反馈通道(50)连接到所述样品贮存器(20)并且连接到所述溢流贮存器(70)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的样品装载盒，其中所述样品端口(30)包括漏斗形结构(35)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的样品装载盒，其还包括喷射室(80)，所述喷射室通过喷射通道(84)与所述样品贮存器(20)流体连接，其中所述喷射室(80)的开口由隔膜(82)闭合。
14.一种装置(100)，其包括：
根据权利要求1至13中任一项所述的样品装载盒(1)；以及
呈基底(110)形式的微流体装置，所述微流体装置包括多个细胞通道(120)，所述多个细胞通道具有与流输入通道(130)流体连接的相应第一端(122)以及与流输出通道(140)流体连接的相应第二端(124)，其中
所述细胞通道(120)包括与所述相应第二端(124)连接的相应通道限制件(125)，以防止进入所述细胞通道(120)的靶细胞到达所述流输出通道(140)；并且
所述样品装载盒(1)的所述输出通道(40)与所述流输入通道(130)流体连接。
15.根据权利要求14所述的装置，其中
所述样品装载盒(1)是第一样品装载盒(1)，并且所述装置(100)包括根据权利要求1至12中任一项所述的第二样品装载盒(1)；
所述第一样品装载盒(1)的所述输出通道(40)与所述流输入通道(130)的第一输入端口(131)流体连接；并且
所述第二样品装载盒(1)的所述输出通道(40)与所述流输入通道(130)的第二输入端口(133)流体连接。
16.一种装载样品装载盒(1)的方法，所述方法包括：
布置(S1)与根据权利要求1至13中任一项所述的样品装载盒(1)的所述样品端口(30)对准的样品承载装置(4)；以及
通过所述样品端口(30)将液体样品(3)从所述样品承载装置(4)传送(S3)到所述样品装载盒(1)的所述样品贮存器(20)中，直到在所述反馈通道(50)中在所述盒主体(10)的所述检测部分(60)处可检测到液体样品(3)。
17.根据权利要求16所述的方法，其还包括：
将流体流动回路(5)密封地连接(S4)到所述样品端口(30)；以及
提供(S5)从所述流体流动回路(5)到所述样品端口(30)中的流体流，以将所述样品贮存器(20)中的液体样品(3)通过所述样品装载盒(1)的所述输出通道(40)喷出。
18.根据权利要求16所述的方法，其还包括：
将包括针(85)的流体流动回路(5)密封地连接(S4)到根据权利要求13所述的样品装载盒(1)的所述样品端口(30)以及所述喷射室(80)的所述开口，使得所述针(85)穿透所述隔膜(82)；以及
提供(S5)从所述流体流动回路(5)到所述喷射室(30)中的流体流，以将所述样品贮存器(20)中的液体样品(3)通过所述样品装载盒(1)的所述输出通道(40)喷出。
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