CN112672772A - 用于生物医疗应用的两性离子聚合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供具有聚合物主链的聚合物，所述聚合物主链包括在所述聚合物主链中具有仲胺或叔胺的两性离子前体单体单元，以及其制备和使用方法。

Description

用于生物医疗应用的两性离子聚合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年4月19日提交的美国临时专利申请62/659,939的优先权，其全部公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及具有两性离子前体单体单元的具有可调机械溶胀特性的聚合物、其用途以及其制备方法。
背景技术
聚氨基甲酸酯(PU)包含一大类具有共同特征的材料，其沿聚合物主链带有氨基甲酸酯键。近年来，已经开发各种PU以在广泛范围的生物医疗应用中提供良好的生物相容性、高强度、高弹性和加工通用性。这些特性对于包括导管、药物递送、组织工程以及各种注射模制装置的体内应用为重要的。由于氢键形成基团，因此发现作为血液凝固级联的初始阶段的PU上的蛋白质吸收比其它材料慢或少。此特性使PU对于需要可调强度和抗血栓形成特性的各种医疗应用非常有吸引力。然而，在完全实现PU用于这些应用的潜力前，仍然存在一些挑战。首先，PU的防污特性在复杂生物介质(例如血液、体液和细胞裂解物)中的应用并不令人满意。其次，大多数PU既不具有防污特性，也不具有结合其它部分的功能。再次，基于PU的涂层可稍微减少细菌附着，但不可抵抗长期的生物膜形成。举例来说，在医疗植入物上的生物膜形成导致形成持续感染，这比游离细菌对常规抗生素的抵抗性高至多1000倍。为了应对这些挑战，研究人员试图将可水解/可降解或防污部分并入到PU中以改进其防污特性。然而，对于可降解PU方法，疏水性可降解部分(如聚己内酯(PCL)或聚乳酸(PLA))仍然导致蛋白质吸附，因为可降解部分的降解速率显著地慢于血液吸附/凝固速率。对于防污方法，已经将防污部分(如聚乙二醇(PEG))并入到PU中。尽管近30年来，PEG已被单独使用或与其它组分组合用于防污目的的广泛应用，但仍未解决PEG在体内应用中的关键挑战，如异物反应、感染和血栓形成。
两性离子材料受到细胞膜磷脂双层中磷脂酰胆碱(PC)基团的生物学启发，同时具有阴离子和阳离子基团，并且具有整体电荷中性。自从它们已被开发以来，两性离子材料已显示出对血液、微生物和哺乳动物细胞的优异防污特性。与基于PEG的表面相比，两性离子材料可经由离子溶剂化形成强水合层来抵抗污垢。以季铵作为常见的阳离子基团，并且以磷酸盐、羧酸盐或磺酸盐作为常见的阴离子基团，两性离子聚合物可大致分类成聚(磷酸甜菜碱)(PPB)、聚(羧基甜菜碱)(PCB)和聚(磺基甜菜碱)(PSB)。其中，基于PCB的材料已显示出突出的抗蛋白质、哺乳动物细胞和微生物的防污特性、优异生物相容性以及在生物医疗装置的应用中的官能化能力。
为了应对PU的挑战，一些研究人员正在研究将两性离子侧链(如磺基甜菜碱(SB)、羧基甜菜碱(CB)和磷酸甜菜碱(PB))结合到聚氨基甲酸酯主链上。在这种情况下，JamesH.Wynne等人报告衍生自羧基甜菜碱官能化的二醇的两性离子聚氨基甲酸酯水凝胶示出大的抗细菌定植能力，但可需要使用强碱即氢氧化钠作为水解剂。Jian Shen等人使用PSB聚合物刷对聚氨基甲酸酯膜进行改性，以增强防污特性，从而形成成功的防污表面。然而，此方法可限于不同的聚氨基甲酸酯材料。
尽管由于缺乏化学物质，两性离子PU仍然面临挑战，但两性离子PU在最具挑战性的体内应用中仍然具有最大的潜力。PU不仅可提供防污表面/生物界面，而且还具有可调体机械特性。PU的形态呈现两个非常不同的结构阶段：交替的硬链段和软链段。硬链段负责高机械弹性，而软链段为PU提供弹性行为。因此，它们独特的分子结构为它们提供良好的特性，如高强度、延展性、化学稳定性和易加工性。
发明内容
在实施例中，聚合物可包括聚合物主链，聚合物主链可包括衍生自选自由以下组成的组的化合物的第一单体单元：异氰酸酯、二醇、多元醇以及其任何组合，和一个或多个第二单体单元，所述一个或多个第二单体单元包括两性离子前体单体单元，其中两性离子前体单体单元在聚合物主链内包括仲胺或叔胺。在实施例中，聚合物包括第二单体单元，其为在聚合物主链内具有仲胺或叔胺的两性离子前体单体单元。在实施例中，聚合物具有两个或更多个第二单体单元，每个单体单元为在聚合物主链内具有仲胺或叔胺的两性离子前体单体单元。
在本公开的实施例中，聚合物可包括聚合物主链，聚合物主链可包括第一单体单元和一个或多个第二单体单元，其中一个或多个第二单体单元包括具有根据式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)中的一个或多个式的结构的两性离子前体单体单元：
Figure BDA0002844058830000031
其中在式(A1)和(B1)中：每个X独立地为O、NRa、S或Se；R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；Ra和R4各自独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中Ra或R4的任一个或多个H原子可任选地被F原子替换；和n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000；并且其中在式(C1)、(D1)和(E1)中：每个X独立地为O、NRa、S或Se；R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；Ra、R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中Ra、R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可任选地被F原子替换；和，n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
在前述实施例中，聚合物包括第二单体单元，其为选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)的两性离子前体单体单元。在实施例中，聚合物具有两个或更多个第二单体单元，每个单体单元为独立地选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)的两性离子前体单体单元。
在本公开的实施例中，可植入医疗装置可包括本文公开的实施例中的任一个的聚合物。
根据实施例，制备聚合物的方法可包括将二醇或多元醇与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液；将预聚物溶液与具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物掺合以形成改性的预聚物溶液；和将改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物的仲胺或叔胺在聚合物主链内。
在实施例中，制备聚合物的方法可包括将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液，将预聚物溶液与二醇、多元醇、二胺或多元胺掺合以形成改性的预聚物溶液；和将改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物的仲胺或叔胺在聚合物主链内。
在实施例中，制备聚合物的方法可包括将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯和二醇或多元醇掺合以形成预聚物溶液；将预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物的仲胺或叔胺在聚合物主链内。
在实施例中，制备聚合物的方法可包括将两性离子前体化合物与第一单体单元掺合以形成预聚物溶液，将预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物在聚合物主链内。在实施例中，两性离子前体化合物具有仲胺或叔胺，并且在聚合时，仲胺或叔胺在聚合物主链内。
本领域的普通技术人员将从对以下具体实施方式的阅读清楚本公开的另外的方面和优点。虽然组合物和方法容易受到各种形式的实施例的影响，但是下文的描述包括具体实施例，应当理解，本公开为说明性的，并不旨在将本公开的范围限制于本文所描述的具体实施例。
附图说明
图1示出具有不同组分比率的两性离子聚(羧基甜菜碱-氨基甲酸酯)(PCBHU)的FT-IR光谱。
图2示出具有不同组分比率的PCBHU的TGA分布曲线。
图3示出具有不同组分比率的PCBHU的DSC分布曲线。
图4示出(a)在水解前和(b)在水解后的具有不同组分比率的PCBHU聚氨基甲酸酯材料的压缩应力-应变曲线。
图5示出(a)可商购的API-PU、(b)PGHU-8水凝胶、(c)PCBHU-8水凝胶和(d)PCBHU-10水凝胶的蛋白质吸附的荧光图像。与商业生物医疗聚氨基甲酸酯材料的100％蛋白质吸附相比，PHG-8、PCBHU-8和PCBHU-10水凝胶的荧光强度分别为37.64％、2.16％和0.68％。
图6示出(a)可商购的API-PU、(b)PGHU-8水凝胶、(c)PCBHU-8水凝胶和(d)PCBHU-10水凝胶的NIH-3T3细胞附着的图像。组织培养聚苯乙烯(TCPS)和PGHU-8水凝胶表面上的细胞密度分别为(195.12±3.56)×104个细胞/厘米2、(19.51±1.74)×104个细胞/厘米2。但是对于PCBHU-8和PCBHU-10表面，没有可观察到的细胞。
图7示出在(a)可商购的API-PU、(b)PGHU-8水凝胶、(c)PCBHU-8水凝胶和(d)PCBHU-10水凝胶上的大肠杆菌(E.coli)K12粘附的荧光图像。商业生物医疗聚氨基甲酸酯材料和PHG-8水凝胶表面上的细胞密度分别为(52.13±2.43)×104个细胞/厘米2、(13.72±0.47)×104个细胞/厘米2。但是对于PCBHU-8和PCBHU-10表面，没有可观察到的大肠杆菌K12细胞。
图8示出在(a)可商购的API-PU、(b)PGHU-8水凝胶、(c)PCBHU-8和(d)PCBHU-10上的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1生物膜形成的荧光图像。
具体实施方式
根据实施例，具有防污和抗微生物特性以及可调机械特性的聚合物被提供有包括第一单体单元和一个或多个第二单体单元的聚合物主链，其中一个或多个第二单体单元各自为两性离子前体单体单元。在实施例中，第一单体单元衍生自选自以下的化合物：异氰酸酯、二醇、多元醇以及其任何组合。如本领域众所周知的，聚合物为多种单体(例如，二醇、多元醇、异氰酸酯等)的反应产物，使得聚合物包括由那些单体的反应产生的多个单体单元。与此理解一致，如本文所用，术语“衍生自”意指单体单元由所指示的单体的聚合形成。举例来说，衍生自甘油
Figure BDA0002844058830000071
的单体单元可具有结构
Figure BDA0002844058830000072
聚合物可包括由不同单体的聚合产生的多个相异的单体单元。在实施例中，两性离子前体单体单元包括仲胺或叔胺，其中仲胺或叔胺在聚合物主链内。
有利地，本公开的聚合物提供改进的防污和抗微生物特性，并且具有可调机械特性。此外，本公开的聚合物不需要随后的后加工官能化来提供具有两性离子单元的聚合物。而是，聚合物可在水溶液中水解以提供具有其两性离子特性的聚合物，从而节省成本、时间和可加工性。此外，并且有利地，本公开的聚合物的水解不需要强碱，如NaOH，并且在一些情况下，可在去离子水中进行。
在实施例中，聚合物的分子量为约1000Da至约10,000,000Da、约5000Da至约5,000,000Da、约5000Da至约1,000,000Da、约10,000Da至约1,000,000Da、约10,000Da至约500,000Da、约50,000Da至约500,000Da，或约100,000Da至约250,000Da，例如约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、120,000、140,000、160,000、180,000、200,000、250,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、1,500,000、2,000,000、2,500,000、3,000,000、4,000,000、5,000,000、6,000,000、7,000,000、8,000,000、9,000,000或10,000,000Da。
在实施例中，聚合物包括水凝胶。在实施例中，聚氨基甲酸酯组合物包括弹性体。
在实施例中，聚合物为不可降解的。在实施例中，聚合物为可生物降解的。如本文所用，如常规所使用的术语“不可降解的”应理解为意指在使用中或通过自然过程使聚合物经受的典型条件下，聚合物随时间不降解或基本上不降解。举例来说，不可降解的聚合物可用于形成可植入医疗装置，如骨钉或螺钉，其在插入受试者体内时将在受试者的整个生命期内不降解或基本上不降解。如本文所用，如常规所使用的“可生物降解的”应理解为意指聚合物能够在聚合物经受的典型条件下降解并且分解成天然材料。举例来说，可生物降解的聚合物可用于形成可植入医疗装置，如动脉移植物，其在插入受试者体内时将随时间降解成可被受试者身体吸收的天然材料，使得外科医生或医疗专业人员不必通过手术从受试者体内移除移植物。降解速率将取决于聚合物的各种可调特性，如但不限于单体单元和分子量。
本公开的聚合物包括聚合物主链。在实施例中，聚合物主链包括式(I)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000091
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a和b在下面详细描述。
在实施例中，聚合物主链包括式(II)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000092
Figure BDA0002844058830000093
其中R4和R5在下面详细描述。在实施例中，具有包括式(II)的重复单元的聚合物主链的聚合物的分子量为约1,000至约10,000,000Da。
在实施例中，聚合物主链包括式(III)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000094
其中x为1至1,000,000、1至100,000 1至10,000、1至1000或1至100，例如1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。在实施例中，具有包括式(III)的重复单元的聚合物主链的聚合物的分子量为约1,000至约10,000,000Da。
在实施例中，聚合物主链包括式(IV)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000101
其中x为1至1,000,000、1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。
在实施例中，聚合物主链包括式(V)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000102
在实施例中，聚合物主链包括式(VI)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000103
其中x为1至1,000,000、1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。
在实施例中，聚合物主链包括式(VII)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000111
其中Z为O或NH，并且x为1至30、1至20、1至15、1至10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。在一些情况下，Z为O。在一些情况下，Z为NH。举例来说，在实施例中，聚合物主链包括式(VIII-A)、(VIII-B)和/或(VIII-C)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000112
Figure BDA0002844058830000113
Figure BDA0002844058830000114
在实施例中，聚合物主链包括式(IX)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000121
其中x和z各自为0至20、1至15或2至10，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且y为1至1,000,000、1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。
在实施例中，聚合物主链包括式(X)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000122
其中每个x为0至1,000,000、1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如0、1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。
在实施例中，聚合物主链包括式(XI)的重复单元
Figure BDA0002844058830000123
(XI)，其中x和y中的每一个为0至1,000,000、1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如0、1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。
在实施例中，聚合物主链包括式(XII)的重复单元
Figure BDA0002844058830000131
(XII)，其中x中的每一个为0至1,000,000、1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如0、1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000或1,000,000。
在实施例中，两性离子前体单体单元中的羟基:二醇或多元醇中的羟基:异氰酸酯中的异氰酸酯基的比率在约1:9999:10,000至约10,000:0:10,000，或约1:999:1000至约1000:0:1000的范围内，例如2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10或10:0:10、100:0:100、75:25:100、50:50:100、25:75:100或0:100:100。在一些情况下，比率为2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10或10:0:10。
在实施例中，聚合物被水解。本文所描述的聚合物的水解提供两性离子聚合物。举例来说，在水解之后，聚合物可包括具有以下结构的单体单元：
Figure BDA0002844058830000132
或
Figure BDA0002844058830000141
其中R1、R2和R3中的每一个在下面详细描述，“An”为有机或无机阴离子，并且“Cat”为有机或无机阳离子。
第一单体单元
本文所提供的聚合物包括第一单体单元。
在实施例中，第一单体单元衍生自包括以下的化合物：异氰酸酯、二醇、多元醇、二胺、多元胺和/或其任何组合。
在实施例中，第一单体单元衍生自异氰酸酯。异氰酸酯可包括二异氰酸酯和/或多异氰酸酯。合适的异氰酸酯的实例包括但不限于异氰酸酯、异氰酸酯PEG、4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、3臂-PEG-异氰酸酯、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1,3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、1,12-二异氰酸基十二烷、多异氰酸酯或其任何组合。在一些情况下，异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
在实施例中，第一单体单元衍生自二醇。在实施例中，第一单体单元衍生自多元醇。合适的二醇或多元醇的实例包括但不限于聚(乙二醇)(PEG)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、季戊四醇、甘油、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺、聚四氢呋喃(PTHF)二醇、聚四氢呋喃(PTHF)三醇、聚己内酯(PCL)二醇、聚己内酯(PCL)三醇、聚己内酯(PCL)多元醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)三醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇、聚酯二醇、聚酯三醇、聚丙交酯(PLA)二醇、聚丙交酯(PLA)三醇、多肽、聚酯、聚醚、聚酰胺、辛二醇、氟代烷烃多元醇、氟代烯烃多元醇、氟代炔烃多元醇、烷烃多元醇、烯烃多元醇、炔烃多元醇、芳香族多元醇、聚(乙烯醇)、多糖、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-羟乙基丙烯酰胺)、聚(N-(羟甲基)丙烯酰胺)、聚(N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)、聚((甲基)丙烯酸酯)多元醇、聚((甲基)丙烯酰胺)多元醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚碳酸酯多元醇或其任何组合。
在实施例中，第一单体单元衍生自聚(乙二醇)。聚(乙二醇)的分子量可在约200Da至约10,000Da、约200至约5000Da、约200Da至约1000Da或约1000至约5000Da的范围内，例如约200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、6000、7000、8000、9000或10,000Da。可选择PEG的分子量以赋予聚合物改进的弹性。举例来说，PEG 2000包括赋予聚合物弹性的更长的软链段。然而，如果PEG软链段过长，那么可损害聚合物的机械强度。
在实施例中，第一单体单元衍生自甘油。
在实施例中，第一单体单元衍生自二胺。在实施例中，第一单体单元衍生自多元胺。合适的二胺或多元胺的实例包括但不限于甲二胺、乙二胺、1,1-二甲基乙二胺、1,2-二甲基乙二胺、乙胺丁醇、TMEDA、1,3-二氨基丙烷、腐胺、尸胺、六亚甲基二胺、三甲基六亚甲基二胺、1,2-二氨基丙烷、二苯基乙二胺、反式-1,2,二氨基环己烷、1,4-二氮杂环己烷、邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、2,5-二氨基甲苯、二甲基-4-苯二胺、N,N'-二-2-丁基-1,4-苯二胺、4,4'-二氨基联苯、1,8-二氨基萘、二亚乙基三胺、五甲基二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、1,4,7-三氮杂环戊烷、三(2-氨基乙基)胺、聚乙烯胺或1,1,1-三(氨基甲基)乙烷。
两性离子前体单体单元
本公开的聚合物包括一个或多个第二单体单元。一个或多个第二单体单元包括具有至少一个官能团的两性离子前体单体单元，其中将两性离子前体化合物的至少一个官能团并入到聚合物主链中。在实施例中，两性离子前体化合物包括仲胺或叔胺，并且仲胺或叔胺在聚合物主链内。
如本文所用，术语“两性离子前体单体单元”是指能够变成两性离子的单体单元。即，单体单元同时包括能够保持正电荷的官能团和能够保持负电荷的官能团两者。举例来说，可将具有两性离子前体单元的聚合物水解以提供两性离子聚合物，所述两性离子聚合物在两性离子前体单体单元的各个原子和/或官能团上具有正电荷和负电荷的平衡。替代地或另外，“两性离子前体单体单元”是指化学键合到聚合物主链的部分，其包括可通过水解、化学试剂、热、辐射、电、氧化或还原转化成两性离子官能团的一个或多个官能团，包括羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酸甜菜碱。
在实施例中，两性离子前体单体单元具有根据式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)中的一个或多个式的结构：
Figure BDA0002844058830000161
Figure BDA0002844058830000171
式(A1)和(B1)
在实施例中，两性离子前体单体单元具有根据式(A1)或(B1)的结构。
在实施例中，每个X独立地为O、NRa、S或Se。在一些情况下，每个X为O。在一些情况下，每个X为NRa。在一些情况下，每个X为S。在一些情况下，每个X为Se。两性离子前体单元中的每个X不必与另一个X相同，例如，一个X可为O，而另一个X为NRa。
在实施例中，R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m-。
在实施例中，R1为-(CH2)2-。在实施例中，R2为-(CH2)2-。在实施例中，R3为-(CH2)1-5-。在实施例中，R3为-(CH2)2-。
在实施例中，Ra和R4各自独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1- 8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中Ra或R4的任一个或多个H原子可任选地被F原子替换。
在实施例中，R4为-H。在实施例中，R4为-F。在实施例中，R4为-CH3。在实施例中，R4为-CH2CH3。在实施例中，R4为-(CH2)2OH。在实施例中，R4为(CH2)1-5。在实施例中，R4为丁基。在实施例中，R4为叔丁基。在实施例中，R4为五氟苯基。
在实施例中，n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000、1至5000、1至2500、1至1000、1至500、1至100或1至10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、6000、7000、8000、9000或10,000。
在实施例中，两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000181
Figure BDA0002844058830000191
如上文所提供，在实施例中，聚合物主链包括式(I)或(II)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000192
Figure BDA0002844058830000201
其中以上描述R1、R2、R3和R4中的每一个。
在实施例中，R5和R6中的每一个独立地为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-(CH2CH2O)n(CH2)m-、-(CH2)n(CH2CH2O)n(CH2)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m或-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-。
在一些情况下，R5为-(CH2)6-。
在一些情况下，R6为-(CH2CH2O)nCH2CH2-。在一些情况下，R6为-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-。在一些情况下，R6为-(CH2)CH(OH)(CH2)-。
在实施例中，a为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000或100,000。
在实施例中，b为0至100,000、1至10,000、1至1000或1至100，例如0、1、5、10、20、30、4,0、50、60、70、80、90、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000或100,000。
式(C1)、(D1)和(E1)
在实施例中，两性离子前体单体单元具有(C1)、(D1)或(E1)的结构。
在实施例中，每个X独立地为O、NRa、S，或Se。在一些情况下，每个X为O。在一些情况下，每个X为NRa。在一些情况下，每个X为S。在一些情况下，每个X为Se。两性离子前体单元中的每个X不必与另一个X相同，例如，一个X可为O，而另一个X为NRa。
在实施例中，R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m。
在实施例中，Ra、R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中Ra、R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可任选地被F原子替换。
在实施例中，n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000、1至5000、1至2500、1至1000、1至500、1至100或1至10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、6000、7000、8000、9000或10,000。
在实施例中，聚合物主链包括两个或更多个两性离子前体单体单元，两性离子单体单元中的每一个独立地选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)并且与第二单体单元不同。举例来说，聚合物可包括具有式(A1)的结构的两性离子前体单体单元和具有(B1)的结构的两性离子前体单体单元。相同的聚合物还可包括选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)中的任一种的一个或多个额外的两性离子前体单体单元。替代地或另外，聚合物可包括两个或更多个两性离子前体单体单元，其中两性离子前体单体单元中的至少两个具有例如式(A1)的结构，但是包括不同选择的X、R1、R2、R3和R4取代基。
在实施例中，两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000221
Figure BDA0002844058830000231
在一些情况下，两性离子前体单体单元可包括在特定单体单元内和/或在聚合物的一个两性离子单体单元与其它单体单元之间的交联。举例来说，在一些情况下，两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000232
Figure BDA0002844058830000241
在一些情况下，两性离子单体单元包括以下结构：
Figure BDA0002844058830000242
Figure BDA0002844058830000243
其中每个L具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000244
R23和R25中的每一个独立地为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-或-(CH2)nC(O)NH(CH2)m-；并且R24为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中R24的任一个或多个H原子可任选地被F原子替换；和n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
举例来说，在实施例中，两性离子单体单元包括以下结构：
Figure BDA0002844058830000251
Figure BDA0002844058830000261
Figure BDA0002844058830000262
其中如上所述提供X、R23、R24和R25中的每一个，每个R26独立地为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-或-(CH2)nC(O)NH(CH2)m-；和每个R27为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中R27的任一个或多个H原子可任选地被F原子替换；和n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
额外的单体单元
本文所描述的聚合物中的任一种可另外与一个或多个额外的单体和/或聚合物聚合以提供共聚物和/或杂化聚合物。
如上所述，在实施例中，聚合物主链另外包括一个或多个额外的单体单元。在一些情况下，一个或多个额外的单体单元独立地选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)，并且与第二单体单元不同。
在实施例中，聚合物主链另外包括衍生自氨基甲酸酯、脲、酰胺、酯、酰亚胺和碳酸酯中的一种或多种的第三单体单元。即，本公开的聚合物可与任何其它合适的单体共聚以提供共聚物或杂化聚合物。举例来说，在一些情况下，本公开的聚合物可与酯单体和/或聚酯聚合物共聚，以提供包括如本文所提供的第一单体单元和第二单体单元以及衍生自酯或聚酯的一个或多个额外的单体单元的共聚物。
在实施例中，聚合物可包括聚氨基甲酸酯。如本文所用，“聚氨基甲酸酯”意指由通过氨基甲酸酯(-OC(O)NH-)键连接的有机单元构成或包括所述有机单元的聚合物。
在一些情况下，第一单体可包括异氰酸酯，第二单体单元可包括两性离子前体单体单元，并且第三单体可包括二醇或多元醇。在一些情况下，第一单体可包括异氰酸酯，第二单体单元可包括两性离子前体单体单元，并且第三单体可包括二胺或多元胺。
可植入医疗装置
本文提供包括本公开的聚合物的可植入医疗装置。聚合物可用于提供整个医疗装置、其一部分或其表面或涂层。可将聚合物施加(例如，涂覆、共价偶联、离子缔合、疏水缔合)到医疗装置的一个或多个表面。
可有利地通过本公开的聚合物制备或用本公开的聚合物处理的代表性装置包括但不限于：具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的颗粒(例如，纳米颗粒)；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的药物载体；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的非病毒基因递送系统；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的生物传感器；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的用于生物加工或生物分离的装置，如用于微生物悬浮、激素分离、蛋白质分馏、细胞分离、废水处理、寡糖生物反应器、蛋白质超滤和乳品加工的膜；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的可植入传感器；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的皮下传感器；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的植入物，如乳房植入物、耳蜗植入物和牙科植入物；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的隐形眼镜；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的组织架构；具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的可植入医疗装置，如人造关节、人造心脏瓣膜、人造血管、起搏器、左心室辅助装置(LVAD)、动脉移植物和支架；以及具有用本公开的聚合物处理、改性以包括或并入本公开的聚合物的表面的医疗装置，如耳引流管、进食管、青光眼引流管、脑积水分流管、人工角膜、神经引导管、导尿管、组织粘合剂和x射线导向管。
制备方法
本文提供制备本公开的聚合物的方法。
在实施例中，方法包括将第一单体单元前体掺合以形成预聚物溶液；将预聚物溶液与包括一种或多种两性离子前体化合物的一个或多个第二单体单元前体掺合以形成改性的预聚物溶液。在实施例中，两性离子前体化合物包括仲胺或叔胺。在实施例中，方法另外包括将改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中将两性离子前体化合物的至少一个官能团并入到聚合物主链中。在实施例中，两性离子前体化合物包括仲胺或叔胺，并且仲胺或叔胺在聚合时并入到聚合物主链中。
在实施例中，方法包括将二醇、多元醇、二胺或多元胺与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液；将预聚物溶液与具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物掺合以形成改性的预聚物溶液；和将改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物的仲胺或叔胺在聚合物主链内。
在实施例中，方法包括将具有一种或多种两性离子前体化合物的一个或多个二级单体单元与第一单体单元前体化合物掺合以形成预聚物溶液；将预聚物溶液与第二种第一单体单元前体化合物掺合以形成改性的预聚物溶液；和将改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中将来自两性离子前体化合物的至少一个官能团并入到主链中。在实施例中，两性离子前体化合物包括仲胺或叔胺，并且仲胺或叔胺在聚合时并入到聚合物主链中。
在实施例中，方法包括将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液，将预聚物溶液与二醇、多元醇、二胺或多元胺掺合以形成改性的预聚物溶液；和将改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物的仲胺或叔胺在聚合物主链内。
在实施例中，方法包括将包含一种或多种两性离子前体化合物的一个或多个二级单体单元与一种或多种第一单体前体化合物掺合以形成预聚物溶液，和将预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中将两性离子前体化合物的至少一个官能团并入到聚合物主链中。
在实施例中，方法包括将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯和二醇、多元醇、二胺或多元胺掺合以形成预聚物溶液；将预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，其中两性离子前体化合物的仲胺或叔胺在聚合物主链内。
可如以上详细描述地选择异氰酸酯。即，在实施例中，异氰酸酯可包括但不限于二异氰酸酯和/或多异氰酸酯。在实施例中，异氰酸酯包括异氰酸酯、异氰酸酯PEG、4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、3臂-PEG-异氰酸酯、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1,3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、1,12-二异氰酸基十二烷、多异氰酸酯或其任何组合。在一些情况下，异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
可如以上详细描述地选择二醇或多元醇。即，在实施例中，二醇或多元醇包括但不限于聚(乙二醇)(PEG)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、季戊四醇、甘油、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺、聚四氢呋喃(PTHF)二醇、聚四氢呋喃(PTHF)三醇、聚己内酯(PCL)二醇、聚己内酯(PCL)三醇、聚己内酯(PCL)多元醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)三醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇、聚酯二醇、聚酯三醇、聚丙交酯(PLA)二醇、聚丙交酯(PLA)三醇、多肽、聚酯、聚醚、聚酰胺、辛二醇、氟代烷烃多元醇、氟代烯烃多元醇、氟代炔烃多元醇、烷烃多元醇、烯烃多元醇、炔烃多元醇、芳香族多元醇、聚(乙烯醇)、多糖、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-羟乙基丙烯酰胺)、聚(N-(羟甲基)丙烯酰胺)、聚(N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)、聚((甲基)丙烯酸酯)多元醇、聚((甲基)丙烯酰胺)多元醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚碳酸酯多元醇或其任何组合。
在实施例中，二醇或多元醇包括PEG，并且异氰酸酯包括HDI。在实施例中，二醇或多元醇包括甘油，并且异氰酸酯包括HDI。
可如以上详细描述地选择二胺或多元胺。即，在实施例中，二胺或多元胺可包括但不限于甲二胺、乙二胺、1,1-二甲基乙二胺、1,2-二甲基乙二胺、乙胺丁醇、TMEDA、1,3-二氨基丙烷、腐胺、尸胺、六亚甲基二胺、三甲基六亚甲基二胺、1,2-二氨基丙烷、二苯基乙二胺、反式-1,2,二氨基环己烷、1,4-二氮杂环己烷、邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、2,5-二氨基甲苯、二甲基-4-苯二胺、N,N'-二-2-丁基-1,4-苯二胺、4,4'-二氨基联苯、1,8-二氨基萘、二亚乙基三胺、五甲基二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、1,4,7-三氮杂环戊烷、三(2-氨基乙基)胺、聚乙烯胺或1,1,1-三(氨基甲基)乙烷。
在实施例中，二醇或多元醇、异氰酸酯和两性离子前体化合物的提供量足以提供两性离子前体单体单元中的羟基:二醇或多元醇中的羟基:异氰酸酯中的异氰酸酯基的比率在约1:9999:10,000至约10,000:0:10,000，或约1:999:1000至约1000:0:1000的范围内，例如2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10或10:0:10、100:0:100、75:25:100、50:50:100、25:75:100或0:100:100的聚合物。在一些情况下，化合物的提供量足以提供选自以下的比率：2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10或10:0:10。
在实施例中，两性离子前体化合物具有根据式(A2)或(B2)的结构：
Figure BDA0002844058830000321
Figure BDA0002844058830000322
其中可如以上所述独立地选择R1、R2、R3、R4和s中的每一个。
在实施例中，两性离子前体化合物选自：
Figure BDA0002844058830000323
Figure BDA0002844058830000324
Figure BDA0002844058830000331
Figure BDA0002844058830000332
或其任何组合。
在实施例中，两性离子前体化合物具有根据式(B2)、(C2)或(D2)的结构：
Figure BDA0002844058830000333
Figure BDA0002844058830000334
Figure BDA0002844058830000335
其中可如上所述独立地选择R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R10、R13、R21和R22中的每一个。
在实施例中，两性离子前体化合物具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000336
Figure BDA0002844058830000341
Figure BDA0002844058830000342
或其任何组合。
在一些情况下，两性离子前体化合物可包括特定化合物内的交联。举例来说，在一些情况下，两性离子前体化合物具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000343
Figure BDA0002844058830000351
在实施例中，可在约50℃至约100℃、约60℃至约90℃，或约70℃至约80℃的范围内，例如约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100℃的温度下发生每个掺合步骤。
在一些实施例中，预聚物溶液和/或改性的预聚物溶液基本上不含有机溶剂。如本文所用，术语“基本上不含”意指预聚物和/或改性的预聚物溶液合适地含有少于5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.01％的有机溶剂，和/或至多约0.01％、0.1％、0.5％、1％、2％、2％、4％或5％的有机溶剂。
在一些实施例中，预聚物溶液和/或改性的预聚物溶液包括有机溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于DMF、DMSO、DCM、氯仿、THF和/或其任何组合。
在其中发生两个掺合步骤的实施例中，可在同一反应容器中发生两个掺合步骤。
可在约20℃至约200℃、约50℃至约150℃或约75℃至约100℃的范围内，例如约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200℃的温度下发生暴露步骤。
在实施例中，可在存在叔胺引发剂的情况下发生暴露步骤。合适的叔胺引发剂的一个实例为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在实施例中，可在存在金属化合物的情况下发生暴露步骤。合适的金属化合物的实例包括但不限于二月桂酸二丁基锡或辛酸铋。
在实施例中，可在存在紫外(UV)光的情况下发生暴露步骤。
本文所描述的方法可另外包括在水溶液中水解聚合物。在实施例中，水溶液包括去离子水。在实施例中，在约4℃至约99℃、约5℃至约95℃、约15℃至约75℃、约40℃至约60℃或约45℃至约55℃的范围内，例如约4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99℃的温度下发生水解。
在实施例中，可在约6至约14、约7至约12或约9至约11的范围内，例如约6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14的pH值下发生水解。
在实施例中，水溶液基本上不含添加的碱。如本文所用，术语“基本上不含添加的碱”意指水溶液合适地含有少于5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.01％的添加的碱，和/或至多0.01％、0.1％、0.5％、1％、2％、2％、4％或5％的添加的碱。在一些情况下，水溶液基本上不含NaOH和/或KOH。有利地，本文公开的聚合物的水解不需要使用强碱，如NaOH。
在一些实施例中，水溶液包括无机碱或叔胺有机碱。为了增加聚合物的水解速率，可任选地将碱添加到水溶液中。
因为为适应特定的操作要求和环境而变化的其它修改和改变对本领域技术人员将为显而易见的，所以本公开不被认为限于出于说明目的选择的实例，并且涵盖不构成与本公开的真实精神和范围背离的所有改变和修改。
因此，上述描述仅仅是为了帮助理解，而不应该从中得出不必要的限制，因为在本公开的范围内的修改对于本领域普通技术人员来说可为显而易见的。
本说明书中引用的所有专利、专利申请、政府出版物、政府法规和参考文献均以全文引用的方式并入本文中。在冲突的情况下，将以本说明书，包括定义为准。
在整个说明书中，除非另外描述，否则当将化合物、组合物、制品、方法和过程描述为包括组分、步骤或材料时，设想组合物、过程或设备也可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：所述组分或材料的任何组合。考虑到前述公开内容和以下实例，如本领域的普通技术人员将理解，设想组分的组合包括均质和/或异质混合物。
实例
材料
二乙醇胺、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸乙酯和异硫氰酸荧光素异构体1购自马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎(Alfa Aeser(Haverhill,MA))。聚乙二醇(PEG)2000、甘油、牛血清白蛋白(BSA)购自美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich(St.Louis,MO,USA))。1,6-二异氰酸基己烷(HDI)购自美国宾夕法尼亚州匹兹堡的阿克罗斯有机物(Acros Organics(Pittsburg,PA,USA))。二甲基甲酰胺(DMF)购自美国马萨诸塞州伯林顿的EMD密理博(EMD Millipore(Burlington,MA,USA))。用于细菌活细胞和死细胞的生存力/细胞毒性测定试剂盒购自美国加利福尼亚州弗里蒙特的Biotium(Biotium(Fremont,CA,USA))。商业生物医疗聚氨基甲酸酯材料购自意大利维琴察省穆索伦特的API公司(API company.(Mussolente,VI,Italy))。
仪器与方法
傅立叶变换红外光谱(FTIR)
傅立叶变换红外光谱(FTIR)分析记录在具有衰减全反射(ATR)模式的Nexus 870光谱仪(美国热电尼高力(Thermo Nicolet,USA))上。波数在400至4000cm-1的范围内，总共扫描32至64次。
热重分析(TGA)
热重分析(TGA)TGA/SDTA851e(美国的梅特勒托利多(Mettler Toledo,USA))用于研究PU材料的热稳定性。温度在50至700℃的范围内，加热速率为10摄氏度/分钟，连续N2流速为50毫升/分钟。
差示扫描量热法(DSC)
使用热分析仪DSC 822e(美国的梅特勒托利多)对所有PU材料执行差示扫描量热法(DSC)，以测量相变温度。采用从-40℃至250℃的10摄氏度/分钟的加热速率，连续N2流速为50毫升/分钟。
通过pH改变监测水解过程
将每个样品(直径为8mm并且厚度为2mm)浸入DI水中。在前30分钟内每5分钟记录一次pH值，第一天每小时记录一次，并且然后每天记录一次持续10-15天。
溶胀率测量
为了溶胀率研究，将具有不同组分的PU水凝胶制成直径为8mm并且高度为2mm。在超纯水中溶胀平衡过夜后，记录PU水凝胶的量，并且然后放置在冷冻干燥器中并且冻干，然后再次称重。使用以下等式计算溶胀率Q。
Q＝(MS－MD)/MD
其中MS为溶胀后的质量，MD为冻干后的质量。
压缩测试
用Shimadzu EZ-Test紧凑型台式测试机(日本京都中京区的岛津公司(ShimadzuCorporation,Nakagyo-ku,Kyoto,Japan))评估聚氨基甲酸酯样品的应力-应变曲线。用500N测力计以1毫米/分钟的速率将每种材料(在水解前后样品的直径为约8mm并且厚度为2mm)压缩至破坏。
蛋白质吸附
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)确定蛋白质在PU水凝胶上的吸附。在达到平衡后，将PU水凝胶和购买的PU膜用生物物理冲头切割成圆盘(直径为8mm，2mm厚)，用DI水彻底洗涤，并且转移到无菌的24孔板中。将1mL FITC标记的牛血清白蛋白(BSA)(FITC-BSA)溶液(0.1mg/mL)添加到每个孔中。将所有样品浸入溶液中30分钟，以允许蛋白质吸附在水凝胶表面上。为了移除样品表面上松散吸附的蛋白质，将水凝胶样品用PBS冲洗三次。在固定的暴露时间下通过FITC滤波器用具有40倍物镜的Olympus IX81荧光显微镜(日本的奥林巴斯(Olympus,Japan))观察水凝胶表面上的蛋白质吸附，因此不同的蛋白质吸附将导致图像上的荧光强度不同。使用ImageJ软件定量每个样品的荧光强度。
细胞附着
水凝胶在水中平衡后，将NIH-3T3细胞以10×104个细胞/孔接种于带有由DMEM、10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素组成的血清培养基的不同水凝胶基底上，并且在37℃下的5％CO2的孵育箱中保持24小时。通过FITC滤波器用具有10倍至60倍物镜的同一荧光显微镜观察表面细胞覆盖率和细胞形态。
细菌附着
在Luria-Bertani(LB)培养基(20g L-1)中于37℃下培养大肠杆菌K12或铜绿假单胞菌POA1细胞，以在600nm处达到1.0的光密度。用PBS洗涤三次后，将细胞悬浮在0.85％NaCl水溶液中，以得到108个细胞毫升-1的最终浓度。将PBS中50μL的新鲜细菌悬浮液吸移到水凝胶圆盘(直径为8mm)上，并且在室温下孵育1小时。为了分析水凝胶表面上积累的细菌密度，用水轻轻冲洗样品，并且用细菌活细胞和死细胞的生存力/细胞毒性测定试剂盒进行染色。在染色后，通过FITC滤波器用具有40倍物镜的Olympus IX81荧光显微镜(日本的奥林巴斯)确定活细胞和死细胞的数量。
生物膜形成测定
将来自第二次培养的铜绿假单胞菌细胞用无菌PBS洗涤三次，并且随后以106个细胞/毫升的浓度重新悬浮在无菌Luria Broth(LB)细菌培养基中。每天更换细菌细胞的无菌LB培养基。系统温度维持在25℃。在2周后，通过FITC滤波器使用具有20倍物镜的OlympusIX81荧光显微镜(日本的奥林巴斯)原位记录积累的细菌。
实例1-两性离子聚合物的合成和评估
概述
合成一系列两性离子聚(羧基甜菜碱-氨基甲酸酯)(PCBHU)，其中可通过改变合成中采用的软链段和硬链段的摩尔比来容易地调整聚合物中的CB含量。在一种聚合生物材料中实现表面防污特性和可调体特性的双重功能。表征具有不同组分比率的所得聚合物的化学结构、热稳定性、热转变和机械特性。记录聚氨基甲酸酯在不同pH值溶液中的水解动力学。使用牛血清白蛋白(BSA)作为模型蛋白质经由荧光方法评估PCBHU上的蛋白质吸附。在水凝胶表面上进行细胞、细菌附着和生物膜形成，以另外显示出两性离子PCBHU的防污特性。
合成和表征一系列具有可调机械溶胀特性的新型两性离子聚羧基甜菜碱氨基甲酸酯(PCBU)。经由基于羧基甜菜碱(CB)的三醇与二异氰酸酯的聚合来合成PCBU。三醇链段侧链的聚合后水解产生两性离子CB官能团，其经由基于CB的三醇组分的相反电荷周围的增强水合能力促进机械特性和表面防污性。热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分布曲线显示出PU的高热稳定性，最高可达305℃。通过控制基于CB的交联剂的结构特征来实现可调机械特性和吸水率。有利地，基于CB的组分可易于并入聚氨基甲酸酯中，而不显著改变生产和加工条件。所得PCBHU对于生物医疗应用极其有用。
乙酸二乙醇氨基-N-羟基乙酯(DEAHA)的合成
使用迈克尔型反应合成DEAHA(下面提供的结构)。
Figure BDA0002844058830000401
将二乙醇胺(30g，0.28mol)添加到丙烯酸2-羟乙酯(36.4g，0.31mol)中。将所得溶液在35℃下搅拌过夜，并且在反应期间保持避光。将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，并且然后使用二氯甲烷和甲醇混合物(5:1)作为流动相通过快速色谱法纯化以产生DEAHA。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)：4.03(t,2H),3.59(t,2H),2.67(t,2H),2.35(t,2H),3.42(m,4H),2.44(m,4H)。
聚合物的合成
制备五种DEAHA中的羟基/PEG的羟基/HDI中的异氰酸酯基的化学计量比不同的聚合物(2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10和10:0:10)，并且分别命名为PCBHU-2、PCBHU-4、PCBHU-6、PCBHU-8和PCBHU-10。还以甘油中的羟基/PEG的羟基/HDI中的异氰酸酯基的比率(8:2:10)作为对照合成对照聚合物PGHU-8。聚合物经由一锅反应合成。聚合物的合成遵循以下一般反应方案：
Figure BDA0002844058830000411
在配备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的三颈圆底烧瓶中合成PU预聚物。反应在氮气氛围下进行。在反应前，将PEG 2000放置到110℃下的真空烘箱中2小时以除去水分。然后将HDI滴加到三颈圆底烧瓶中。一旦粘度增加，就添加DMF。将预聚物溶液在80℃下搅拌2小时。将作为扩链剂/交联剂的DEAHA滴加到溶液中，并且在80℃下再搅拌30分钟。然后将预聚物溶液倒入聚(四氟乙烯)(PTFE)盘中，并且放置在100℃下的烘箱中12小时。所得聚氨基甲酸酯在真空烘箱中于100℃下干燥12小时以除去残留的溶剂。在干燥后，将PU膜剥离并且用生物物理冲头切割成圆片(直径为8mm，厚度为2mm)。在水中平衡2周后形成PU水凝胶。
分析
聚氨基甲酸酯的合成
PEG已被深入研究并且广泛用作PU中的软链段以增强其防污特性，然而，结垢问题仍未解决。为了解决这些长期存在的结垢问题，设计组合交联剂、硬链段和防污功能的DEAHA。经由二乙醇胺和丙烯酸2-羟乙酯的迈克尔型反应合成DEAHA。DEAHA的化学结构通过1H NMR光谱进行表征和确认。
在PCBHU中，由于DEAHA同时起交联剂和防污基团的作用，因此通过调节软区和硬区的比率易于调整机械、溶胀和防污特性。在PU合成中，多元醇(如甘油和三乙醇胺)用于调整材料的机械和加工特性。DEAHA不仅可提供与交联剂相同的功能，还可提供防污特性。另外，DEAHA可用作添加剂或用来替换现有的交联剂，而不显著改变反应和加工条件。
傅立叶变换红外光谱(FT-IR)
为了确认PU的缩聚的完成，通过FT-IR对获得的具有不同组分比率的PU材料进行表征。图1示出PCBHU-2、PCBHU-4、PCBHU-6、PCBHU-8和PCBHU-10的代表性FT-IR光谱。FT-IR研究集中在如-CH伸缩(2,700-2,950cm-1)、C＝O伸缩(1,620-1,740cm-1)、-NH伸缩(3,300-3500cm-1)和C-O-C伸缩(1,050-1,150cm-1)的主要区域上进行。在所有PCBHU中，在2,270cm-1(-NCO伸缩)或3,590cm-1(O-H伸缩)处没有信号，指示所有异氰酸酯基和羟基化基团均被消耗。在3326cm-1处观察到N-H伸缩振动的吸收带，在2863cm-1处观察到C-H伸缩，在1680cm-1处观察到C＝O伸缩并且在1188cm-1处观察到C-O伸缩。在1,500-1,600cm-1的范围内观察到N-H变形带。在1,690-1,700cm-1的范围内的尖峰指示交联剂侧链上的氨基甲酸酯和羧基的C＝O伸缩振动。与PCBHU-2、PCBHU-4和PCBHU-6相比；PCBHU-8和PCBHU-10示出更强的C＝O伸缩峰，这指示DEAHA组分的比率更高。还观察到2,880-2,929cm-1的脂肪族C-H伸缩模式和在3,735-3,770cm-1处的羧基伸缩吸收带。此外，IR光谱示出在1193cm-1、1170cm-1和1188cm-1处的软链段的特征C-O-C伸缩带。这些振动为形成PU的令人信服的证据。此外，与PCBHU-10相比，PCBHU-2、PCBHU-4、PCBHU-6和PCBHU-8示出较高的C-O伸缩峰，这显示出较高的软链段比率。FT-IR结果确认PU的形成以及异氰酸酯基和羟基化基团的完全消耗。由于异氰酸酯为有毒的，因此有必要完全淬灭以消耗所有异氰酸酯。
热稳定性和热转变
评估PU的热稳定性有助于确定聚合物的加工方法和温度。在本研究中，TGA用于评估PCBHU样品的热稳定性。聚氨基甲酸酯的分解通常经历三个阶段。在第一阶段中，氨基甲酸酯键分解以形成醇和异氰酸酯。然后通过异氰酸酯二聚成碳二酰亚胺来防止所得链片段降解，所述碳二酰亚胺与羟基反应以得到相对稳定的经取代的脲。最后一步为这些稳定结构的高温降解，以产生挥发性产物和少量碳链。图2示出在氮气下观察到的PCBHU的TGA分布曲线。所有PCBHU分别在305℃和456℃下显示两个失重阶段，并且最终形成少量高温残留物(7.0wt％)。第一个TGA阶段可与氨基甲酸酯键降解和稳定的脲键形成相关，而第二峰对应于脲结构的分解。这些聚合物的较高的热稳定性提供较大的加工范围。
具有不同组分比率的PU的热转变通过DSC表征并且在图3中示出。PCBHU-10、PCBHU-8、PCBHU-6、PCBHU-4和PCBHU-2的熔融温度分别为120.5℃、89.3℃、56.1℃、47℃和24.7℃。随着硬链段含量的增加，由于较低的交联剂密度，熔融温度升高。
通过pH改变监测水解过程
DEAHA在PCBHU中的主要功能是在酯键水解后提供防污特性，所述水解导致在材料/溶液界面形成两性离子羧基甜菜碱。在水解前，DEAHA含有叔胺基。在DI水中，叔胺质子化并且OH-离子导致pH增加。然后，OH-基团促进酯基水解并且导致羧酸酯基团的形成，从而导致pH下降。在本研究中，记录pH值以监测去离子水中具有不同组分比率(PCBHU-4、PCBHU-6、PCBHU-8、PCBHU-10)的聚氨基甲酸酯材料的水解过程。所有含有PCBHU的溶液最初都为碱性的。来自未水解的PCBHU的叔胺的质子化导致所有溶液的pH值随时间降低。在水解后DEAHA比率较低的样品(PCBHU-4和PCBHU-6)的pH值低于DEAHA比率较高的样品(PCBHU-8和PCBHU-10)的pH值。不旨在受理论的束缚，这可以是因为随着PEG组分的增加，水凝胶的溶胀率与交联剂组分的水解具有协同作用，以降低pH值。这些结果指示，可调溶胀率不仅取决于软链段的摩尔比，而且还与由水解引起的交联密度的降低相关。
溶胀研究
还利用溶胀实验来表征并入相异组成的PCBHU的吸水率。不旨在受理论的束缚，随着PEG的进料比增加，交联剂之间的间隔变得更大，并且因此所得材料将具有更大的筛孔尺寸，表现出更高的溶胀率。表1示出PCBHU水凝胶的溶胀率差异。本研究的结果显示出，具有不同软链段和硬链段比率的PCBHU水凝胶之间的溶胀率存在显著差异。尤其是，由于高水溶性和低交联剂比率，PCBHU-2完全溶解在DI水中。PCBHU-4和PCBHU-6的溶胀率(表1)高于PCBHU-8和PCBHU-10的溶胀率。另外，在水解后还测量尺寸改变。每个PCBHU的原始半径为8mm。在水解后，PCBHU-4、PCBHU-6和PCBHU-8的半径分别变为15mm、14mm和13mm。这些结果对应于溶胀率研究。
表1.具有不同组分比率的PCBHU的压缩模量、断裂应变和溶胀率。
Figure BDA0002844058830000451
机械特性
由于对材料的机械特性的要求取决于应用，因此高度期望生物材料的可调机械特性。图4a和图4b为在水解前后PCBHU压缩测试的应力-应变曲线。在水解前，随着DEAHA交联剂摩尔比的增加，压缩模量值从174.1kPa(PCBHU-4)增加至1026.5kPa(PCBHU-10)，而断裂应变值从80.13％(PCBHU-4)降低至50.1％(PCBHU-10)(表1)。在水解前，当硬链段含量增加时，PCBHU的压缩模量增加。这指示硬区和软区之间具有良好的界面粘附和较高的交联密度。同时，样品的弹性随着交联剂的增加而受到损害，不旨在受理论的束缚，这可能是由于增加硬链段和软链段之间的界面面积而产生的脆化效应。在水解后，PCBHU的压缩模量遵循与在水解前材料的压缩模量相似的趋势，范围为14.5kPa(PCBHU-6)至298.1kPa(PCBHU-10)。在水解后，断裂应变显著增加至120.4％(PCBHU-6)和86.5％(PCBHU-6)。在水解后，具有较低交联密度的样品的平衡水含量和溶胀率较高可以是压缩模量较低的原因。本研究显示出，可调节交联密度以获得适度的溶胀率和适合不同应用的弹性。
蛋白质吸附
植入的医疗装置表面上的蛋白质吸附可引起异物反应、血液凝固和/或炎症，从而影响装置的灵敏度。聚氨基甲酸酯生物材料的缺点中的一个为其不能令人满意地抵抗复杂介质如血液和体液中的蛋白质吸附。在本研究中，蛋白质吸附研究在PCBHU表面上进行，并且通过荧光方法进行定量。对四个样品进行比较。将可商购的医疗等级PU(API-PU)膜用作对照材料。在PBS中达到平衡后，将PCBHU样品用DI水短暂冲洗，并且浸没在FITC-BSA溶液中。不与FITC-BSA接触的材料用作对照。此后，以相同的激发光强度和暴露时间从荧光显微镜获得不同样品的所有图像。如图5所示，在所有样品中，API-PU示出最高的荧光强度，这指示最高的蛋白质吸附。CB比最高的样品(PCBHU-10)示出最低的蛋白质吸收量，而甘油:PEG:HDI组成为8:2:10的样品(PGHU-8)示出中等的荧光密度。与API-PU(设置为100％蛋白质吸附)相比，PGHU-8、PCBHU-8和PCBHU-10上的蛋白质吸附分别为37.64％、2.16％和0.68％。结果显示出，PCBHU-8和PCBHU-10对蛋白质吸附具有高抵抗性。
PCBHU优异的防污特性是由于经由DEAHA水解产生的CB基团的强水合作用。先前的研究发现，两性离子材料的强水合层提供有效的屏障，以防止污垢与材料表面相互作用。为了确定其亲水性，测量PCBHU和对照表面的水接触角。与API-PU(接触角为87.07°)相比，PGHU-8、PCBHU-6和PCBHU-8的接触角为62.52°、56.10°和55.24°。因此，这些结果显示出两性离子基团的并入使得PCBHU表面更亲水。
细胞附着
对于可植入生物医疗装置，血液表面上的蛋白质吸附可触发血小板和单核细胞的附着。这些细胞的附着导致血栓形成和异物反应，这可导致植入的材料/装置周围的炎症。为了另外确认PCBHU材料的防污特性，使用NIH-3T3成纤维细胞执行细胞粘附研究。在37℃下孵育24小时后，对照组织培养聚苯乙烯(TCPS)表面显示出NIH-3T3成纤维细胞的完全覆盖。组织培养聚苯乙烯(TCPS)和PGHU-8水凝胶表面上的细胞密度分别为(195.12±3.56)×104个细胞/厘米2和(19.51±1.74)×104个细胞/厘米2。PCBHU-8和PCBHU-10表面上几乎没有细胞附着(图6)。这些结果指示两性离子PCBHU材料高度抵抗细胞粘附。PCBHU材料可潜在地施加到或模制到植入装置中，以解决长期存在的装置诱发的血栓形成和炎症。
细菌附着和生物膜形成
植入物上的感染和生物膜形成为植入物失效的主要原因。生物膜始于微生物的初始附着。一旦形成生物膜，生物膜中的微生物就不再对抗微生物剂敏感。具有优良的抗细菌附着和生物膜形成特性的生物材料对于生物医疗装置非常有用。使用大肠杆菌K12作为模型细胞，考察细菌细胞在PCBHU表面上的附着。将浓度为108个细胞/毫升的大肠杆菌K12用缓冲液中的PCBHU表面孵育。图7示出1小时后，溶液中PCBHU-8和PCBHU-10表面上几乎没有观察到细菌细胞。相反，更多的大肠杆菌K12细胞附着到商业生物医疗聚氨基甲酸酯材料表面。API-PU和PGHU-8材料表面上的细胞密度分别为(5.21±0.24)×105个细胞/厘米2和(1.372±0.05)×105个细胞/厘米2。尽管如此，几乎没有可观察到的细菌细胞附着到PCBHU表面上。细菌附着实验显示出，PCBHU聚氨基甲酸酯材料具有大的防污水凝胶表面，使其成为生物医疗装置应用的有前途的候选材料。
还研究PCBHU表面上铜绿假单胞菌的长期生物膜形成。如图8所示，与两周后的PHG8和API-PU表面相比，在PCBHU-8和PCBHU-10表面上没有观察到铜绿假单胞菌PAO1细菌细胞。在2周后在25℃下API-PU表面完全被铜绿假单胞菌覆盖。与API-PU相比，PHG-8表面上的细胞密度为约26.33％。本研究示出两性离子PCBHU表面具有大的抗细菌粘附和生物膜形成的能力。
因此，实例1显示出一系列两性离子PCBHU的合成，其中CB作为聚氨基甲酸酯主链的一部分，并且其中聚合物中的CB含量可通过更改PEG和DEAHA三醇的摩尔比来容易地调整。实例1显示出两性离子材料的结构、功能和稳定性之间的关系。机械特性和溶胀率对CB前体即DEAHA的含量敏感。TGA和DSC结果示出涂层为热稳定的。具有较高DEAHA交联剂比率的PCBHU(如PCBHU-8和PCBHU-10)显著降低蛋白质吸附、细胞附着、细菌附着和生物膜形成。因此，在一种单一的聚氨基甲酸酯材料中实现可调表面和体特性的双重功能。
实例2-两性离子聚合物的合成和评估
丙烯酸二乙醇氨基乙酯(DEAEA)的合成
使用迈克尔型反应合成DEAEA(下面提供的结构)。
Figure BDA0002844058830000481
将二乙醇胺(50g，0.476mol)在吹扫氮气下滴加到丙烯酸乙酯(48g，0.48mol)中。将所得溶液在35℃下搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发仪中浓缩，并且然后使用二氯甲烷和甲醇混合物(9:1)作为流动相通过快速色谱法纯化以产生DEAEA。1H NMR(400MHz,CDCl3，ppm)：3.46(t,4H),2.74(t,2H),2.51(t,4H),2.36(t,2H),1.14(t,3H),4.01(m,2H)。
聚合物的合成
制备五种DEAEA中的羟基/甘油的羟基/HDI中的异氰酸酯基的化学计量比不同的聚合物(100:0:100、75:25:100、50:50:100、25:75:100和0:100:100)，并且分别命名为DHG-0、DHG-25、DHG-50、DHG-75和DHG-100。还以甘油中的羟基/PEG的羟基/HDI中的异氰酸酯基的比率(8:2:10)作为对照合成对照聚合物PGHU-8。聚合物经由一锅反应合成。聚合物的合成遵循以下一般反应方案：
Figure BDA0002844058830000491
在配备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的三颈圆底烧瓶中合成PU预聚物。反应在氮气氛围下进行。在反应前，将DEAEA放置到110℃下的真空烘箱中2小时以除去水分。然后将HDI滴加到三颈圆底烧瓶中。一旦粘度增加，就添加无水DMF。将预聚物溶液在80℃下搅拌2小时。将作为扩链剂的甘油滴加到溶液中，并且在80℃下再搅拌30分钟。然后将混合溶液倒入PTEF盘中，并且在100℃下的烘箱中存储12小时。所得聚氨基甲酸酯在真空烘箱中于100℃下干燥12小时以除去残留的溶剂。在干燥后，将PU膜剥离并且用生物物理冲头切割成圆盘(直径为8mm并且厚度为2mm)。
分析
聚氨基甲酸酯的合成
制备多功能嵌段组分DEAEA，以将软链段和防污功能组合到聚氨基甲酸酯聚合物上。经由二乙醇胺和丙烯酸乙酯的迈克尔型反应合成DEAEA。DEAEA的化学结构通过1H NMR光谱进行表征和确认。使用甘油作为交联剂和硬链段经由一锅反应合成具有不同单体比率的PU材料。甘油由于其优异的生物相容性和低成本而被广泛用于生物医疗聚氨基甲酸酯生产中。DEAEA同时起DHG中的软链段和防污前体的作用，可通过调节软区和硬区的比率来容易地调整机械、溶胀和防污特性。
傅立叶变换红外光谱(FT-IR)
获得合成的DHG PU的FT-IR光谱。在与-NCO伸缩相关的2250-2270cm-1处不存在吸收指示反应一直进行到异氰酸酯基完全转化为止。在3321cm-1处观察到N-H伸缩振动的吸收带，在2922cm-1处观察到C-H伸缩，在1698cm-1处观察到C＝O伸缩并且在1140cm-1处观察到C-O伸缩。在1,500-1,600cm-1的范围内观察到N-H变形带。在1,690-1,700cm-1的范围内的尖峰指示DEAEA侧链上的氨基甲酸酯和羧基的C＝O伸缩振动。还观察到2,880-2,929cm-1的脂肪族C-H伸缩模式和在3,735-3,770cm-1处的羧基伸缩吸收带。IR光谱显示出在1140cm-1处的硬链段的C-O-C伸缩的特征峰。此标志性的伸缩带为PU形成的指示。FT-IR光谱确认PU的形成和异氰酸酯基的完全消耗。
热稳定性和热转变
通过TGA测量确定DHG PU的热稳定性。如实例1中所述，聚氨基甲酸酯沉积典型地经历三个阶段。DHG PU的TGA和DTG分布曲线示出三个步骤，第一步归因于氨基甲酸酯键的分解，第二步和第三步被认为是连续的，并且与经取代的脲键的分解相关。根据TGA曲线，对于DHG-0、DHG-25、DHDG-50和DHG-75样品，在第一步中在200和300℃之间发生43％的质量损失，并且在第二步中从300到500℃发生大约42-48％的质量损失。对于具有较高交联剂密度的样品DHG 100，第一步示出在250至350℃之间较高的分解温度，其中质量损失为46％，并且第二步表现出从370到500℃的质量损失为44％。最后，留下少量高温残留物(7.3-15.8wt％)。TGA研究指示，DHG PU具有与可商购的PU材料相似的高热稳定性。
还通过DSC测量DHG PU的热转变行为。下表2中示出具有不同组分比率的PU的玻璃化转变温度和熔融温度。
表2.DHG聚合物的玻璃化转变温度和熔融温度
样品 Tg(℃) Tm(℃)
DHG-0 39.7 203.7
DHG-25 12.0 221.7
DHG-50 15.3 227.0
DHG-75 38.3 227.7
DHG-100 45.3 241.7
如表2中所示，除DHG-0以外，其它样品的玻璃化转变温度随着交联密度的增加而增加。对于DHG-0，只有多元醇与二异氰酸酯反应，这使分子量达到无穷大，导致聚合物链缠结。因此，DHG-0具有相对高的玻璃化转变温度。具有不同比率的DHG PU的熔融温度显示出随着硬链段含量的增加，由于较高的交联密度，熔融温度升高的趋势。
DHG PU的水解
PU的防污特性是由DEAEA中的酯键水解导致在材料和溶剂的界面处形成两性离子羧基甜菜碱而获得的。在水解之前，将DEAEA中的叔胺在DI水中质子化。所得氢氧根离子导致pH值增加。高的局部pH促进酯键的水解并且导致羧酸酯基团的形成。在此过程期间，pH值降低并且最终变得稳定。为了监测水解过程，随时间记录每个样品的pH值。所有溶液在开始时都为碱性的，并且随后所有溶液的pH值均随时间而降低。与DHG-0、DHG-75和DHG-100相比，DHG-0和DHG-25的pH值较低，这是由于交联密度较高。随着DEAEA比率的增加，较大的溶胀率引起更多的DEAEA组分暴露于水并且水解。在两天后，所有溶液的DHG PU水解均完成。
溶胀研究
通过溶胀率研究表征具有不同组分的DHG PU的吸水率。不旨在受理论的束缚，随着DEAEA组分的增加，交联密度将降低并且材料之间的筛孔尺寸将更大，这将导致更高的溶胀率。具有相异组成的PU的溶胀率在下表3中示出。
表3.具有不同组分的DHG聚氨基甲酸酯材料的压缩模量、断裂应变和溶胀率。
Figure BDA0002844058830000521
研究结果显示出，DHG-0和DHG-25的溶胀率高于DHG-50、DHG-75和DHG-100的溶胀率。此结果指示，可通过DEAEA和交联剂的进料比来调节DHG PU材料的溶胀率。
机械特性
通过调节多元醇和交联剂之间的进料比，可实现DHG PU材料的可调机械特性。在一定的应变速率下，对直径为8mm并且厚度为2mm的DHG PU样品进行压缩测试。如上表3所示，DHG-0、DHG-50和DHG-100在水解前表现出高压缩模量和断裂应变的大的机械特性。这些结果指示软域和硬域之间具有良好的界面强度。但是DHG-25和DHG-75没有显示出良好的断裂模量(934.9kPa和7964.6kPa)和断裂应变(60.2％和91.3％)。不旨在受理论的束缚，这可能是因为相分离结构导致易于导致断裂的故障点。在水解后，吸收在DHG PU材料中的水导致机械特性降低。DHG-0、DHG-50和DHG-100示出相对高的压缩模量(分别为1510.6kPa、1713.3kPa和2395.8kPa)。在所有样品中，DHG-100显示最高的压缩模量，这可能归因于最高的交联密度。DHG-50具有第二高的应变速率，这有助于更好的弹性，因为在软区和硬区之间具有良好的界面强度。
蛋白质吸附
如上所述，蛋白质吸附为在植入的医疗装置中使用的材料的重要考虑因素。蛋白质吸附在DHG PU的表面上测量，并且通过荧光方法进行定量。不包括羧基甜菜碱部分的DHG-100为本研究中的对照材料。在所有样品中，DHG 100显示出最高的荧光强度，这指示最高的蛋白质吸附。与DHG 100相比，DHG-0、DHG-25、DHG-50和DHG-75上的蛋白质吸附率分别为0.39％、2.74％、2.16％和3.04％。此结果指示，含有CB部分的PU高度抵抗蛋白质吸附。
细胞附着
如上所述，细胞对表面的亲和力为生物材料设计和开发尤其是植入的生物医疗装置的重要考虑因素。为了另外确认DHG PU的防污特性，用NIH-3T3成纤维细胞进行细胞附着研究。在37℃下孵育24小时后，DHD-100水凝胶和TCPS表面上的细胞密度分别为(14.95±1.89)×104个细胞/厘米2和(62.20±2.57)×104个细胞/厘米2。在其它表面上没有观察到细胞。这指示两性离子CB部分具有高度抵抗细胞粘附的能力。因此，已经制备对细胞附着具有大的防污特性的生物医疗聚氨基甲酸酯材料。
细菌附着和生物膜形成
如上所述，在大多数自然环境中在长期细菌附着后将形成生物膜，从而在可植入医疗装置上形成抗细菌表面。
使用铜绿假单胞菌POA1作为模型，在DHG PU的表面上进行细菌附着研究。DHG-100的表面上的密度为(52.13±2.43)×104个细胞/厘米2。几乎没有可观察到的细菌细胞附着在其它表面上。细菌附着研究表现出DHG聚氨基甲酸酯材料具有优异的防污表面，可用于生物医疗装置应用。
为了另外确认DHG PU抵抗生物膜形成的能力，将铜绿假单胞菌POA1在25℃下在DHG表面上孵育两周。在两周后，与几乎完全被生物膜覆盖的DHG 100相比，在DHG-0、DHG-25、DHG-50和DHG-75表面上没有观察到细菌细胞。因此，已示出两性离子DHG PU表面以显示出优异的抵抗细菌粘附和生物膜形成的能力。
因此，实例2显示出合成具有不同CB进料比的一系列两性离子DHG PU，从而导致可调节的机械特性和溶胀率。TGA和DSC研究指示聚氨基甲酸酯为热稳定的。具有DEAEA组分的DHG PU在蛋白质吸附、细胞附着、细菌粘附和生物膜形成方面表现出显著降低。因此，具有可调表面和体特性的聚氨基甲酸酯已经在一种单一材料中实现，并且它们在定制聚合物结构以实现适合各种应用的期望功能方面具有优异的潜力。
实例3-两性离子聚合物的合成和评估
丙烯酸二乙醇氨基乙酯(DEAEA)的合成
使用迈克尔型反应合成DEAEA(下面提供的结构)。
Figure BDA0002844058830000541
将二乙醇胺(50g，0.476mol)在吹扫氮气下滴加到丙烯酸乙酯(48g，0.48mol)中。将所得溶液在35℃下搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发仪中浓缩，并且然后使用二氯甲烷和甲醇混合物(9:1)作为流动相通过快速色谱法纯化以产生DEAEA。1H NMR(400MHz,CDCl3，ppm)：3.46(t,4H),2.74(t,2H),2.51(t,4H),2.36(t,2H),1.14(t,3H),4.01(m,2H)。
乙酸二乙醇氨基-N-羟基乙酯(DEAHA)的合成
使用迈克尔型反应合成DEAHA(下面提供的结构)。
Figure BDA0002844058830000551
将二乙醇胺(30g，0.28mol)添加到丙烯酸2-羟乙酯(36.4g，0.31mol)中。将所得溶液在35℃下搅拌过夜，并且在反应期间保持避光。将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，并且然后使用二氯甲烷和甲醇混合物(5:1)作为流动相通过快速色谱法纯化以产生DEAHA。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)：4.03(t,2H),3.59(t,2H),2.67(t,2H),2.35(t,2H),3.42(m,4H),2.44(m,4H)。
聚合物的合成
制备五种DEAEA中的羟基/DEAHA的羟基/HDI中的异氰酸酯基的化学计量比不同的聚合物(100:0:100、75:25:100、50:50:100、25:75:100和0:100:100)，并且分别命名为DHD-0、DHD-25、DHD-50、DHD-75和DHD-100。聚合物经由一锅反应合成。聚合物的合成遵循以下一般反应方案：
Figure BDA0002844058830000561
在配备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的三颈圆底烧瓶中合成PU预聚物。反应在氮气氛围下进行。在反应前，将DEAEA放置到110℃下的真空烘箱中2小时以除去水分。然后将HDI滴加到三颈圆底烧瓶中。一旦粘度增加，就添加无水DMF。将预聚物溶液在80℃下搅拌2小时。将作为扩链剂的DEAHA滴加到溶液中，并且在80℃下再搅拌30分钟。然后将混合溶液倒入PTFE盘中，并且在100℃下的烘箱中存储12小时。所得聚氨基甲酸酯在真空烘箱中于100℃下干燥12小时以除去残留的溶剂。在干燥后，将PU膜剥离并且用生物物理冲头切割成圆盘(直径为8mm并且厚度为2mm)。
分析
聚氨基甲酸酯的合成
制备多功能嵌段组分DEAEA，以将软链段和防污功能组合到聚氨基甲酸酯聚合物上。DEAHA充当交联剂、硬链段和防污前体。DEAEA和DEAHA两者均经由迈克尔型反应合成。DEAEA和DEAHA的化学结构通过1H NMR光谱进行表征和确认。经由一锅反应合成具有不同单体比率的PU材料。通过调节软区和硬区的比率来探索机械、溶胀和防污特性的可调性。
傅立叶变换红外光谱(FT-IR)
获得合成的DHD PU的FT-IR光谱。在与-NCO伸缩相关的2250-2270cm-1处并且在与O-H伸缩相关的3590cm-1处不存在吸收指示反应一直进行到异氰酸酯基完全转化为止。在3326cm-1处的宽峰归因于氨基甲酸酯中与羰基键合的N-H。在2918cm-1处存在C-H伸缩的吸收带。1699cm-1的强吸收峰归因于氨基甲酸酯基团中羰基上的C＝O伸缩振动。在1103cm-1处观察到C-O伸缩，并且在1500-1600cm-1的范围内观察到N-H变形带。778cm-1(C-N)(叔胺中的变形振动)为DEAEA和DEAHA的特征峰。这些标志性的伸缩带显示出DHD聚合物的成功形成。FT-IR结果不仅确认PU的形成，而且还确认异氰酸酯基的完全消耗。
热稳定性和热转变
通过TGA测量来表征PU的热稳定性。如上所述，PU过程的分解通常经历三个阶段。根据DHD聚合物的TGA和DTG曲线，观察到热分解的两个步骤。在第一步中在200至300℃之间发生39％的质量损失，并且在第二步中在300至490℃之间发生46％的质量损失，分别对应于氨基甲酸酯键和经取代的脲键的断裂。最终，留下少量高温残留物(15.7wt％)。TGA结果确认DHD PU具有高热稳定性，从而提供更宽的加工范围。
通过DSC研究测量具有不同单体比率的PU的热转变行为。基于DSC分布曲线，每个样品都存在四个不同的转变温度，指示软区和硬区的玻璃化转变温度和熔融温度。这些温度在下表4中提供。
表4.DHD聚合物的玻璃化转变温度和熔融温度
样品 Tg<sub>1</sub>(℃) Tg<sub>2</sub>(℃) Tm<sub>1</sub>(℃) Tm<sub>2</sub>(℃)
DHD-0 4.3 / / 221.7
DHD-25 6.7 108.7 188.0 227.0
DHD-50 13.3 105.0 186.3 228.0
DHD-75 15.3 102.7 194.0 230.7
DHD-100 20.0 115.0 187.7 229.7
如这些数据所示，随着硬区的比率增加，软区的玻璃化转变温度升高。软区的玻璃化转变温度以及软区和硬区的熔融温度为大约相同的量，在软区和硬区之间显示良好的界面强度。
DHG PU的水解
作为防污前体，DEAEA和DEAHA中的酯键都将水解，以在材料和溶剂的界面处形成两性离子羧基甜菜碱结构。在水解前，DEAEA和DEAHA呈叔胺的形式，随后在DI水中质子化，从而提供氢氧根离子，导致pH增加。高的局部pH促进酯键的水解和羧酸酯基团的形成。随着氢氧化物的消耗，溶液的pH值降低，并且在所有酯键都被水解后最终变得稳定。在水解研究中，记录每个DHD PU样品的pH值，以监测水解过程。由于叔胺质子化，所有含有DHD PU的溶液在开始时都为碱性的。随后，pH值随时间而降低，并且最终变得稳定。与DHD-0、DHD-25和DHD-50相比，DHD-75和DHD-100的pH值较低。不旨在受理论的束缚，这可以是由DEAHA中酯键的断裂和交联密度的降低引起的。本研究还指示，在48小时后，所有酯键都被完全水解。
溶胀研究
通过溶胀率研究表征具有不同组分的DHD PU的吸水率。预计DHD PU的溶胀率与DEAEA和DEAHA之间的进料比相关。不旨在受理论的束缚，随着DEAHA组分的增加，交联剂之间的筛孔尺寸将较小，这显示出较低的溶胀率。下表5中示出具有相异组成的PU的溶胀率。
表5.具有不同组分的DHD聚氨基甲酸酯材料的拉伸模量、断裂应变和溶胀率。
样品 拉伸模量，MPa 拉伸应变，％ 溶胀率，％
DHD-0 1.75 71.94 14.42
DHD-25 1.95 41.46 15.80
DHD-50 4.69 159.49 14.95
DHD-75 2.25 105.92 9.60
DHD-100 7.42 127.00 8.50
研究结果显示出，DHD-0、DHD-25和DHD-50的溶胀率高于DHD-75和DHD-100的溶胀率。此外，在水解后，每个样品的尺寸保持不变，从而为需要保持其形状的生物材料提供实用性。本研究指示，通过调节多元醇和交联剂的进料比，DHD PU材料的溶胀率为可调的。
机械特性
由于生物医疗应用的广泛范围，高度期望生物材料的可调机械特性。尽管所有样品均显示良好的机械特性，但与DHD-0、DHD-50和DHD-100相比，DHD-25和DHD-75显示出相对低的压缩应力。在一定应力下，DHD-25和DHD-75示出较高的应变，这对应于较高的弹性。不旨在受理论的束缚，这可以是由于软区和硬区之间的微相分离。在拉伸测试中，DHD-50和DHD-100显示比DHD-0、DHD-25和DHD-75相对高的拉伸断裂应力和伸长率，这大概归因于软区和硬区之间良好的界面强度。
蛋白质吸附
为了评估PU的防污特性，测试具有不同组分的DHD PU上的蛋白质吸附。将PHG-50PU材料(PEG:甘油:HDI＝50:50:100)用作对照。获得具有不同组分的DHD PU的蛋白质吸附的荧光图像。在所有样品中，PHG-50样品显示最高的荧光强度，这指示最高的蛋白质吸附。与PHG-50相比，DHD-0、DHD-25、DHD-50、DHD-75和DHD-100的表面上的蛋白质吸附分别为0.42％、1.26％、1.97％、0.75％和2.16％。本研究指示，DHD PU聚合物具有高度抵抗蛋白质吸附的能力。
细胞附着
为了另外确定DHD PU的防污特性，用NIH-3T3成纤维细胞进行细胞粘附研究。在37℃下孵育24小时后，组织培养聚苯乙烯(TCPS)表面显示细胞的完全覆盖，将其用作对照。TCPS和对照PHG-50的表面上的细胞密度分别为(57.51±2.06)×105个细胞/厘米2和(63.55±1.83)×104个细胞/厘米2。DHD-0、DHD-25、DHD-50、DHD-75或DHD-100的表面上没有可观察到的细胞。这些结果指示两性离子聚氨基甲酸酯生物材料被成功设计和合成来抵抗细胞粘附，使其成为植入的生物医疗装置的潜在候选材料。
细菌附着和生物膜形成
使用铜绿假单胞菌POA1作为模型和PHG-50作为对照，在DHD的表面上进行细菌附着研究。获得DHD PU表面的细菌附着的荧光图像。对照PHG-50的表面上的细菌密度为(22.09±2.18)×105个细胞/厘米2。在DHD PU生物材料中的任一种的表面上没有观察到细菌细胞。这些结果显示出DHD PU的优异的防污表面。
为了另外确认DHD PU表面抵抗生物膜形成的能力，将铜绿假单胞菌POA1在25℃下在DHD PU和对照PHG-50的表面上孵育两周。在两周后，PHG-50显示出完全覆盖的生物膜，而在相同的时间量内，甚至没有细菌附着到DHD PU的表面。
与蛋白质吸附和细胞粘附结果组合，这些数据指示，含有CB部分的DHD PU能够明显地改进防污特性，使这些材料成为可植入生物医疗装置的有前途的候选材料。
因此，实例3显示出合成具有不同CB进料比的一系列两性离子DHD PU，从而导致可调节的机械特性和溶胀率。TGA和DSC研究指示聚氨基甲酸酯为热稳定的。具有DEAEA和DEAHA组分的DHD PU在蛋白质吸附、细胞附着、细菌粘附和生物膜形成方面表现出显著降低。因此，具有可调表面和体特性的聚氨基甲酸酯已经在一种单一材料中实现，并且它们在定制聚合物结构以实现适合各种应用的期望功能方面具有优异的潜力。
方面-第一组
方面1.一种聚合物，其包含：
包含第一单体单元和一个或多个第二单体单元的聚合物主链，其中所述一个或多个第二单体单元包含具有根据式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)中的一个或多个式的结构的两性离子前体单体单元：
Figure BDA0002844058830000611
Figure BDA0002844058830000612
Figure BDA0002844058830000613
Figure BDA0002844058830000614
Figure BDA0002844058830000615
其中在式(A1)和(B1)中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；和，
R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra和R4各自独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中Ra或R4的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和
n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000；
其中在式(C1)、(D1)和(E1)中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；
R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra、R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中Ra、R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
方面2.根据方面1所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含两个或更多个第二单体单元，所述第二单体单元中的每一个独立地选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)并且与所述第二单体单元不同。
方面3.根据方面1所述的聚合物，其中所述第一单体单元衍生自选自由以下组成的组的化合物：异氰酸酯、二醇、多元醇以及其任何组合。
方面4.一种聚合物，其包含：
聚合物主链，所述聚合物主链包含：
衍生自选自由以下组成的组的化合物的第一单体单元：异氰酸酯、二醇、多元醇以及其任何组合，和
一个或多个第二单体单元，所述一个或多个第二单体单元包含两性离子前体单体单元，其中所述两性离子前体单体单元在所述聚合物主链内包含仲胺或叔胺。
方面5.根据方面3或4所述的聚合物，其中所述异氰酸酯包含二异氰酸酯和/或多异氰酸酯。
方面6.根据方面3至5中任一项所述的聚合物，其中所述异氰酸酯选自由以下组成的组：异氰酸酯、异氰酸酯PEG、4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、3臂-PEG-异氰酸酯、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1,3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、1,12-二异氰酸基十二烷、多异氰酸酯以及其任何组合。
方面7.根据方面3至6中任一项所述的聚合物，其中所述异氰酸酯包含六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
方面8.根据方面3至7中任一项所述的聚合物，其中所述二醇或多元醇包含聚(乙二醇)(PEG)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、季戊四醇、甘油、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺、聚四氢呋喃(PTHF)二醇、聚四氢呋喃(PTHF)三醇、聚己内酯(PCL)二醇、聚己内酯(PCL)三醇、聚己内酯(PCL)多元醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)三醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇、聚酯二醇、聚酯三醇、聚丙交酯(PLA)二醇、聚丙交酯(PLA)三醇、多肽、聚酯、聚醚、聚酰胺、辛二醇、氟代烷烃多元醇、氟代烯烃多元醇、氟代炔烃多元醇、烷烃多元醇、烯烃多元醇、炔烃多元醇、芳香族多元醇、聚(乙烯醇)、多糖、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-羟乙基丙烯酰胺)、聚(N-(羟甲基)丙烯酰胺)、聚(N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)、聚((甲基)丙烯酸酯)多元醇、聚((甲基)丙烯酰胺)多元醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚碳酸酯多元醇或其任何组合。
方面9.根据方面8所述的聚合物，其中所述聚(乙二醇)的分子量在约200Da至约10,000Da、约200Da至约5000Da、约200Da至约1000Da或约1000Da至约5000Da的范围内。
方面10.根据前述方面中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物为不可降解的。
方面11.根据方面4所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有根据式(A1)或(B1)的结构：
Figure BDA0002844058830000651
Figure BDA0002844058830000652
其中在式(A1)和(B1)中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；和，
R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra和R4各自独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中Ra或R4的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和
n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000。
方面12.根据方面1至3和11中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000671
方面13.根据前述方面中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(I)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000672
其中
R3为-(CH2)1-5-；
R5和R6中的每一个独立地为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-(CH2CH2O)n(CH2)m-、-(CH2)n(CH2CH2O)n(CH2)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m或-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-；
a为1至100,000；和，
b为0至100,000。
方面14.根据方面13所述的聚合物，其中R6为-(CH2CH2O)nCH2CH2-。
方面15.根据方面13所述的聚合物，其中R6为-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-。
方面16.根据方面15所述的聚合物，其中R6为-(CH2)CH(OH)(CH2)-。
方面17.根据方面1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(II)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000681
其中R5为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-(CH2CH2O)n(CH2)m-、-(CH2)n(CH2CH2O)n(CH2)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m或-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-。
方面18.根据方面13至17中任一项所述的聚合物，其中R5为-(CH2)6-。
方面19.根据方面13至18中任一项所述的聚合物，其中R4为-(CH2)2OH。
方面20.根据方面13至18中任一项所述的聚合物，其中R4为-CH2CH3。
方面21.根据方面1至13中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(III)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000691
其中x为1至1,000,000。
方面22.根据方面21所述的聚合物，其中x为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100。
方面23.根据方面1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(IV)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000692
其中x为1至1,000,000。
方面24.根据方面23所述的聚合物，其中x为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100。
方面25.根据方面1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(V)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000701
方面26.根据方面1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(VI)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000702
其中x为1至1,000,000。
方面27.根据方面26所述的聚合物，其中x为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100。
方面28.根据方面1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(VII)的重复单元：
Figure BDA0002844058830000703
其中Z为O或NH，并且x为1至30。
方面29.根据方面1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式的重复单元
方面30.根据前述方面中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物为可生物降解的。
方面31.根据方面4至30中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有根据式(C1)、(D1)或(E1)的结构：
Figure BDA0002844058830000711
Figure BDA0002844058830000712
Figure BDA0002844058830000713
其中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；
R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra、R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中Ra、R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
方面32.根据方面1至3和31中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000721
Figure BDA0002844058830000722
Figure BDA0002844058830000731
方面33.根据前述方面中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物的分子量在约1000Da至约10,000,000Da、约5000Da至约1,000,000Da、约10,000至约500,000或约100,000Da至约250,000Da的范围内。
方面34.根据方面1至3和11至31中任一项所述的聚合物，其中n、m、p、q、r和s各自独立地为1至5,000、1至1000、1至500、1至100或1至10。
方面35.根据方面3至34中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元中的羟基:所述二醇或多元醇中的羟基:所述异氰酸酯中的异氰酸酯基的比率在约1:9999:10,000至约10,000:0:10,000的范围内。
方面36.根据方面35所述的聚合物，其中所述比率选自由以下组成的组：2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10和10:0:10。
方面37.根据前述方面中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链另外包含衍生自氨基甲酸酯、脲、酰胺、酯、酰亚胺和碳酸酯中的一种或多种的第三单体单元。
方面38.根据前述方面中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物被水解。
方面39.一种可植入医疗装置，其包含根据前述方面中任一项所述的聚合物。
方面40.一种制备聚合物的方法，所述方法包含：
将二醇或多元醇与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液；
将所述预聚物溶液与具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物掺合以形成改性的预聚物溶液；和，
将所述改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，
其中所述两性离子前体化合物的所述仲胺或叔胺在所述聚合物主链内。
方面41.一种制备聚合物的方法，所述方法包含：
将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液；
将所述预聚物溶液与二醇、多元醇、二胺或多元胺掺合以形成改性的预聚物溶液；和，
将所述改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，
其中所述两性离子前体化合物的所述仲胺或叔胺在所述聚合物主链内。
方面42.一种制备聚合物的方法，所述方法包含：
将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯和二醇或多元醇掺合以形成预聚物溶液；
将所述预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，
其中所述两性离子前体化合物的所述仲胺或叔胺在所述聚合物主链内。
方面43.根据方面40至42中任一项所述的方法，其中所述异氰酸酯选自由以下组成的组：4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1,3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、1,12-二异氰酸基十二烷以及其任何组合。
方面44.根据方面40至43中任一项所述的方法，其中所述异氰酸酯包含六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
方面45.根据方面40至44中任一项所述的方法，其中所述二醇或多元醇包含聚(乙二醇)(PEG)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、季戊四醇、甘油、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺、聚四氢呋喃(PTHF)二醇、聚四氢呋喃(PTHF)三醇、聚己内酯(PCL)二醇、聚己内酯(PCL)三醇、聚己内酯(PCL)多元醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)三醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇、聚酯二醇、聚酯三醇、聚丙交酯(PLA)二醇、聚丙交酯(PLA)三醇、多肽、聚酯、聚醚、聚酰胺、辛二醇、氟代烷烃多元醇、烷烃多元醇、烯烃多元醇、炔烃多元醇、芳香族多元醇、聚(乙烯醇)、多糖、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-羟乙基丙烯酰胺)、聚(N-(羟甲基)丙烯酰胺)、聚(N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)、聚((甲基)丙烯酸酯)多元醇、聚((甲基)丙烯酰胺)多元醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚碳酸酯多元醇或其任何组合。
方面46.根据方面40至45中任一项所述的方法，其中所述两性离子前体化合物具有根据式(A2)或(B2)的结构：
Figure BDA0002844058830000751
Figure BDA0002844058830000761
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
每个R4独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中R4的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000。
方面47.根据方面46所述的方法，其中所述两性离子前体化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002844058830000771
Figure BDA0002844058830000772
以及其组合。
方面48.根据方面40至46中任一项所述的方法，其中所述两性离子前体化合物具有根据式(B2)、(C2)或(D2)的结构：
Figure BDA0002844058830000773
Figure BDA0002844058830000781
Figure BDA0002844058830000782
其中：
R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m OH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
方面49.根据方面48所述的方法，其中所述两性离子前体化合物具有以下结构：
Figure BDA0002844058830000791
Figure BDA0002844058830000792
Figure BDA0002844058830000793
或其任何组合。
方面50.根据方面40至49中任一项所述的方法，其中在约50℃至约100℃的范围内的温度下发生每个掺合步骤。
方面51.根据方面40至50中任一项所述的方法，其中所述预聚物溶液和/或所述改性的预聚物溶液基本上不含有机溶剂。
方面52.根据方面40至50中任一项所述的方法，其中所述预聚物溶液和/或所述改性的预聚物溶液包含有机溶剂。
方面53.根据方面52所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：DMF、DMSO、DCM、氯仿、THF以及其任何组合。
方面54.根据方面40至53中任一项所述的方法，其中所述二醇或多元醇包含PEG，并且所述异氰酸酯包含HDI。
方面55.根据方面40至54中任一项所述的方法，其中所述二醇或多元醇、所述异氰酸酯和所述两性离子前体化合物的提供量足以提供所述两性离子前体单体单元中的羟基:所述二醇或多元醇中的羟基:所述异氰酸酯中的异氰酸酯基的比率在约1:9999:10,000至约10,000:0:10,000的范围内的聚合物。
方面56.根据方面55所述的方法，其中所述比率选自由以下组成的组：2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10和10:0:10。
方面57.根据方面40、41和43至56中任一项所述的方法，其中在同一反应容器中发生两个掺合步骤。
方面58.根据方面40至57中任一项所述的方法，其中在约20℃至约200℃的范围内的温度下发生所述暴露步骤。
方面59.根据方面40至58中任一项所述的方法，其中在存在叔胺引发剂的情况下发生所述暴露步骤。
方面60.根据方面59所述的方法，其中所述叔胺引发剂包含1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
方面61.根据方面40至60中任一项所述的方法，其中在存在金属化合物的情况下发生所述暴露步骤。
方面62.根据方面61所述的方法，其中所述金属化合物包含二月桂酸二丁基锡或辛酸铋。
方面63.根据方面40至62中任一项所述的方法，其中在存在紫外(UV)光的情况下发生所述暴露步骤。
方面64.根据方面40至63中任一项所述的方法，其另外包含在水溶液中水解所述聚合物。
方面65.根据方面64所述的方法，其中所述水溶液包含去离子水。
方面66.根据方面64或65所述的方法，其中在约4℃至约99℃的范围内的温度下发生所述水解。
方面67.根据方面64至66中任一项所述的方法，其中在约6至约14的范围内的pH值下发生所述水解。
方面68.根据方面64至67中任一项所述的方法，其中所述水溶液基本上不含添加的碱。
方面69.根据方面68所述的方法，其中所述水溶液基本上不含NaOH和/或KOH。
方面70.根据方面64至69中任一项所述的方法，其中所述水溶液包含无机碱或叔胺有机碱。
方面-第二组
方面1.一种具有防污和抗微生物特性的聚氨基甲酸酯组合物，其包含化学键合到聚合物主链的一个或多个两性离子前体部分，所述聚合物主链包含选自由以下组成的组的一种或多种单体：多异氰酸酯、二异氰酸酯、二醇、多元醇以及其组合。
方面2.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中所述聚氨基甲酸酯的分子量为约1,000至约10,000,000道尔顿。
方面3.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中所述组合物包含水凝胶。
方面4.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中所述组合物包含弹性体。
方面5.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中所述两性离子化合物前体具有下式
Figure BDA0002844058830000821
其中R1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)i-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)jO(CH2)k-、-(CH2CH2OCH2CH2)l或-(CH2CH2O)lCH2CH2-；
R2-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)m-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)nO(CH2)o-或-(CH2CH2OCH2CH2)p；
R3为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)q-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)rO(CH2)s-、-(CH2CH2OCH2CH2)t或-(CH2CH2O)uCH2CH2-；
R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-(CH2)iCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、(CH2)vOH、-CH2CH2OCH2CH2OH、(CH2)wO(CH2)xOH、-(CH2CH2OCH2CH2)yOH或-(CH2CH2O)lCH2CH2OH；和
i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y和z独立地为1至10,000的整数。
方面6.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中所述多异氰酸酯和二异氰酸酯选自4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二苯乙烯二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1.3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、1,12-二异氰酸基十二烷、1,4-二异氰酸基丁烷和1,12-二异氰酸基十二烷。
方面7.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其包含式I的重复单元：
Figure BDA0002844058830000831
其中所述聚合物的分子量为约1,000至约10,000,000道尔顿。
方面8.根据方面7所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中n为1至约1,000,000。
方面9.根据方面7所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中n为1至约100,000。
方面10.根据方面7所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中n为1至约10,000。
方面11.根据方面7所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中n为1至约1,000。
方面12.根据方面7所述的聚氨基甲酸酯组合物，其中n为1至约100。
方面13.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其包含式J的重复单元：
Figure BDA0002844058830000832
其中所述聚合物的分子量为约1,000至约10,000,000道尔顿。
方面14.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其包含式K的重复单元：
Figure BDA0002844058830000841
其中所述聚合物的分子量为约1,000至约10,000,000道尔顿；
R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-(CH2)iCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、(CH2)vOH、-CH2CH2OCH2CH2OH、(CH2)wO(CH2)xOH、-(CH2CH2OCH2CH2)yOH或-(CH2CH2O)aCH2CH2OH；和
a、v、w、x、y和z独立地为1至10,000的整数。
方面15.根据方面1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其包含式L的重复单元：
Figure BDA0002844058830000842
其中所述聚合物的分子量为约1,000至约10,000,000道尔顿；
R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-(CH2)iCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、(CH2)vOH、-CH2CH2OCH2CH2OH、-(CH2)wO(CH2)xOH、-(CH2CH2OCH2CH2)yOH或-(CH2CH2O)aCH2CH2OH；
R1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2 CH2-、-(CH2)m-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)nO(CH2)o-或-(CH2CH2OCH2CH2)p；和
a、m、n、o、p、v、w、x、y和z独立地为1至10,000的整数
方面16.根据权利要求1所述的聚氨基甲酸酯组合物，其包含式L的重复单元：
Figure BDA0002844058830000851
其中R1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)c-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)dO(CH2)e-、-(CH2CH2OCH2CH2)f、-(CH2CH2O)gCH2CH2-；
R2-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)h-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)iO(CH2)o-、-(CH2CH2OCH2CH2)j；
R3和R4独立地选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)k-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)lO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n和-(CH2CH2O)oCH2CH2-；
R5为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-；
R6为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-(CH2)pCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、(CH2)qOH、-CH2CH2OCH2CH2OH、-(CH2)rO(CH2)sOH、-(CH2CH2OCH2CH2)tOH或-(CH2CH2O)uCH2CH2OH；和
a和b为1至100,000的整数；c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s和t为1至10,000的整数。
方面17.一种制备下式I的聚合物的方法，
Figure BDA0002844058830000861
其包含
i)使式2
Figure BDA0002844058830000862
(其中n为1至约1,000,000)的聚(乙二醇)与式3
Figure BDA0002844058830000863
的己二异氰酸酯(HDI)反应以形成式4
Figure BDA0002844058830000864
4的化合物；和
ii)使式4的化合物与DEAHA反应
Figure BDA0002844058830000865
方面18.根据方面17所述的方法，其中DEAHA中的羟基:PEG 2的羟基:HDI 3中的异氰酸酯基的比率为约2:8:10至约8:2:10和10:0:10的DEAHA:PEG:HDI。
方面19.根据方面17所述的方法，其中DEAHA中的羟基:PEG 2的羟基:HDI 3中的异氰酸酯基的比率选自2:8:10、4:6:10、6:4:10。8:2:10和10:0:10。
方面20.根据方面17所述的方法，其在单一反应容器中进行。

Claims (70)

1.一种聚合物，其包含：
包含第一单体单元和一个或多个第二单体单元的聚合物主链，其中所述一个或多个第二单体单元包含具有根据式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)中的一个或多个式的结构的两性离子前体单体单元：
Figure FDA0002844058820000011
其中在式(A1)和(B1)中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；和，
R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra和R4各自独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中Ra或R4的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和
n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000；
其中在式(C1)、(D1)和(E1)中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；
R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra、R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中Ra、R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含两个或更多个第二单体单元，所述第二单体单元中的每一个独立地选自式(A1)、(B1)、(C1)、(D1)和(E1)并且与所述第二单体单元不同。
3.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述第一单体单元衍生自选自由以下组成的组的化合物：异氰酸酯、二醇、多元醇以及其任何组合。
4.一种聚合物，其包含：
聚合物主链，所述聚合物主链包含：
衍生自选自由以下组成的组的化合物的第一单体单元：异氰酸酯、二醇、多元醇以及其任何组合，和
一个或多个第二单体单元，所述一个或多个第二单体单元包含两性离子前体单体单元，其中所述两性离子前体单体单元在所述聚合物主链内包含仲胺或叔胺。
5.根据权利要求3或4所述的聚合物，其中所述异氰酸酯包含二异氰酸酯和/或多异氰酸酯。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的聚合物，其中所述异氰酸酯选自由以下组成的组：异氰酸酯、异氰酸酯PEG、4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、3臂-PEG-异氰酸酯、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1,3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、1,12-二异氰酸基十二烷、多异氰酸酯以及其任何组合。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的聚合物，其中所述异氰酸酯包含六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的聚合物，其中所述二醇或多元醇包含聚(乙二醇)(PEG)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、季戊四醇、甘油、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺、聚四氢呋喃(PTHF)二醇、聚四氢呋喃(PTHF)三醇、聚己内酯(PCL)二醇、聚己内酯(PCL)三醇、聚己内酯(PCL)多元醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)三醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇、聚酯二醇、聚酯三醇、聚丙交酯(PLA)二醇、聚丙交酯(PLA)三醇、多肽、聚酯、聚醚、聚酰胺、辛二醇、氟代烷烃多元醇、氟代烯烃多元醇、氟代炔烃多元醇、烷烃多元醇、烯烃多元醇、炔烃多元醇、芳香族多元醇、聚(乙烯醇)、多糖、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-羟乙基丙烯酰胺)、聚(N-(羟甲基)丙烯酰胺)、聚(N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)、聚((甲基)丙烯酸酯)多元醇、聚((甲基)丙烯酰胺)多元醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚碳酸酯多元醇或其任何组合。
9.根据权利要求8所述的聚合物，其中所述聚(乙二醇)的分子量在约200Da至约10,000Da、约200Da至约5000Da、约200Da至约1000Da或约1000Da至约5000Da的范围内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物为不可降解的。
11.根据权利要求4所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有根据式(A1)或(B1)的结构：
Figure FDA0002844058820000051
其中在式(A1)和(B1)中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；和，
R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra和R4各自独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中Ra或R4的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和
n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000。
12.根据权利要求1至3和11中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure FDA0002844058820000071
13.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(I)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000072
其中
R3为-(CH2)1-5-；
R5和R6中的每一个独立地为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-(CH2CH2O)n(CH2)m-、-(CH2)n(CH2CH2O)n(CH2)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m或-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-；
a为1至100,000；和，
b为0至100,000。
14.根据权利要求13所述的聚合物，其中R6为-(CH2CH2O)nCH2CH2-。
15.根据权利要求13所述的聚合物，其中R6为-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-。
16.根据权利要求15所述的聚合物，其中R6为-(CH2)CH(OH)(CH2)-。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(II)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000081
其中R5为-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-(CH2CH2O)n(CH2)m-、-(CH2)n(CH2CH2O)n(CH2)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m或-(CH2)nCH(OH)(CH2)m-。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的聚合物，其中R5为-(CH2)6-。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的聚合物，其中R4为-(CH2)2OH。
20.根据权利要求13至18中任一项所述的聚合物，其中R4为-CH2CH3。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(III)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000091
其中x为1至1,000,000。
22.根据权利要求21所述的聚合物，其中x为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(IV)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000092
其中x为1至1,000,000。
24.根据权利要求23所述的聚合物，其中x为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100。
25.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(V)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000101
26.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(VI)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000102
其中x为1至1,000,000。
27.根据权利要求26所述的聚合物，其中x为1至100,000、1至10,000、1至1000或1至100。
28.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式(VII)的重复单元：
Figure FDA0002844058820000103
其中Z为O或NH，并且x为1至30。
29.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链包含式的重复单元。
30.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物为可生物降解的。
31.根据权利要求4至30中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有根据式(C1)、(D1)或(E1)的结构：
Figure FDA0002844058820000111
其中：
每个X独立地为O、NRa、S或Se；
R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
Ra、R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中Ra、R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
32.根据权利要求1至3和31中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元具有以下结构：
Figure FDA0002844058820000121
Figure FDA0002844058820000122
Figure FDA0002844058820000131
33.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物的分子量在约1000Da至约10,000,000Da、约5000Da至约1,000,000Da、约10,000至约500,000或约100,000Da至约250,000Da的范围内。
34.根据权利要求1至3和11至31中任一项所述的聚合物，其中n、m、p、q、r和s各自独立地为1至5,000、1至1000、1至500、1至100或1至10。
35.根据权利要求3至34中任一项所述的聚合物，其中所述两性离子前体单体单元中的羟基:所述二醇或多元醇中的羟基:所述异氰酸酯中的异氰酸酯基的比率在约1:9999:10,000至约10,000:0:10,000的范围内。
36.根据权利要求35所述的聚合物，其中所述比率选自由以下组成的组：2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10和10:0:10。
37.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链另外包含衍生自氨基甲酸酯、脲、酰胺、酯、酰亚胺和碳酸酯中的一种或多种的第三单体单元。
38.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物被水解。
39.一种可植入医疗装置，其包含根据前述权利要求中任一项所述的聚合物。
40.一种制备聚合物的方法，所述方法包含：
将二醇或多元醇与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液；
将所述预聚物溶液与具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物掺合以形成改性的预聚物溶液；和，
将所述改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，
其中所述两性离子前体化合物的所述仲胺或叔胺在所述聚合物主链内。
41.一种制备聚合物的方法，所述方法包含：
将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯掺合以形成预聚物溶液；
将所述预聚物溶液与二醇、多元醇、二胺或多元胺掺合以形成改性的预聚物溶液；和，
将所述改性的预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，
其中所述两性离子前体化合物的所述仲胺或叔胺在所述聚合物主链内。
42.一种制备聚合物的方法，所述方法包含：
将具有仲胺或叔胺的两性离子前体化合物与异氰酸酯和二醇或多元醇掺合以形成预聚物溶液；
将所述预聚物溶液暴露于足以引发聚合的条件下，从而形成具有聚合物主链的聚合物，
其中所述两性离子前体化合物的所述仲胺或叔胺在所述聚合物主链内。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述异氰酸酯选自由以下组成的组：4,4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、4,4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、4,4'-氧基双(苯基异氰酸酯)、4臂-PEG-异氰酸酯、双(4-异氰酸基苯基)甲烷、4,4'-亚甲基双(2-氯苯基异氰酸酯)、3,3'-二氯-4,4'-二异氰酸基-1,1'-联苯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,4-亚苯基二异氰酸酯、1,3-亚苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,4-二异氰酸酯、甲代亚苯基-2,6-二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸基丁烷、1,8-二异氰酸基辛烷、1,3-双(1-异氰酸基-l-甲基乙基)苯、3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、1,12-二异氰酸基十二烷以及其任何组合。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述异氰酸酯包含六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
45.根据权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述二醇或多元醇包含聚(乙二醇)(PEG)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、季戊四醇、甘油、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺、聚四氢呋喃(PTHF)二醇、聚四氢呋喃(PTHF)三醇、聚己内酯(PCL)二醇、聚己内酯(PCL)三醇、聚己内酯(PCL)多元醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)三醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇、聚酯二醇、聚酯三醇、聚丙交酯(PLA)二醇、聚丙交酯(PLA)三醇、多肽、聚酯、聚醚、聚酰胺、辛二醇、氟代烷烃多元醇、烷烃多元醇、烯烃多元醇、炔烃多元醇、芳香族多元醇、聚(乙烯醇)、多糖、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-羟乙基丙烯酰胺)、聚(N-(羟甲基)丙烯酰胺)、聚(N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)、聚((甲基)丙烯酸酯)多元醇、聚((甲基)丙烯酰胺)多元醇、聚(聚四氢呋喃碳酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚碳酸酯多元醇或其任何组合。
46.根据权利要求40至45中任一项所述的方法，其中所述两性离子前体化合物具有根据式(A2)或(B2)的结构：
Figure FDA0002844058820000161
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)m-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))m-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
每个R4独立地选自-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)mOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH和-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基、C6-10芳基和琥珀酰亚胺基，其中R4的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q、r和s各自独立地为1至10,000。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述两性离子前体化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002844058820000171
Figure FDA0002844058820000172
以及其组合。
48.根据权利要求40至46中任一项所述的方法，其中所述两性离子前体化合物具有根据式(B2)、(C2)或(D2)的结构：
Figure FDA0002844058820000181
其中：
R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自-(CH2)n-、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)r-、-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2)n-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2O)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-((CH2)1-8C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)(CH2)1-8)p-、-(CH2C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH2)p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-(CH(CH3)C(O)O)m(CH2CH2)n(OC(O)CH(CH3))p-、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)m、-(CH2)nNHC(O)(CH2)m-和-(CH2)nC(O)NH(CH2)m；
R10、R13、R21和R22各自独立地为-H、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mCH3、-(CH2CH2O)n(CH2)mOH、-((CH2)nO)m((CH2)pO)q(CH2)rOH、-(CH2CH2O)nH、-(CH2)nOH、-(CH2)nO(CH2)mOH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-(CH2CH2O)nCH2CH2OH、-(CH2CH2OCH2CH2)nOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2)mOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2O)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-((CH2)1-8C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)(CH2)1-8)pOH、-(CH2C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH2)pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-(CH(CH3)C(O)O)n(CH2CH2)m(OC(O)CH(CH3))pOH、-((CH2)nOC(O)O)(CH2CH2)mOH、-(CH2)nNHC(O)(CH2)mOH、-(CH2)nC(O)NH(CH2)mOH、C1-n烷基、C1-n烯基、C1-n炔基或C6-10芳基，其中R10、R13、R21或R22的任一个或多个H原子可能任选地被F原子替换；和，
n、m、p、q和r各自独立地为1至10,000。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述两性离子前体化合物具有以下结构：
Figure FDA0002844058820000191
Figure FDA0002844058820000192
Figure FDA0002844058820000193
或其任何组合。
50.根据权利要求40至49中任一项所述的方法，其中在约50℃至约100℃的范围内的温度下发生每个掺合步骤。
51.根据权利要求40至50中任一项所述的方法，其中所述预聚物溶液和/或所述改性的预聚物溶液基本上不含有机溶剂。
52.根据权利要求40至50中任一项所述的方法，其中所述预聚物溶液和/或所述改性的预聚物溶液包含有机溶剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：DMF、DMSO、DCM、氯仿、THF以及其任何组合。
54.根据权利要求40至53中任一项所述的方法，其中所述二醇或多元醇包含PEG，并且所述异氰酸酯包含HDI。
55.根据权利要求40至54中任一项所述的方法，其中所述二醇或多元醇、所述异氰酸酯和所述两性离子前体化合物的提供量足以提供所述两性离子前体单体单元中的羟基:所述二醇或多元醇中的羟基:所述异氰酸酯中的异氰酸酯基的比率在约1:9999:10,000至约10,000:0:10,000的范围内的聚合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述比率选自由以下组成的组：2:8:10、4:6:10、6:4:10、8:2:10和10:0:10。
57.根据权利要求40、41和43至56中任一项所述的方法，其中在同一反应容器中发生两个掺合步骤。
58.根据权利要求40至57中任一项所述的方法，其中在约20℃至约200℃的范围内的温度下发生所述暴露步骤。
59.根据权利要求40至58中任一项所述的方法，其中在存在叔胺引发剂的情况下发生所述暴露步骤。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述叔胺引发剂包含1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
61.根据权利要求40至60中任一项所述的方法，其中在存在金属化合物的情况下发生所述暴露步骤。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述金属化合物包含二月桂酸二丁基锡或辛酸铋。
63.根据权利要求40至62中任一项所述的方法，其中在存在紫外(UV)光的情况下发生所述暴露步骤。
64.根据权利要求40至63中任一项所述的方法，其另外包含在水溶液中水解所述聚合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述水溶液包含去离子水。
66.根据权利要求64或65所述的方法，其中在约4℃至约99℃的范围内的温度下发生所述水解。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中在约6至约14的范围内的pH值下发生所述水解。
68.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述水溶液基本上不含添加的碱。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述水溶液基本上不含NaOH和/或KOH。
70.根据权利要求64至69中任一项所述的方法，其中所述水溶液包含无机碱或叔胺有机碱。
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