CN112661961A - 两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物输送技术领域,尤其涉及一种两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用。所述两亲性聚噁唑啉共聚物具有式(Ⅰ)所示结构;其中,R包括C1~C10的烯烃基、C1~C20的羧基、C1~C20的芳基、C1~C20的氨基、C1~C20的腺嘌呤基团和C1~C20的尿嘧啶基团中的一种或几种;a,b和c为聚合度,a>0,b>0,c>0,10≤a+b+c≤1000。所述两亲性聚噁唑啉共聚物中的官能基团可以通过载体和药物之间的相互作用增加载体对多种药物的担载效率,可以实现对多种药物的高效担载,适用于药物的静脉传递。同时,所述两亲性聚噁唑啉共聚物的生物相容性好,系统毒性低,可广泛应用于抗肿瘤药物递送领域。
Description
技术领域
本发明涉及药物输送技术领域,尤其涉及一种两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用。
背景技术
聚合物作为纳米载体用来改善水溶性差的药物的体内递送情况已被研究数十年。其中,纳米载体担载药物的主要方法分为:化学键合法和物理包封法。化学键合法是用共价键将药物和载体结合在一起,药物释放速率取决于共价键的断裂速率。物理包封法可以完全保留药物的原始结构,因此这种方法被更广泛地用来担载疏水药物。理想的药物载体应具有如下几个的特征:高载药量、高包封稳定性、长血液循环等。然而,目前大多数用于药物物理包封的聚合物仍远未令人满意,多种疏水药物没有合适的聚合物材料可以稳定包裹,所以仍然需要开发新材料以实现对疏水药物的有效担载。
聚2-噁唑啉类聚合物于1966至1967年间由四个独立的课题组首次报道,并由FDA批准作为食品添加剂应用。在接下来的几十年里,由于聚噁唑啉类生物材料具有良好的细胞和血液相容性、较低的系统毒性和侧基可修饰性,使其作为药物载体在医药方面得到了广泛的运用。2010年,Kabanov报道了一种由甲基噁唑啉和丁基噁唑啉共聚构成的两亲性三嵌段聚噁唑啉载体,对紫杉醇的载药量可高达45%(Luxenhofer,R.,et al.,Biomaterials,2010,31,4972–4979)。除了紫杉醇,这种载体对于烷基顺铂,依托泊苷,多西他赛等都具有较好的担载效果。然而,这种载体对于很多其他药物无法实现有效担载,例如:其对渥曼青霉素、咪喹莫特,7-乙基-10-羟基喜树碱的担载量均低于1%(DuhyeongHwang,et al.,Journal of Controlled Release,2019,307,261-271)。因此,聚噁唑啉作为一种药物载体材料仍有很大的发展空间。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用,本发明提供的两亲性聚噁唑啉共聚物可以实现对多种药物的高效担载。
本发明提供了一种两亲性聚噁唑啉共聚物,具有式(Ⅰ)所示结构:
其中,R包括C1~C10的烯烃基、C1~C20的羧基、C1~C20的芳基、C1~C20的氨基、C1~C20的腺嘌呤基团和C1~C20的尿嘧啶基团中的一种或几种;
a,b和c为聚合度,a>0,b>0,c>0,10≤a+b+c≤1000。
在本发明的某些实施例中,20≤a≤100、1≤b≤80和1≤c≤80。在本发明的某些实施例中,30≤a≤90、5≤b≤30和5≤c≤30。在本发明的某些实施例中,a=58,b=17,c=12。
在本发明的某些实施例中,所述R选自式(r-1)~式(r-6)所示结构中的一种;
其中,m,n,o,p,q和r为烷基链长度,1≤m≤10,1≤n≤10,1≤o≤10,1≤p≤10,1≤q≤10,1≤r≤10。
在本发明的某些实施例中,1≤m≤5。在某些实施例中,m=1。
在本发明的某些实施例中,1≤n≤5。在某些实施例中,n=2。
在本发明的某些实施例中,1≤o≤5。在某些实施例中,o=1。
在本发明的某些实施例中,1≤p≤5。在某些实施例中,p=2。
在本发明的某些实施例中,1≤q≤5。在某些实施例中,q=2。
在本发明的某些实施例中,1≤r≤5。在某些实施例中,r=1。
在本发明的某些实施例中,所述两亲性聚噁唑啉共聚物具有式(1)~式(6)所示结构中的一种;
本发明提供的两亲性聚噁唑啉共聚物中的官能基团可以通过载体和药物之间的相互作用实现载体对多种药物甚至是以前的结构无法担载的药物的高效担载。在水性介质中,亲水的聚甲基噁唑啉处于共聚物胶束的外侧,使胶束不易受到蛋白吸附,从而保证聚噁唑啉胶束的稳定存在,不易沉积;疏水链段处于聚噁唑啉胶束内侧,保证了官能化的两亲性聚噁唑啉可以自组装成较小的颗粒,从而使其容易携带药物并且不易沉积。因此,所述官能化的两亲性聚噁唑啉共聚物可以实现对多种药物的高效担载,适用于药物的静脉传递。同时,所述两亲性聚噁唑啉共聚物的生物相容性好,系统毒性低,可广泛应用于抗肿瘤药物递送领域。
本发明还提供了一种上文所述的两亲性聚噁唑啉共聚物制备方法,包括以下步骤:
在第一引发剂的作用下,将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物;
其中,R包括C1~C10的烯烃基中的一种或几种;
a,b和c为聚合度,a>0,b>0,c>0,10≤a+b+c≤1000;
m为烷基链长度,1≤m≤10。
具体的,可以为:
将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、第一引发剂和第一溶剂混合,进行搅拌反应,冷却至室温后,加入具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应。
在本发明的某些实施例中,具有式(Ⅱ)所示结构的化合物为干燥的具有式(Ⅱ)所示结构的化合物。
在本发明的某些实施例中,所述第一引发剂选自三氟甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯和碘代丁烷中的一种或几种。
在本发明的某些实施例中,所述第一溶剂选自乙腈。本发明对所述第一溶剂的用量并无特殊的限制,能够将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物和第一引发剂溶解即可。
在本发明的某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为30~80:5~50:5~50。在某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为35.2:10.2:8.6。
在本发明的某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与所述第一引发剂的摩尔比为30~90:1。在某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与所述第一引发剂的摩尔比为70.4:1。
在本发明的某些实施例中,所述具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、第一引发剂和第一溶剂进行搅拌反应的温度为50~70℃,时间为12~24h。
在本发明的某些实施例中,所述共聚反应的温度为40~80℃,时间为20~72h。在本发明的某些实施例中,所述共聚反应在搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,所述共聚反应后,还包括:冷却至室温后,终止反应。
在本发明的某些实施例中,终止反应具体包括:向所述共聚反应体系中加入氢氧化钠的甲醇溶液终止反应。在本发明的某些实施例中,所述氢氧化钠的甲醇溶液的浓度为1mol/L。
在本发明的某些实施例中,终止反应后,还包括:将所述反应后的混合液用乙醚沉降,过滤,再用乙醚洗涤,室温下真空干燥,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
在本发明的某些实施例中,用乙醚洗涤的次数为3次。
在本发明的某些实施例中,真空干燥的时间为24h。
本发明还提供了一种上文所述的两亲性聚噁唑啉共聚物制备方法,包括以下步骤:
A)在第一引发剂的作用下,将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应,得到中间共聚物;
B)在第二引发剂的作用下,将所述中间共聚物经乙烯基和巯基的点击反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物;
其中,R包括C1~C20的羧基、C1~C20的芳基和C1~C20的氨基中的一种或几种;
a,b和c为聚合度,a>0,b>0,c>0,10≤a+b+c≤1000;
m为烷基链长度,1≤m≤10。
具体的,可以为:
将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、第一引发剂和第一溶剂混合,进行搅拌反应,冷却至室温后,加入具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应。
在本发明的某些实施例中,具有式(Ⅱ)所示结构的化合物为干燥的具有式(Ⅱ)所示结构的化合物。
在本发明的某些实施例中,所述第一引发剂选自三氟甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯和碘代丁烷中的一种或几种。
在本发明的某些实施例中,所述第一溶剂选自乙腈。本发明对所述第一溶剂的用量并无特殊的限制,能够将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物和第一引发剂溶解即可。
在本发明的某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为30~80:5~50:5~50。在某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为35.2:10.2:8.6。
在本发明的某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与所述第一引发剂的摩尔比为30~90:1。在某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与所述第一引发剂的摩尔比为70.4:1。
在本发明的某些实施例中,所述具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、第一引发剂和第一溶剂进行搅拌反应的温度为50~70℃,时间为12~24h。
在本发明的某些实施例中,所述共聚反应的温度为40~80℃,时间为20~72h。在本发明的某些实施例中,所述共聚反应在搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,所述共聚反应后,还包括:冷却至室温后,终止反应。
在本发明的某些实施例中,终止反应具体包括:向所述共聚反应体系中加入氢氧化钠的甲醇溶液终止反应。在本发明的某些实施例中,所述氢氧化钠的甲醇溶液的浓度为1mol/L。
在本发明的某些实施例中,终止反应后,还包括:将所述反应后的混合液用乙醚沉降,过滤,再用乙醚洗涤,室温下真空干燥,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
在本发明的某些实施例中,用乙醚洗涤的次数为3次。
在本发明的某些实施例中,真空干燥的时间为24h。
得到中间共聚物后,在第二引发剂的作用下,将所述中间共聚物经乙烯基和巯基的点击反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
具体的,可以为:
在第二引发剂的作用下,将所述中间共聚物和含巯基的化合物进行点击反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
在本发明的某些实施例中,所述第二引发剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、安息香二甲醚、光引发剂2959和偶氮二异丁腈中的一种或几种。
在本发明的某些实施例中,所述第二引发剂与所述中间共聚物的质量比为1:20~40。在某些实施例中,所述第二引发剂与所述中间共聚物的质量比为0.05:1。
在本发明的某些实施例中,所述含巯基的化合物选自巯基乙酸、2-苯乙硫醇或半胱氨酸盐酸盐。
在本发明的某些实施例中,所述含巯基的化合物与所述中间共聚物的质量比为30~80:100。在某些实施例中,所述含巯基的化合物与所述中间共聚物的质量比为0.6:1。
在本发明的某些实施例中,进行点击反应的过程中,还包括:采用紫外光照射。在本发明的某些实施例中,采用波长为365nm的紫外光照射。在本发明的某些实施例中,所述紫外光照射的时间为1h。
在本发明的某些实施例中,所述点击反应的温度为室温,时间为2~24h。
在本发明的某些实施例中,所述点击反应在无氧的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,所述点击反应完成后,还包括:将所述点击反应后的混合液用去离子水进行透析,冻干,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
在本发明的某些实施例中,所述透析的时间为3d。
本发明还提供了一种上文所述的两亲性聚噁唑啉共聚物制备方法,包括以下步骤:
A)在第一引发剂的作用下,将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应,得到第一中间共聚物;
B)在第二引发剂的作用下,将所述第一中间共聚物经乙烯基和巯基的点击反应,得到第二中间共聚物;
C)将所述第二中间共聚物、羧基改性的杂环化合物、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺混合,进行反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物;所述羧基改性的杂环化合物为羧基改性的腺嘌呤或羧基改性的尿嘧啶;
其中,R包括C1~C20的腺嘌呤基团和C1~C20的尿嘧啶基团中的一种或几种;
a,b和c为聚合度,a>0,b>0,c>0,10≤a+b+c≤1000;
m为烷基链长度,1≤m≤10。
具体的,可以为:
将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、第一引发剂和第一溶剂混合,进行搅拌反应,冷却至室温后,加入具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应。
在本发明的某些实施例中,具有式(Ⅱ)所示结构的化合物为干燥的具有式(Ⅱ)所示结构的化合物。
在本发明的某些实施例中,所述第一引发剂选自三氟甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯和碘代丁烷中的一种或几种。
在本发明的某些实施例中,所述第一溶剂选自乙腈。本发明对所述第一溶剂的用量并无特殊的限制,能够将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物和第一引发剂溶解即可。
在本发明的某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为30~80:5~50:5~50。在某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为35.2:10.2:8.6。
在本发明的某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与所述第一引发剂的摩尔比为30~90:1。在某些实施例中,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与所述第一引发剂的摩尔比为70.4:1。
在本发明的某些实施例中,所述具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、第一引发剂和第一溶剂进行搅拌反应的温度为50~70℃,时间为12~24h。
在本发明的某些实施例中,所述共聚反应的温度为40~80℃,时间为20~72h。在本发明的某些实施例中,所述共聚反应在搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,所述共聚反应后,还包括:冷却至室温后,终止反应。
在本发明的某些实施例中,终止反应具体包括:向所述共聚反应体系中加入氢氧化钠的甲醇溶液终止反应。在本发明的某些实施例中,所述氢氧化钠的甲醇溶液的浓度为1mol/L。
在本发明的某些实施例中,终止反应后,还包括:将所述反应后的混合液用乙醚沉降,过滤,再用乙醚洗涤,室温下真空干燥,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
在本发明的某些实施例中,用乙醚洗涤的次数为3次。
在本发明的某些实施例中,真空干燥的时间为24h。
得到中间共聚物后,在第二引发剂的作用下,将所述中间共聚物经乙烯基和巯基的点击反应,得到第二中间共聚物。
具体的,可以为:
在第二引发剂的作用下,将所述中间共聚物和含巯基的化合物进行点击反应,得到第二中间共聚物。
在本发明的某些实施例中,所述第二引发剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、安息香二甲醚、光引发剂2959和偶氮二异丁腈中的一种或几种。
在本发明的某些实施例中,所述第二引发剂与所述中间共聚物的质量比为1:20~40。在某些实施例中,所述第二引发剂与所述中间共聚物的质量比为0.05:1。
在本发明的某些实施例中,所述含巯基的化合物选自巯基乙酸、2-苯乙硫醇或半胱氨酸盐酸盐。
在本发明的某些实施例中,所述含巯基的化合物与所述中间共聚物的质量比为30~80:100。在某些实施例中,所述含巯基的化合物与所述中间共聚物的质量比为0.6:1。
在本发明的某些实施例中,进行点击反应的过程中,还包括:采用紫外光照射。在本发明的某些实施例中,采用波长为365nm的紫外光照射。在本发明的某些实施例中,所述紫外光照射的时间为1h。
在本发明的某些实施例中,所述点击反应的温度为室温,时间为2~24h。
在本发明的某些实施例中,所述点击反应在无氧的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,所述点击反应完成后,还包括:将所述点击反应后的混合液用去离子水进行透析,冻干,得到第二中间共聚物。
在本发明的某些实施例中,所述透析的时间为3d。
得到第二中间共聚物后,将所述第二中间共聚物、羧基改性的杂环化合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)混合,进行反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
本发明中,所述羧基改性的杂环化合物为羧基改性的腺嘌呤或羧基改性的尿嘧啶。
在本发明的某些实施例中,步骤C)中,所述混合的原料还包括第二溶剂。
在本发明的某些实施例中,所述第二溶剂选自DMF。
在本发明的某些实施例中,所述第二中间共聚物、羧基改性的杂环化合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的质量比为40~80:20~50:10:20~80。在某些实施例中,所述第二中间共聚物、羧基改性的杂环化合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的质量比为50:30:10:32或50:25:10:32。
在本发明的某些实施例中,步骤C)中,所述反应在室温下进行,反应的时间为20~50h。在本发明的某些实施例中,所述反应在搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,步骤C)中,所述反应后,还包括:将所述反应后的混合液用去离子水进行透析,冻干,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物。
在本发明的某些实施例中,所述透析的时间为3d。
本发明还提供了一种上文所述的两亲性聚噁唑啉共聚物或上文所述的制备方法制得的两亲性聚噁唑啉共聚物作为药物载体的应用。申请人经过研究发现,本发明提供的两亲性聚噁唑啉共聚物可以作为紫杉醇、奥拉帕尼、塞来昔布、阿霉素、咪喹莫特、曲尼斯特和奥贝胆酸的药物载体,可以制成负载药物的两亲性聚噁唑啉共聚物胶束。利用高效液相色谱仪对得到的负载药物的两亲性聚噁唑啉共聚物胶束进行分析,结果表明,载药量较高。因而,请求保护上文所述的两亲性聚噁唑啉共聚物或上文所述的制备方法制得的两亲性聚噁唑啉共聚物作为药物载体的应用。
本发明对上文采用的原料的来源并无特殊的限制,可以为一般市售。
由于药物与载体的之间静电作用的存在,含有羧基的聚噁唑啉载体在担载含有氨基药物时具有很好的担载效果;含有氨基聚噁唑啉载体在担载含有羧基药物时,具有良好的担载效率。
将腺嘌呤和尿嘧啶引入到聚噁唑啉载体后,由于腺嘌呤与尿嘧啶之间的氢键作用,可以大幅提升胶束的稳定性并同时提高担载效率。由于氢键的存在,改性的聚噁唑啉胶束在小鼠体内具有更长的循环时间,在肿瘤部位具有更多的药物累积,大幅提升了在小鼠肿瘤治疗中的治疗效果。
与现有技术相比,本发明所设计的聚噁唑啉中的官能基团可以通过载体和药物之间的相互作用实现载体对多种药物甚至是以前的结构无法担载的药物的高效担载。在水性介质中,亲水的聚甲基噁唑啉处于共聚物胶束的外侧,使胶束不易受到蛋白吸附,从而保证聚噁唑啉胶束的稳定存在,不易沉积;疏水链段处于聚噁唑啉胶束内侧,保证了官能化的两亲性聚噁唑啉可以自组装成较小的颗粒,从而使其容易携带药物并且不易沉积。因此,所述官能化的两亲性聚噁唑啉共聚物,适用于药物的静脉传递。同时,所述两亲性聚噁唑啉共聚物的生物相容性好,系统毒性低,可广泛应用于抗肿瘤药物递送领域。
附图说明
图1为本发明实施例1的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例1的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图;
图3为本发明实施例2的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图;
图4为本发明实施例2的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图;
图5为本发明实施例3的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图;
图6为本发明实施例3的具有苄基侧基的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图;
图7为本发明实施例4的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图;
图8为本发明实施例4的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图;
图9为本发明实施例5的具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图;
图10为本发明实施例6的具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图;
图11为本发明的实施例7和实施例15制备的胶束中紫杉醇的累计释放结果;
图12为本发明实施例7制备的胶束和实施例15制备的胶束分别在4T1细胞系或E0771细胞系24h或48h的细胞毒性结果;
图13为本发明实施例7制备的胶束和实施例15制备的胶束的组织分布研究结果;
图14为本发明实施例20中的不同材料在体内抑瘤研究结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所用的原料均为市售。
实施例1
具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉的合成(PMBEOx):
在无水的反应瓶中加入3g(35.2mol)干燥过的具有式(Ⅱ)所示结构的甲基噁唑啉单体,0.082g(0.5mol)三氟甲基磺酸甲酯,并用10mL乙腈溶解,反应在80℃下搅拌反应48h后冷却至室温,加入具有式(Ⅲ)所示结构的丁基噁唑啉单体1.3g(10.2mol),具有式(Ⅳ)所示结构的丁烯基噁唑啉单体1.1g(8.6mol),反应在70℃下搅拌反应48h。冷却至室温后向其中加入1mol/L氢氧化钠的甲醇溶液进行终止。反应终止后,将反应混合液用100mL乙醚沉降、过滤,然后用乙醚洗涤三次,室温下真空干燥24h,得到具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉。
利用核磁共振对实施例1中得到的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉进行分析,得到核磁共振氢谱图,如图1所示。图1为本发明实施例1的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图。
实施例2
具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉的合成(PMBEOx-COOH):
在干燥的适应瓶中加入实施例1中的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉1g,用N,N-二甲基甲酰胺溶解,通过鼓气的方式去除反应体系中的氧气,加入0.05g光引发剂2959和0.6g巯基乙酸,鼓气20min后密封反应瓶。采用365nm的紫外光照1h后室温反应24h。反应结束后,将反应混合液用去离子水透析3d,冻干,得到具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉。
利用核磁共振对实施例2得到的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉进行分析,得到核磁共振氢谱图,如图3所述。图3为本发明实施例2的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉的1HNMR图。
图4为本发明实施例2的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图。在图4中,波数为1718cm-1出现的峰为具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉上羧基的伸缩振动吸收峰(νC=O)。
实施例3
具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉的合成(PMBEOx-Ph):
在干燥的石英瓶中加入实施例1中的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉1g,用N,N-二甲基甲酰胺溶解,通过鼓气的方式去除反应体系中的氧气,加入0.05g光引发剂2959和0.6g 2-苯乙硫醇,鼓气20min后密封反应瓶。采用365nm的紫外光照1h后室温反应24h。反应结束后,将反应混合液用去离子水透析3d,冻干,得到具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉。
利用核磁共振对实施例3得到的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉进行分析,得到核磁共振氢谱图,如图5所述。图5为本发明实施例3的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉的1HNMR图。
图6为本发明实施例3的具有苄基侧基的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图。在图6中,波数为707cm-1出现的峰为具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉上苯环的伸缩振动吸收峰。
实施例4
具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉的合成(PMBEOx-NH2):
在干燥的石英瓶中加入实施例1中的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉1g,用N,N-二甲基甲酰胺溶解,通过鼓气的方式去除反应体系中的氧气,加入0.05g光引发剂2959和0.6g半胱氨酸盐酸盐,鼓气20min后密封反应瓶。采用365nm的紫外光照1h后室温反应24h。反应结束后,将反应混合液用去离子水透析3d,冻干,得到具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉。
利用核磁共振对实施例4中得到的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉进行分析,得到核磁共振氢谱图,如图7所示。图7为本发明实施例4的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图。
图8为本发明实施例4的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉的红外谱图。在图8中,波数为2500-3500cm-1出现的峰为氨基侧基的两亲性聚噁唑啉上氨基盐酸盐的伸缩振动吸收峰。
实施例5
具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉的合成(POx-A12):
在干燥的烧瓶中加入实施例4所述的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉0.5g、羧基改性的腺嘌呤0.3g、4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.1g、二环己基碳二亚胺(DCC)0.32g溶于DMF中,室温搅拌48h,反应结束后,将反应混合液用去离子水透析3d后,冻干,得到具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉。
利用核磁共振对实施例5中得到的具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉进行分析,得到核磁共振氢谱图,如图9所示。图9为本发明实施例5的具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图。
实施例6
具有尿嘧啶侧基的两亲性聚噁唑啉的合成(POx-U12):
在干燥的烧瓶中加入实施例4所述的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉0.5g、羧基改性的尿嘧啶0.25g、DMAP 0.1g、DCC 0.32g溶于DMF中,室温搅拌48h,反应结束后,将反应混合液用去离子水透析3d后,冻干,得到具有尿嘧啶侧基的两亲性聚噁唑啉。
利用核磁共振对实施例6中得到的具有尿嘧啶侧基的两亲性聚噁唑啉进行分析,得到核磁共振氢谱图,如图10所示。图10为本发明实施例6的具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉的1H NMR图。
比较例1
聚(甲基-丁基-甲基)-三嵌段聚噁唑啉材料的合成(P2):
在无水的反应瓶中加入24mg三氟甲基磺酸甲酯和333mg干燥过的具有式(Ⅱ)所示结构的甲基噁唑啉单体,并用10mL乙腈溶解,反应在80℃下搅拌反应48h后冷却至室温,加入具有式(Ⅲ)所示结构的丁基噁唑啉单体286mg,反应在80℃下搅拌反应48h后冷却至室温,之后加入具有式(II)所示结构的甲基噁唑啉单体333mg,反应在70℃下搅拌反应48h。冷却至室温后向其中加入80μL的哌啶溶液进行终止。反应终止后,将反应混合液用100mL乙醚沉降、过滤,然后用乙醚洗涤三次,室温下真空干燥24h,得到如式P2所示的具有三嵌段结构的聚噁唑啉材料。
利用核磁共振对比较例1中得到的聚噁唑啉进行结构分析,结果显示三个嵌段的链节数分别为37、23、37。
实施例7
负载紫杉醇的乙烯基侧基聚噁唑啉胶束(PTX-PMBEOx)的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg紫杉醇、40mg实施例1制备的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载紫杉醇的乙烯基侧基聚噁唑啉胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例中得到的负载紫杉醇的乙烯基侧基聚噁唑啉胶束进行分析,得到载药量为17.7%。
实施例8
负载奥拉帕尼的乙烯基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg奥拉帕尼、40mg实施例1制备的具有乙烯基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载奥拉帕尼的乙烯基侧基聚噁唑啉胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例中得到的负载奥拉帕尼的乙烯基侧基聚噁唑啉胶束进行分析,得到载药量为18.9%。
实施例9
负载塞来昔布的苄基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg塞来昔布、40mg实施例3所制备的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载塞来昔布的苄基侧基聚噁唑啉胶束。
比较例2
负载塞来昔布的P2胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg塞来昔布、40mg比较例1所制备的P2、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载塞来昔布的P2胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例9中的负载塞来昔布的苄基侧基聚噁唑啉胶束和负载塞来昔布的P2胶束进行分析,所得到载药量结果如表1所示。
表1实施例9中的负载塞来昔布的苄基侧基聚噁唑啉胶束和负载塞来昔布的P2胶束的载药量结果
P2 | PMBEOx-Ph | |
载药量DLC% | 1.1% | 10.1% |
包封效率DLE% | 5.5% | 50.5% |
实施例10
负载普纳布林的苄基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg普纳布林、40mg实施例3所制备的具有苄基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙腈溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载普纳布林的氨基侧基聚噁唑啉胶束。
比较例3
负载普纳布林的P2胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg普纳布林、40mg比较例1所制备的P2、20mL乙腈溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载普纳布林的P2胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例10中的负载普纳布林的苄基侧基聚噁唑啉胶束和负载普纳布林的P2胶束进行分析,得到载药量结果如表2所示:
表2实施例10中的负载普纳布林的苄基侧基聚噁唑啉胶束和负载普纳布林的P2胶束的载药量结果
P2 | PMBEOx-Ph | |
载药量DLC% | 0.2% | 12.7% |
包封效率DLE% | 1% | 63.5% |
实施例11
负载阿霉素的羧基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg阿霉素、40mg实施例2所制备的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载阿霉素的羧基侧基聚噁唑啉胶束。
比较例4
负载阿霉素的P2胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg阿霉素、40mg比较例1所制备的P2、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载阿霉素的P2胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例11的负载阿霉素的羧基侧基聚噁唑啉胶束和负载阿霉素的P2胶束进行分析,得到载药量结果如表3所示:
表3实施例11的负载阿霉素的羧基侧基聚噁唑啉胶束和负载阿霉素的P2胶束的载药量结果
P2 | PMBEOx-COOH | |
载药量DLC% | 1.5% | 18.5% |
包封效率DLE% | 7.5% | 92.5% |
实施例12
负载咪喹莫特的羧基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg咪喹莫特、40mg实施例2所制备的具有羧基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL甲醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载咪喹莫特的羧基侧基聚噁唑啉胶束。
比较例5
负载咪喹莫特的P2胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg咪喹莫特、40mg比较例1所制备的P2、20mL甲醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载咪喹莫特的P2胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例12的负载咪喹莫特的羧基侧基聚噁唑啉胶束和负载咪喹莫特的P2胶束进行分析,得到载药量结果如表4所示:
表4实施例12的负载咪喹莫特的羧基侧基聚噁唑啉胶束和负载咪喹莫特的P2胶束的载药量结果
P2 | PMBEOx-COOH | |
载药量DLC% | 0.6% | 10.9% |
包封效率DLE% | 3% | 54.5% |
实施例13
负载曲尼斯特的氨基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg曲尼斯特、40mg实施例4所制备的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载曲尼斯特的氨基侧基聚噁唑啉胶束。
比较例6
负载曲尼斯特的P2胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg曲尼斯特、40mg比较例1所制备的P2、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载曲尼斯特的P2胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例13的负载曲尼斯特的氨基侧基聚噁唑啉胶束和负载曲尼斯特的P2胶束进行分析,得到载药量结果如表5所示:
表5实施例13的负载曲尼斯特的氨基侧基聚噁唑啉胶束和负载曲尼斯特的P2胶束的载药量结果
P2 | PMBEOx-NH<sub>2</sub> | |
载药量DLC% | 0.0% | 15% |
包封效率DLE% | 0% | 75% |
实施例14
负载奥贝胆酸的氨基侧基聚噁唑啉胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg奥贝胆酸、40mg实施例4所制备的具有氨基侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙腈溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载奥贝胆酸的氨基侧基聚噁唑啉胶束。
比较例7
负载奥贝胆酸的P2胶束的制备:
在圆底烧瓶中加入10mg奥贝胆酸、40mg比较例1所制备的P2、20mL乙腈溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载奥贝胆酸的P2胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例14的负载奥贝胆酸的氨基侧基聚噁唑啉胶束和负载奥贝胆酸的P2胶束进行分析,得到载药量结果如表6所示:
表6实施例14的负载奥贝胆酸的氨基侧基聚噁唑啉胶束和负载奥贝胆酸的P2胶束的载药量结果
P2 | PMBEOx-NH<sub>2</sub> | |
载药量DLC% | 0.7% | 14.7% |
包封效率DLE% | 3.5% | 73% |
实施例15
负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束(PTX-(POx-A12+POx-U12))的制备:
在圆底烧瓶中加入40mg紫杉醇、30mg实施例5所制备的具有腺嘌呤侧基的两亲性聚噁唑啉、30mg实施例6所制备的具有尿嘧啶侧基的两亲性聚噁唑啉、20mL乙醇溶解后混合均匀,旋转蒸发去除有机溶剂后,用5mL去离子水复溶,震荡10s后,0.22μm水相滤膜去除游离药物,可得到负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束。
利用高效液相色谱仪对实施例15中得到的负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束进行分析,得到载药量为34.6%。
实施例16
负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束的粒径测试:
将1mg实施例15中制备的负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束溶解在10mL去离子水中,通过DLS测试形成的纳米粒子(负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束)直径为34nm。
实施例17
负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基聚噁唑啉胶束的药物释放行为:
通过透析法研究实施例7和实施例15中制备的胶束中紫杉醇的释放行为。由于紫杉醇极为疏水,为了防止释放出的紫杉醇在PBS中析出,我们在PBS中加入表面活性剂吐温80以提高介质的紫杉醇分散能力。释放条件采用pH 7.4和pH 5.5的PBS溶液分别模拟正常条件和胞内条件。
利用高效液相色谱仪对得到的释放样品中的紫杉醇进行分析,得到的累计释放结果如图11所示,图11为本发明的实施例7和实施例15制备的胶束中紫杉醇的累计释放结果。从图11中可以看出,在pH 5.5的环境下,24h内实施例7和实施例15的紫杉醇释放率分别为46%和57%,在pH 7.4的环境下,24h内实施例7和实施例15的紫杉醇释放率分别为45%和35%。与实施例7所制备的胶束相比,实施例15制备的胶束在pH 5.5的环境下,可实现紫杉醇的快速释放,在pH 7.4的环境下,具有明显缓释紫杉醇的效果。
实施例18
实施例7制备的胶束和实施例15制备的胶束的细胞毒性测试(本发明中,4T1细胞和E0771细胞均购自于大连美仑生物技术有限公司):
实施例15中制备的负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基氢键交联的聚噁唑啉胶束的细胞毒性通过MTT实验表征。4T1细胞和E0771细胞分别种植在96孔板不同的孔中(8000个细胞/孔,180μL1640),孵育12h使之贴壁。除去培养基,每孔加入200μL含有不同浓度游离紫杉醇,一部分孔中加入实施例7制备的胶束的培养基,另一部分孔中加入实施例15中制备的胶束的培养基,继续培养24或48h。
在设定的时间点时,加入20μL MTT溶液,37℃培养4h后小心移除含MTT的培养基,然后加入200μL DMSO,充分震荡后,利用酶标仪测量每个孔在490nm处的紫外吸收值,所得的细胞毒性结果如图12所示。实施例7制备的胶束做同样的操作,所得的细胞毒性结果如图12所示。
图12为本发明实施例7制备的胶束和实施例15制备的胶束分别在4T1细胞系和E0771细胞系24h或48h的细胞毒性结果。
从图12中可以看出,与游离紫杉醇(Free PTX)相比,实施例15制备的胶束在4T1和E0771细胞系中具有明显缓释作用,同时具有与游离紫杉醇相当的癌细胞杀伤能力。
在4T1细胞系中游离紫杉醇于24h的IC50值为2.9mg/mL,对于实施例7和15中所制备的载药胶束于24h的IC50值分别为8.6mg/mL和10.8mg/mL。这种结果展现出了对于紫杉醇的明显的缓释效果。当孵育时间达到48h,游离紫杉醇的IC50值为0.9mg/mL,对于实施例7和15中所制备的载药胶束的IC50值分别为1.7mg/mL和2.1mg/mL。
对于E0771细胞系也有类似的效果,游离紫杉醇于24h的IC50值为2.0mg/mL,对于实施例7和15中所制备的载药胶束于24h的IC50值分别为5.5mg/mL和6.2mg/mL。当孵育时间达到48h,游离紫杉醇的IC50值为0.6mg/mL,对于实施例7和15中所制备的载药胶束的IC50值分别为1.2mg/mL和1.5mg/mL。
实施例19
负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基聚噁唑啉胶束的组织分布研究:
小鼠荷瘤模型在6-8周雌性Balb/c小鼠上构建,小鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司,体重均为20g左右。小鼠的使用和处理按照吉林大学动物管理和使用委员会批准的程序和协议进行。通过在小鼠右侧乳房处的脂肪垫位置注射4T1细胞(1.5×106)构建乳腺癌原位肿瘤模型。通过尾静脉注射乙醇-蓖麻油溶解并10倍注射用水稀释的紫杉醇溶液为第1组,尾静脉注射实施例7所制备的胶束为第2组,尾静脉注射实施例15所制备的胶束为第3组,每组的紫杉醇注射量均为10mg kg-1,在4h和24h的时间点,每组处死3只,取肾脏、肝、脾、肺、心脏和肿瘤,称重,研磨测定紫杉醇含量,得到药物在各脏器及肿瘤内的代谢动力学。
利用高效液相色谱仪对得到的组织研磨后样品中的紫杉醇进行分析,得到的组织分布结果如图13所示。图13为本发明实施例7制备的胶束和实施例15制备的胶束的组织分布研究结果。从图13中可以看出,与游离的紫杉醇和实施例7中制备的胶束相比,实施例15中所制备的胶束在24h后在肿瘤部位有更多的富集。在注射后4h,实施例7和实施例15在瘤内富集量达到了游离紫杉醇瘤内富集量的2.5和3.1倍。经过24h后,实施例7和实施例15在瘤内富集量达到了游离紫杉醇瘤内富集量的5.8和8.9倍。以上结果表明,相对于游离紫杉醇,实施例7和15的胶束更容易在瘤内富集。随着时间延长至24h,相对于实施例7的胶束,实施例15的胶束显示出更优秀的瘤内富集。
实施例20
负载紫杉醇的腺嘌呤-尿嘧啶侧基聚噁唑啉胶束的体内疗效评价:
小鼠荷瘤模型在6-8周雌性Balb/c小鼠上构建。通过在小鼠右侧乳房处的脂肪垫位置注射4T1细胞(1.5×106)构建乳腺癌原位肿瘤模型。当肿瘤体积为70mm3,将小鼠随机分为5组,每组7只。在第0、2、4、6天通过尾静脉分别注射PBS、空白腺嘌呤-尿嘧啶侧基聚噁唑啉材料(POx-A12+POx-U12)、游离紫杉醇(Free PTX,10mg kg-1)、实施例7所制备的紫杉醇纳米粒子(PTX-PMBEOx,10mg kg-1当量的紫杉醇)和实施例15制备的纳米粒子(PTX-(POx-A12+POx-U12),10mg kg-1当量的紫杉醇)。
用游标卡尺测量肿瘤体积,通过测量肿瘤体积和小鼠的体重来评估治疗效果和药物安全性,所得到的抑瘤实验结果如图14所示。图14为本发明实施例20中的不同材料在体内抑瘤研究结果。从图14可以看出,与游离紫杉醇和实施例7中所制备的纳米粒子相比,实施例15中所制备的纳米粒子对于小鼠的4T1肿瘤有更好的抑制作用。在接受4次治疗后,游离紫杉醇组的抑瘤率为37.5%,实施例7和15的胶束的肿瘤抑制率分别为54.2%和70.8%。这种结果证明,对于游离紫杉醇,实施例7和15的胶束具有良好的肿瘤抑制效果。与实施例7的胶束相比,实施例15的胶束具有更为优秀的肿瘤抑制作用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉共聚物,其特征在于,30≤a≤90、5≤b≤30和5≤c≤30。
4.根据权利要求3所述的两亲性聚噁唑啉共聚物,其特征在于,1≤m≤5,1≤n≤5,1≤o≤5,1≤p≤5,1≤q≤5,1≤r≤5。
8.一种两亲性聚噁唑啉共聚物制备方法,包括以下步骤:
A)在第一引发剂的作用下,将具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物进行共聚反应,得到第一中间共聚物;
B)在第二引发剂的作用下,将所述第一中间共聚物经乙烯基和巯基的点击反应,得到第二中间共聚物;
C)将所述第二中间共聚物、羧基改性的杂环化合物、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺混合,进行反应,得到具有式(Ⅰ)所示结构的两亲性聚噁唑啉共聚物;所述羧基改性的杂环化合物为羧基改性的腺嘌呤或羧基改性的尿嘧啶;
其中,R包括C1~C20的腺嘌呤基团和C1~C20的尿嘧啶基团中的一种或几种;
a,b和c为聚合度,a>0,b>0,c>0,10≤a+b+c≤1000;
m为烷基链长度,1≤m≤10。
9.根据权利要求6~8任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述式(Ⅱ)所示结构的化合物、具有式(Ⅲ)所示结构的化合物和具有式(Ⅳ)所示结构的化合物的摩尔比为40~80:20~50:20~50;
所述第一引发剂选自三氟甲基磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯和碘代丁烷中的一种或几种;
所述共聚反应的温度为40~80℃,时间为20~72h。
10.权利要求1~5任意一项所述的两亲性聚噁唑啉共聚物或权利要求6~9任意一项所述的制备方法制得的两亲性聚噁唑啉共聚物作为药物载体的应用。
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