CN112661857B - 一种嵌合抗原受体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和胞内信号传导结构域，所述GPC3结合结构域包含特异性结合GPC3的抗体或其片段，所述抗体包含轻链互补决定区1(LCDR1)，轻链互补决定区2(LCDR2)和轻链互补决定区3(LCDR3)，所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：16所示，所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：17所示且所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：18所示。本申请还涉及编码所述CAR的分离的核酸、包含所述核酸的载体、包含所述核酸或载体的免疫效应细胞及其制备方法以及所述CAR的用途。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种嵌合抗原受体及其用途。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其中肝癌是危害很广泛的一种恶性肿瘤。由乙肝病毒引起的肝癌具有潜伏期长的特点，一旦发现往往已至晚期，而且发病后进展快速、治疗预后差。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican3,GPC3)是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，存在于多种肿瘤之中，在肝癌中尤为常见。近年来，随着分子生物学、基因组学及蛋白质组学的进展，陆续问世了一系列的分子靶向药物，用于肝癌的救治。而随着免疫学的快速发展，根据细胞毒性淋巴细胞(CTL)对靶细胞的识别特异性依赖于T淋巴细胞受体(TCR)这一发现，进一步研究了将针对肿瘤细胞相关抗原的抗体的scFv与T淋巴细胞受体融合成嵌合抗原受体(CAR)，并将其通过如慢病毒感染等方式基因修饰在T淋巴细胞表面用于肿瘤的治疗。这种CAR-T淋巴细胞能够以主要组织兼容性复合物(MHC)非限制性方式选择性地将T淋巴细胞定向到肿瘤细胞并特异性地杀伤肿瘤细胞。然而基于免疫效应细胞的过继性免疫治疗在部分肿瘤中取得了一定的效果，但在大多数肿瘤的疗效仍不能令人满意。
发明内容
本申请提供一种嵌合抗原受体(CAR)，所述CAR包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和胞内信号传导结构域，所述GPC3结合结构域包含特异性结合GPC3的抗体或其片段，其中所述抗体包含轻链互补决定区1(LCDR1)，轻链互补决定区2(LCDR2)和轻链互补决定区3(LCDR3)，所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：16所示，所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：17所示且所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：18所示。
在某些实施方式中，所述抗体包含重链互补决定区1(HCDR1)，重链互补决定区2(HCDR2)和重链互补决定区3(HCDR3)，所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：19所示，所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：20所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：21所示。
在某些实施方式中，所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：29所示。
在某些实施方式中，所述抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：25所示。
在某些实施方式中，所述抗体为单链抗体。
在某些实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述跨膜结构域包含源自选自下述蛋白的跨膜结构域：CD28、CD3e、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。
在某些实施方式中，所述跨膜结构域包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述共刺激结构域包含选自下述蛋白的共刺激结构域：CD137、CD28、4-1BB、OX-40和ICOS。
在某些实施方式中，所述共刺激结构域包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述胞内信号传导结构域包含源自CD3ζ的信号传导结构域。
在某些实施方式中，所述胞内信号传导结构域包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述CAR还包含铰链区，所述铰链区连接所述GPC3结合结构域和所述跨膜结构域。
在某些实施方式中，所述铰链区包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述CAR还连接信号肽。
在某些实施方式中，所述信号肽包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，编码所述CAR的核酸分子还连接启动子。
在某些实施方式中，所述启动子为组成型启动子。
在某些实施方式中，所述启动子包含SEQ ID NO:41所示的核苷酸序列。
在某些实施方式中，所述CAR包含SEQ ID NO:31-34中任一项所示的氨基酸序列。
本申请还提供分离的核酸分子，其编码本申请所述的CAR。
在某些实施方式中，编码CAR的分离的核酸分子包含SEQ ID NO:42-45中任一项所示的核酸序列。
本申请还提供一种载体，其包含本申请所述的核酸分子。
在某些实施方式中，所述载体选自质粒、逆转录病毒载体和慢病毒载体。
本申请还提供一种免疫效应细胞，其包含本申请所述的CAR，本申请所述的核酸分子，或本申请所述的载体。
在某些实施方式中，所述免疫效应细胞选自T淋巴细胞。
本申请还提供制备本申请所述的免疫效应细胞的方法，所述方法包括向本申请所述的免疫效应细胞中引入本申请所述的载体。
本申请还提供一种组合物，其包含本申请所述的所述的免疫效应细胞。
本申请还提供本申请所述的CAR，本申请所述的核酸分子，本申请所述的载体或本申请所述的免疫效应细胞用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗与GPC3的表达相关的疾病或病症。
本申请还提供一种治疗与GPC3的表达相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者或受试者施用本申请所述的CAR，本申请所述的核酸分子，本申请所述的载体或本申请所述的免疫效应细胞。
本申请还提供所述CAR，所述核酸分子，所述载体或所述免疫效应细胞，其用于治疗与GPC3的表达相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，所述与GPC3的表达相关的疾病或病症为癌症或恶性肿瘤。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1显示了CAR质粒中嵌合抗原受体各部分的连接顺序。
图2显示了204A-BBz感染T细胞的扩增倍数。
图3显示了L1H2-BBz/L1H6-BBz/L2H6-BBz/GC33-BBz感染T细胞的扩增倍数。
图4显示了204A-CAR-T对于HepG2细胞的杀伤效果。
图5显示了L1H2/L1H6/L2H6-CAR-T对于HepG2细胞的杀伤效果。
图6显示了204A-CAR-T经Huh7靶细胞的反复刺激的扩增倍数。
图7显示了L1H2/L1H6/L2H6-CAR-T的经Huh7靶细胞的反复刺激的扩增倍数。
图8A-8C显示了L1H2-BBz和GC33-BBz小鼠体内消瘤抑瘤及防止复发的比较。
图9A-9C显示了L1H2-BBz和GC33-BBz小鼠体重变化。
图10显示了L1H2-BBz和GC33-BBz治疗的小鼠体内细胞因子变化。
图11A-11B显示了L1H2-BBz和GC33-BBz治疗的小鼠体内细胞水平变化(A为CD8+细胞；B为CD4+细胞)。
图12显示了L1H2-BBz和GC33-BBz治疗小鼠的生存曲线。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
以下对本申请做进一步描述：在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
在本申请中，术语“嵌合抗原受体(CAR)”通常指识别肿瘤相关抗原(tumorassociated antigen，TAA)的抗体的抗原结合区与胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAM,通常为CD3ζ或FcεRIγ)”融合形成的抗原受体。CAR的基本结构包括一个肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)结合区(通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFv)，一个胞外铰链区(Hingearea)，一个跨膜区(Transmembrane region)和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)。
在本申请中，术语“GPC3”通常指通常指磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)，是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，存在于多种肿瘤之中，在肝癌中尤为常见。GPC3蛋白在胎儿时期的肝脏高表达。出生后GPC3蛋白异常表达与肿瘤发生发展关系密切，GPC3蛋白在原发性肝癌(PHC)中呈高表达，而在其他肿瘤或良性肝病中呈低表达或中表达。例如，本申请所述的GPC3蛋白可以包含人GPC3蛋白。
在本申请中，术语“结合结构域”通常是指(特异性)结合到靶分子(抗原)上的给定靶表位或给定靶位点，或与所述给定靶表位或给定靶位点相互作用，或识别所述给定靶表位或给定靶位点的结构域。
在本申请中，术语“特异性结合”通常指可测量的和可再现的相互作用，比如靶标和抗体之间的结合，可在分子(包括生物分子)的异质群体存在的情况可决定靶标的存在。例如，特异性结合靶标(其可以为表位)的抗体是以比它结合其它靶标更大的亲和性、亲合力、更容易、和/或以更大的持续时间结合该靶标的抗体。在某些实施方式中，抗体特异性结合蛋白质上的表位，所述表位在不同种属的蛋白质中是保守的。在另一个实施方式中，特异性结合可以包括但不要求排他性地结合。
在本申请中，术语“CDR”通常指抗体可变结构域的区域，也称作互补决定区，其序列是高度可变的和/或形成结构定义环。通常，抗体包括六个CDR；在VH中三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，和在VL中三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。在天然抗体中，HCDR3和LCDR3显示所述六个CDR的大多数多样性，并且特别地HCDR3被认为在赋予抗体的精细特异性方面起独特作用。参见，例如Xu et al,Immunity 13:37-45(2000)；Johnson and Wu,in Methods inMolecular Biology 248:1-25(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)。实际上，仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在缺乏轻链的情况功能正常且稳定。参见，例如，Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff et al,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
在本申请中，术语“可变区”通常指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变区可以分别称为重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。这些区域通常是抗体的变化最大的部分(相对于相同类型的其它抗体)，且包含抗原结合位点。
在本申请中，术语“抗体”通常指免疫球蛋白或其片段或其衍生物，涵盖包括抗原结合位点的任何多肽，无论其是在体外还是体内产生的。该术语包括但不限于多克隆的、单克隆的、单特异性的、多特异性的、非特异性的、人源化的、单链的、嵌合的、合成的、重组的、杂化的、突变的和移植的抗体。除非另外被术语“完整的”修饰，如在“完整的抗体”中，为了本发明的目的，术语“抗体”也包括抗体片段，比如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb和保持抗原结合功能(例如，特异性结合GPC3)的其它抗体片段。通常，这样的片段应当包括抗原结合结构域。基本的4链抗体单元是由两个相同的轻(L)链和两个相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元与另外一个称为J链的多肽组成，且含有10个抗原结合位点，而IgA抗体包括2-5个可以与J链相结合聚合形成多价组合的基本4链单元。就IgG而言，4链单元一般为约150,000道尔顿。每个L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两个H链通过一个或多个取决于H链同种型的二硫键相互连接。每个H和L链还具有规则间隔的链内二硫化桥键。每个H链在N末端具有可变结构域(VH)，对于α和γ链各自继之以三个恒定结构域(CH)、对于μ和ε同种型继之以四个CH结构域。每个L链在N末端具有可变结构域(VL)，在其另一端具有恒定结构域。VL与VH对应，且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)相对应。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变结构域之间形成界面。VH和VL配对一起形成单个抗原结合位点。对于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basic and ClinicalImmunology,8th Edition,Daniel P.Sties,Abba I.Terr and Tristram G.Parsolw(eds),Appleton&Lange,Norwalk,Conn.,1994，第71页和第6章。来自任何脊椎动物物种的L链可以基于其恒定结构域的氨基酸序列被分为两种明显不同的类型中的一种，称为κ和λ。取决于其重链(CH)恒定结构域的氨基酸序列，可以将免疫球蛋白分为不同的类别或同种型。存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，具有分别被命名为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能方面的相对小的差异，将γ和α类进一步分成亚类，例如，人表达下述亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgK1。
在本申请中，术语“单链抗体”指含有一个或多个抗原结合部位的单链多肽。另外，尽管Fv片段的H和L链是由不同的基因编码的，它们可直接或通过肽而连接在一起，例如，通过重组的方法，可用合成的衔接物(linker)将H和L链连接成单一蛋白链(称为单链抗体，sAb；Bird et al.1988Science242：423-426；and Huston et al.1988PNAS 85：5879-5883)。该单链抗体也被包括在术语“抗体”之中，可在设计和制造多特异性结合分子中用作结合决定簇。
在本申请中，术语“跨膜结构域”通常指多肽或蛋白质，所述多肽或蛋白质在DNA水平上由至少一个包含胞外区、跨膜区和胞内区的外显子编码。跨膜结构域一般包含三个不同的结构区：N末端胞外区、中间保守的跨膜伸展区、以及C末端胞质区。跨膜结构域可能还包含胞内区或胞质区。
在本申请中，术语“共刺激”通常指淋巴细胞激活第二信号的来源，通常由参与适应性免疫的免疫细胞(T细胞/B细胞间或抗原提呈细胞/T细胞间)表面共刺激分子及其受体相互作用而产生。例如，T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。T细胞活化的第一信号来自其受体TCR与抗原的特异性结合，即T细胞对抗原识别；T细胞活化的第二信号来自共刺激分子，即APC上的共刺激分子与T细胞表面的相应受体的相互作用。
在本申请中，术语“共刺激结构域”通常指能够与共刺激分子相互作用从而产生共刺激的任何氨基酸序列。
在本申请中，术语“胞内信号传导结构域”通常指分子的细胞内部分。胞内信号传导结构域产生促进含有CAR的细胞例如CART细胞的免疫效应子功能的信号。在例如CART细胞中免疫效应子功能的实例包括细胞裂解活性和辅助活性，包括细胞因子的分泌。在某些实施方式中，细胞内信号结构域转导效应子功能信号并指导细胞进行特化功能。虽然可以使用整个胞内信号传导结构域，但在许多情况下，不必使用整个链。就使用胞内信号传导结构域的截短部分而言，此类截短部分可用于代替完整链，只要其转导效应子功能信号即可。术语胞内信号传导结构域因此意在包括足以转导效应子功能信号的胞内信号传导结构域的任一截短部分。
在本申请中，术语“CD”，即分化簇(Cluster of differentiation)，也称作分化群，通常指的是用来识别用作免疫抗原标识的细胞表面分子。CD分子有许多用途，通常用作细胞的重要受体或配体。部分CD可参于细胞的讯号级联从而此改变细胞的行为，有些CD蛋白则与细胞信号传导无关，但有着其他功能，例如细胞黏附。截至2016年4月21日人类的CD分子总数为371，例如本申请中作为跨膜结构域来源的CD28、CD3e、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154，作为共刺激结构域来源的CD137、CD28、CD134(OX-40)和CD278(ICOS)。
在本申请中，术语“CD137”，也称作4-1BB，通常指一种肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员，由肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)基因编码。人4-1BB位于1号染色体，全长255氨基酸，包含17氨基酸信号肽、169氨基酸的胞外区、27氨基酸跨膜区和42氨基酸的胞内区。小鼠4-1BB位于小鼠4号染色体，与人4-1BB大约有60％的序列相似性。CD137(4-1BB)是在活化的CD4+和CD8+T细胞、NKT、NK细胞、DC、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞以及Tregs上表达的诱导型共刺激受体。
在本申请中，术语“CD3ζ”，也写作CD3zeta，通常指来自ζ链的胞质结构域的氨基酸残基，其足以功能性地传递T细胞活化所需的初始信号。
在本申请中，术语“铰链区”通常指在CAR结构中位于scFv和跨膜结构域之间的一段区域，铰链区通常来源于IgG家族，例如IgG1和IgG4，还有些来源于IgD和CD8，通常铰链区具有一定程度的灵活性，从而影响CAR分子与其特异性靶点之间的空间约束，进而影响CART细胞与肿瘤细胞之间的接触。
在本申请中，术语“信号肽”通常指如本文中所使用的，术语“信号肽”是指作为N-端肽存在于蛋白前体形式上的前台。信号肽的功能是促进连接至内质网的表达多肽的易位。信号肽通常在该过程中被切除。信号肽对于用于产生多肽的生物体可以是异源的或同源的。
在本申请中，术语“启动子”通常指一段能使特定基因进行转录的脱氧核糖核酸(DNA)序列。启动子可以被RNA聚合酶辨认，并开始转录合成RNA。在核糖核酸(RNA)合成中，启动子可以和调控基因转录的转录因子产生相互作用，控制基因表达(转录)的起始时间和表达的程度。启动子包含核心启动子区域和调控区域，位于控制基因表达的调控序列中、基因转录起始位点的上游(DNA反义链的5′方向)，本身并无编译功能。根据其作用方式及功能分为三类：组成型启动子(在多数或全部组织中保持持续的活性)、特异型启动子(组织特异性或者发育时期的特异性)和诱导型启动子(受外界化学或物理信号调控)。
在本申请中，术语“分离的”通常指从天然状态下经人工手段获得的。如果自然界中出现某一种“分离”的物质或成分，那么可能是其所处的天然环境发生了改变，或从天然环境下分离出该物质，或二者情况均有发生。例如，某一活体动物体内天然存在某种未被分离的多聚核苷酸或多肽，而从这种天然状态下分离出来的高纯度的相同的多聚核苷酸或多肽即称之为分离的。术语“分离的”不排除混有人工或合成的物质，也不排除存在不影响物质活性的其它不纯物质。
在本申请中，术语“分离的核酸分子”通常指任何长度的分离形式的核苷酸，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或从其天然环境分离的或人工合成的类似物。
在本申请中，术语“载体”通常指可将编码某蛋白的多聚核苷酸插入其中并使蛋白获得表达的一种核酸运载工具。载体可通过转化、转导或转染宿主细胞，使其携带的遗传物质元件在宿主细胞内表达得以表达。举例来说，载体包括：质粒；噬菌粒；柯斯质粒；人工染色体如酵母人工染色体(YAC)、细菌人工染色体(BAC)或P1来源的人工染色体(PAC)；噬菌体如λ噬菌体或M13噬菌体及动物病毒等。用作载体的动物病毒种类有逆转录酶病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、乳头瘤病毒、乳头多瘤空泡病毒(如SV40)。一种载体可能含有多种控制表达的元件，包括启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择元件及报告基因。另外，载体还可含有复制起始位点。载体还有可能包括有协助其进入细胞的成分，如病毒颗粒、脂质体或蛋白外壳，但不仅仅只有这些物质。
在本申请中，术语“免疫效应细胞”通常指参与免疫应答，例如，促进免疫效应子应答的细胞。免疫效应细胞的实例包括T细胞，例如，α/β的T细胞和γ/δT细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、肥大细胞和骨髓源性吞噬细胞。
在本申请中，术语“组合物”通常指涉及适合施用于患者、人患者的组合物。例如，本申请所述的组合物，其可以包含本申请所述的免疫效应细胞，以及任选地药学上可接受的佐剂。在某些实施方式中，组合物的可接受成分在所用剂量和浓度下对接受者无毒。本申请的组合物包括但不限于液体、冷冻和冻干组合物。
在本申请中，术语“肿瘤”通常指由异常细胞生长形成的赘生物或实体病变。在本申请中，肿瘤可以是实体瘤或血液瘤。例如，在本申请中，肿瘤可以是GPC3阳性的肿瘤，其中所述GPC3阳性的肿瘤可以包括肝癌。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
嵌合抗原受体(CAR)
一方面本申请提供了一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和胞内信号传导结构域，所述GPC3结合结构域包含特异性结合GPC3的抗体或其片段，其中所述抗体包含重链互补决定区1(HCDR1)，重链互补决定区2(HCDR2)和重链互补决定区3(HCDR3)，所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：19所示，所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：20所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：21所示。
例如，本申请所述的抗体还可以包含包含轻链互补决定区1(LCDR1)，轻链互补决定区2(LCDR2)和轻链互补决定区3(LCDR3)，所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示且所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
例如，所述GPC3为人GPC3，所述GPC3的氨基酸序列如SEQ ID NO:56所示。
CDR
在本申请中，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
X1YX2MH(SEQ ID NO:19)，其中X1可以为D或A，X2可以为A或E。
在本申请中，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:4和12中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。
X1LX2X3X4X5GX6X7X8YX9X10X11X12X13G(SEQ ID NO:20)，其中X1可以为G或A，X2可以为S或D，X3可以为W或P，X4可以为N或K，X5可以为S或T，X6可以为S或Q，X7可以为I或T，X8可以为G或A，X9可以为A或S，X10可以为D或Q，X11可以为S或K，X12可以为V或F，X13可以为K或Q。
在本申请中，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:5、10和13中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11(SEQ ID NO:21)，其中X1可以为D或T，X2可以为H或R，X3可以为T或F，X4可以为I或Y，X5可以为G或S，X6可以为V或Y，X7可以为G或A，X8可以为A、Y或H，X9可以为F或空白，X10可以为D或空白，X11可以为I或空白。
在本申请中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:6、11和14中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的HCDR1可包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的HCDR1可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的HCDR1可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
X1X2X3X4SX5VX6X7X8X9YX10X11X12X13(SEQ ID NO:16)，其中X1可以为T或R，X2可以为G或S，X3可以为T或S，X4可以为S或Q，X5可以为D或L，X6可以为G或H，X7可以为G或S，X8可以为Y或N，X9可以为N或G，X10可以为V或T，X11可以为S或Y，X12可以为空白或L，X13可以为空白或H。
在本申请中，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:1和7中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
X1X2SX3RX4S(SEQ ID NO:17)，其中X1可以为D或K，X2可以为V或G，X3可以为N、Y或Q，X4可以为P或G。
在本申请中，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:2、8和15中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10(SEQ ID NO:18)，其中X1可以为S或G，X2可以为S或Q，X3可以为Y或S，X4可以为A或G，X5可以为S或L，X6可以为G或T，X7可以为S或P，X8可以为T或P，X9可以为L或T，X10可以为V或空白。
在本申请中，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:3和9中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。
又例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，且HCDR1可包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。
又例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，且HCDR1可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
又例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，且HCDR1可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
又例如，本申请所述的LCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，LCDR2可包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，LCDR3可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，且HCDR1可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，HCDR2可包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
VL和VH
本申请所述的嵌合抗原受体可包含抗体的轻链可变区VL和抗体的重链可变区VH。例如，所述VL可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。又例如，所述嵌合抗原受体的VL可以包含SEQ ID NO:22-24中任一项所示的氨基酸序列。所述嵌合抗原受体的所述VH可以包含SEQ ID NO:26-28中任一项所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，在本申请中，所述嵌合抗原受体可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:29所示的VH中的HCDR1。例如，在本申请中，所述嵌合抗原受体可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:29所示的VH中的HCDR2。例如，在本申请中，所述嵌合抗原受体可以包含氨基酸序列如SEQID NO:29所示的VH中的HCDR3。又例如，在本申请中，所述嵌合抗原受体可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:25所示的VL中的LCDR1。例如，在本申请中，所述嵌合抗原受体可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:25所示的VL中的LCDR2。例如，在本申请中，所述嵌合抗原受体可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:25所示的VL中的LCDR3。
GPC3结合结构域
在本申请中，所述嵌合抗原受体的GPC3结合结构域可以包括特异性结合GPC3抗体或其抗原结合片段。例如，本申请所述的特异性结合GPC3抗体或其抗原结合片段可以包括但不限于重组抗体、单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、单链抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fv片段、scFv片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段和骆驼化单结构域抗体。
在本申请中，所述抗体可以为人源化抗体。换句话说，本申请所述的特异性结合GPC3抗体或其抗原结合片段，其可以为免疫特异性结合至相关抗原(例如人类GPC3)且包含基本上具有人类抗体的氨基酸序列的框架(FR)区及基本上具有非人类抗体的氨基酸序列的互补决定区(CDR)的抗体或其变异体、衍生物、类似物或片段。此处的“基本上”在CDR的情况下是指CDR的氨基酸序列与非人类抗体CDR的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一。所述人源化抗体基本上可以包含所有至少一个且通常两个可变域(Fab、Fab′、F(ab′)2、FabC、Fv)，其中所有或基本上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白(即抗体)的CDR区且所有或基本上所有框架区为具有人类免疫球蛋白共有序列的框架区。在某些实施方式中，人源化抗体含有轻链以及重链的至少可变域。在某些实施方式中，人源化抗体仅含人源化重链。在特定实施例中，人源化抗体仅含轻链和/或人源化重链的人源化可变域。
在本申请中，所述抗原结合片段可以包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在本申请中，所述GPC3结合结构域为单链抗体。例如，所述GPC3结合结构域为scFv。scFv可以包含SEQ ID NO:30所示的序列。例如，GPC3结合结构域可以包含抗体的轻链可变区、连接肽、抗体的重链可变区。
在本申请中，所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，所述连接肽可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述抗体的重链可变区可以包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
例如，所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述连接肽可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述抗体的重链可变区可以包含SEQ IDNO:26所示的氨基酸序列。
例如，所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，所述连接肽可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述抗体的重链可变区可以包含SEQ IDNO:27所示的氨基酸序列。
例如，所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，所述连接肽可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述抗体的重链可变区可以包含SEQ IDNO:28所示的氨基酸序列。
例如，所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列，所述连接肽可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述抗体的重链可变区可以包含SEQ IDNO:28所示的氨基酸序列。
例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列。
例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。
例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述嵌合抗原受体(CAR)可以包含SEQ ID NO:31-34中任一项所示的氨基酸序列。
跨膜结构域、共刺激结构域和胞内信号传导结构域
在本申请中，所述跨膜结构域可以包含选自下述蛋白的跨膜结构域：CD28、CD3e、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。在某些实施方式中，所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述共刺激结构域可以包含选自下述蛋白的共刺激结构域：CD137、CD28、4-1BB、OX-40和ICOS。例如，所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述胞内信号传导结构域可以包含源自CD3ζ的信号传导结构域。例如，所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:31-34中任一项所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQID NO:31所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQID NO:32所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQID NO:33所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQID NO:34所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述嵌合抗原受体(CAR)还可以包含铰链区，所述铰链区连接所述GPC3结合结构域和所述跨膜结构域。例如，所述铰链区来源于IgG家族，例如，所述铰链区来源于IgG1。例如，所述铰链区来源于IgG4。例如，所述铰链区来源于IgD。例如，所述铰链区来源于CD8。例如，所述铰链区可以包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含GPC3结合结构域、铰链区、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:31-34中任一项所示的氨基酸序列、所述铰链区可以包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQID NO:38所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述嵌合抗原受体(CAR)还可以连接信号肽。例如，所述信号肽来源于CD8。例如，所述信号肽可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以从N端到C端依次包含信号肽、GPC3结合结构域、铰链区、跨膜结构域、共刺激结构域、以及胞内信号传导结构域。例如，所述信号肽可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列、所述GPC3结合结构域可以包含SEQ ID NO:31-34中任一项所示的氨基酸序列、所述铰链区可以包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列、所述跨膜结构域可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列、所述共刺激结构域可以包含SEQ IDNO:37所示的氨基酸序列、所述胞内信号传导结构域可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以包含SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
例如，所述嵌合抗原受体(CAR)可以包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述还可以连接启动子。例如，所述启动子为所述组成型启动子。例如，所述启动子为延长因子-1α(EF-1α)启动子。例如，所述启动子可以包含SEQ ID NO:41所示的核苷酸序列。
核酸分子、载体、细胞、制备方法和药物组合物
另一方面，本申请还提供了分离的一种或多种核酸分子，其可以编码本申请所述的嵌合抗原受体(CAR)。本申请所述的分离的一种或多种核酸分子可以为任何长度的分离形式的核苷酸，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或从其天然环境分离的或人工合成的类似物，但可以编码本申请所述的嵌合抗原受体(CAR)。
另一方面，本申请还提供了载体，其可以包含本申请所述的核酸分子。所述载体可通过转化、转导或转染宿主细胞，使其携带的遗传物质元件在宿主细胞内表达得以表达。例如，载体可以包括：质粒；噬菌粒；柯斯质粒；人工染色体如酵母人工染色体(YAC)、细菌人工染色体(BAC)或P1来源的人工染色体(PAC)；噬菌体如λ噬菌体或M13噬菌体及动物病毒等。用作载体的动物病毒种类有逆转录酶病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、乳头瘤病毒、乳头多瘤空泡病毒(如SV40)。又例如，所述载体可以含有多种控制表达的元件，包括启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择元件及报告基因。另外，所述载体还可以含有复制起始位点。此外，所述载体还可以包括有协助其进入细胞的成分，如病毒颗粒、脂质体或蛋白外壳，但不仅仅只有这些物质。
另一方面，本申请还提供了免疫效应细胞，其可以包含本申请所述的核酸分子或本申请所述的载体。所述细胞可以包括单个细胞的后代。由于天然、偶然或有意的突变，后代可以不一定与原始母细胞完全相同(在总DNA互补体的形态上或在基因组上)。在某些实施方式中，所述细胞还可以包括用本发明所述的载体在体外转染的细胞。在某些实施方式中，所述细胞可以为哺乳动物细胞。在某些实施方式中，所述免疫效应细胞包括T淋巴细胞，例如，α/β的T淋巴细胞和γ/δT淋巴细胞；在某些实施方式中，所述免疫效应细胞可以包括自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、肥大细胞和骨髓源性吞噬细胞。
另一方面，本申请还提供了制备本申请所述的免疫效应细胞的方法，所述方法可以包括向免疫效应细胞中引入本申请所述的分离的核酸分子或本申请所述的载体。
另一方面，本申请还提供了组合物，其可以包含本申请所述的免疫效应细胞。在某些实施方式中，所述组合物还可以包括任选地药学上可接受的佐剂。
在某些实施方式中，所述组合物的可接受成分在所用剂量和浓度下对接受者无毒。本发明的药物组合物包括但不限于液体、冷冻和冻干组合物。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的佐剂可以包括与所述免疫效应细胞相容的任何和所有的溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂，通常安全、无毒，且既不是生物学上也非其它方面不合需要的。
在某些实施方式中，所述组合物可以包含肠胃外、经皮、腔内、动脉内、鞘内和/或鼻内施用或直接注射到组织中。例如，所述组合物可以通过输注或注射施用于患者或者受试者。在某些实施方式中，所述药物组合物的施用可以通过不同的方式进行，例如静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或真皮内施用。在某些实施方式中，所述药物组合物可以不间断施用。所述不间断(或连续)施用可以通过患者佩戴的小泵系统来实现，以测量流入患者体内的治疗剂，如WO2015/036583所述。
用途和应用
另一方面，本申请还提供了本申请所述的嵌合抗原受体、本申请所述的核酸分子、本申请所述的载体、本申请所述的免疫效应细胞和/或本申请所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于治疗与GPC3的表达相关的疾病或病症。
在本申请中，所述与GPC3的表达相关的疾病或病症为癌症或恶性肿瘤，例如，所述与GPC3的表达相关的疾病或病症可以包括肝癌。。
另一方面，本申请还提供了预防、缓解或治疗肿瘤的方法，所述方法可以包括向有需要的受试者施用本申请所述的免疫效应细胞。在本申请中，所述施用可以通过不同的方式进行，例如静脉内、瘤内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或真皮内施用。
另一方面，本申请所述的嵌合抗原受体、本申请所述的核酸分子、本申请所述的载体、本申请所述的免疫效应细胞和/或本申请所述的组合物，其可以用于预防、缓解或治疗肿瘤。
在本申请中，所述肿瘤可以是实体瘤或血液瘤。
在本申请中，所述受试者可以包括人类和非人类动物。例如，所述受试者可以包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠或猴。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的嵌合抗原受体、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。实施例不包括对传统方法的详细描述，如那些用于构建载体和质粒的方法，将编码蛋白的基因插入到这样的载体和质粒的方法或将质粒引入宿主细胞的方法。这样的方法对于本领域中具有普通技术的人员是众所周知的，并且在许多出版物中都有所描述，包括Sambrook,J.,Fritsch,E.F.and Maniais，T.(1989)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd edition，Cold spring HarborLaboratory Press。
实施例
实施例1.scFv片段的制备
将204A抗体轻链可变区核酸序列和重链可变区核酸序列用连接肽核酸序列进行连接，从而得到204AscFv核酸序列和氨基酸序列，以同样的方式处理L1H2、L1H6、L2H6抗体核酸序列，从而得到L1H2scFv核酸序列和氨基酸序列，L1H6scFv核酸序列和氨基酸序列、L2H6scFv核酸序列和氨基酸序列。将所有上述scFv(204AscFv、L1H2scFv、L1H6scFv、L2H6scFv)核酸序列交付南京金斯瑞生物科技有限公司进行基因合成，并分别在scFv核酸序列的5’端加核酸序列SEQ ID NO:57，在scFv核酸序列3’端加核酸序列SEQ ID NO:58，用于分子构建(同源重组)。
SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61分别显示了204A、L1H2、L1H6、L2H6抗体轻链可变区核酸序列，SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:64分别显示了204A、L1H2、L1H6、L2H6抗体重链可变区核酸序列，SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47显示了连接肽核酸序列，SEQ ID NO:35显示了连接肽氨基酸序列，SEQ IDNO:42、SEQ ID NO:31分别显示了204AscFv核酸序列和氨基酸序列，SEQ ID NO:43、SEQ IDNO:32分别显示了L1H2scFv核酸序列和氨基酸序列，SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:33分别显示了L1H6scFv核酸序列和氨基酸序列，SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:34分别显示了L2H6scFv核酸序列和氨基酸序列。
实施例2.CAR质粒的构建
用MluI和NheI内切酶(购自NEB)对BBz平台质粒(原能自构)进行双酶切产生7924bp线性化片段，割胶回收后与实施例1制备所得的的scFv片段分别按100ng：30ng的比例混合(体积不超过10μl)，之后转化大肠杆菌DH5α感受态细胞，热激45s后涂布在含氨苄抗性的LB固体培养基上，37℃过夜培养。scFv序列通过其前后的同源臂(SEQ ID NO:57-58)以同源重组的方式与酶切后的BBz平台质粒在大肠杆菌内连接。挑单克隆菌落，摇菌抽质粒并测序验证质粒正确性。构建完整的质粒中CAR结构各部分元件的连接顺序及在本申请中的序列号如表1所示。
表1 CAR质粒中嵌合抗原受体各部分的连接顺序
表1中展示了本实施例所得CAR质粒中嵌合抗原受体各部分的连接顺序，该连接还可参见说明书附图2中所示。
SEQ ID NO:48显示了BBz平台质粒CAR结构区核酸序列，SEQ ID NO:49显示了BBz平台质粒CAR结构区信号肽核酸序列，SEQ ID NO:40显示了BBz平台质粒CAR结构区信号肽氨基酸序列，SEQ ID NO:50显示了BBz平台质粒CAR结构区铰链区核酸序列，SEQ ID NO:39显示了BBz平台质粒CAR结构区铰链区氨基酸序列，SEQ ID NO:51显示了BBz平台质粒CAR结构区跨膜区核酸序列，SEQ ID NO:36显示了BBz平台质粒CAR结构区跨膜区氨基酸序列，SEQID NO:52显示了BBz平台质粒CAR结构区胞内CD137共刺激结构域核酸序列，SEQ ID NO:37显示了BBz平台质粒CAR结构区胞内CD137共刺激域氨基酸序列，SEQ ID NO:53显示了BBz平台质粒CAR结构区胞内信号转导结构域CD3ZETA核酸序列，SEQ ID NO:38显示了BBz平台质粒CAR结构区胞内信号转导结构域CD3ZETA氨基酸序列，SEQ ID NO:65显示了204A-BBz质粒CAR结构区核酸序列，SEQ ID NO:66显示了204A-BBz质粒CAR结构区氨基酸序列，SEQ IDNO:67显示了L1H2-BBz质粒CAR结构区核酸序列，SEQ ID NO:68显示了L1H2-BBz质粒CAR结构区氨基酸序列，SEQ ID NO:69显示了L1H6-BBz质粒CAR结构区核酸序列，SEQ ID NO:70显示了L1H6-BBz质粒CAR结构区氨基酸序列，SEQ ID NO:71显示了L2H6-BBz质粒CAR结构区核酸序列，SEQ ID NO:72显示了L2H6-BBz质粒CAR结构区氨基酸序列，SEQ ID NO:54显示了GC33-BBz质粒CAR结构区核酸序列，SEQ ID NO:55显示了GC33-BBz质粒CAR结构区氨基酸序列。
实施例3.病毒的包装
作为示例，用于构建本发明的慢病毒质粒载体的载体系统属于第三代慢病毒载体系统，该系统共有三个质粒即编码Gag-Pol蛋白和Rev蛋白的包装质粒psPAX2(实验室赠予)；编码包膜蛋白VSV-G的PMD2.G质粒(实验室赠予)，上述表1中构建的含有编码目的基因CAR的核心质粒(即204A-BBz、L1H2-BBz、L1H6-BBz、L2H6-BBz或GC33-BBz)。基于BBz平台质粒的核心质粒中编码CAR的基因由延长因子-1α(EF-1α)启动子调控表达。
病毒的包装过程如下：
(1)10e6的293T细胞悬于2ml 10％FBS的DMEM培养基中铺于6孔板的单个孔中，过夜培养；
(2)吸去1ml培养基，混入1ml含有4.5ug包装质粒(psPAX2：PMD2.G：核心质粒＝3:2:4)和13μl FuGENEHD转染试剂(Promega公司)的Opti-MEM培养基，轻轻混匀后在CO2培养箱中37℃培养12小时；
(3)去除含质粒的培养基，PBS(Hyclone公司)洗涤一次后更换为2ml含5％FBS的DMEM培养基，培养30小时；
(4)收集1ml病毒上清，该上清3000rpm离心5分钟后置4℃暂存，补加1ml新鲜含5％FBS的DMEM培养基至孔板中继续培养24小时；
(5)收取全部2ml病毒上清，3000rpm离心5分钟后与原收集1ml上清混匀后分装冻存-80℃待用。
SEQ ID NO:41显示了延长因子-1α的核酸序列。
实施例4.病毒滴度测定
病毒滴度的检测按以下方法进行：
(1)配置含8ug/ml polybrene的DMEM完全培养基；
(2)取细胞状态良好的293T细胞，去上清，用PBS洗涤后用0.25％的胰酶(GIBICO)37℃消化3分钟后用少量本实施例步骤(1)所得的完全培养基重悬并计数，用本实施例步骤(1)所得的完全培养基将细胞浓度调整至1x10e5cells/ml；
(3)每管加1ml细胞悬液(1x10e5细胞)，然后分别加入实施例3所得的病毒液2μl和2倍稀释的病毒液4μl，混匀，加入到12孔板中，每孔1ml。额外在4个孔中分别加入1ml不含病毒的细胞悬液(1x10e5细胞)，用于流式检测时做空白对；
(4)额外在4个孔中分别加入1ml不含病毒的细胞悬液(1x10e5细胞)，贴壁6小时后消化细胞并进行计数，取平均值作为最后的铺板细胞数；
(5)细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中静置培养72小时；
(6)取接种病毒72小时后的细胞，小心吸去孔内培养基，每孔贴壁缓慢加入1mlPBS，轻轻漂洗后吸去(注意防止细胞过多脱落)；
(7)去上清，用PBS洗涤后用0.25％的胰酶(GIBICO)37℃消化，轻轻拍打孔板，显微镜下观察到大部分细胞不再贴壁时终止消化；
(8)每孔加入1ml本实施例步骤(1)所得的完全培养基终止消化，移液枪轻轻吹打孔壁至细胞全部脱落，移至1.5ml无菌离心管，细胞计数；
(9)每管取等量细胞(2～5x10e5)，标号(管号与加入的病毒管号一致)，用NBS溶液(含1％新生牛血清(GIBICO)的PBS溶液)补齐至1.2ml，4℃，2000rpm，离心5min，弃上清；
(10)每管加入1mlNBS，轻轻吹打混匀，4℃，2000rpm，离心5min，充分吸去上清；
(11)每管加入50μl NBS和0.5μg CAR检测一抗，移液枪轻轻吹打混匀(空白孔不加)，4℃孵育60min；
(12)直接加1mlNBS重悬，4℃，2000rpm，离心5min，吸去上清；
(13)加入1mlNBS重悬，4℃，2000rpm，离心5min，充分吸去上清；
(14)每管加入50μl NBS和0.5μl二抗(二抗浓度为1mg/ml)(空白孔不加二抗)，4℃孵育30min；
(15)重复步骤(13)-(14)；
(16)每管加入200μlNBS重悬；
(17)BDFACSCantoII流式仪上检测荧光表达百分比,荧光为Dylight 650；
(18)数据处理：
病毒滴度＝[铺板细胞个数(细胞计数值)×(测试管阳性率-对照管阳性率)]/接种病毒液体积(换算为稀释前的体积)
质控点：阳性管阳性率-对照管阳性率为5％-20％时所得结果可用。
经检测，病毒上清包装滴度如表2，滴度范围在9～30x10e6/ml之间，可直接用于T细胞感染。
表2病毒滴度
实施例5.T细胞的感染和扩增
含有基于GPC3抗体scFv序列的CAR-T细胞的产生方法如下：
(1)通过密度梯度离心法获得人外周血单核细胞(上海原能细胞医学技术有限公司方舟计划志愿者提供)；
(2)用含有200U/ml白介素2(欣吉尔)的X-VIVO(Lonza公司)培养基重悬外周血单核细胞至细胞密度为2x106/m，按1:3的比例(细胞:磁珠)加入CD3/CD28磁珠(赛默飞)对T细胞进行激活；
(3)激活的外周血单核细胞静置在37℃CO2培养箱中培养24小时；
(4)按病毒感染复数(MOI)为5的比例加入实施例3所得病毒上清，加polybrene至终浓度为5ug/ml，将细胞悬液置于孔板中用水平离心机1200rpm离心1小时；
(5)将孔板放回37℃CO2培养箱中培养24小时；
(6)300g离心5分钟，去上清，并用新鲜的含500U/ml白介素2的X-VIVO培养基重悬细胞至细胞密度为0.6x10e6/ml，置于37℃CO2培养箱中培养；
(7)每2天对细胞进行计数，并补加新鲜的含500U/ml白介素2的X-VIVO培养基将细胞密度调回0.6x10e6/ml；
(8)培养9～14天的CAR-T细胞检测细胞阳性率：用于感染细胞的病毒携带GFP，病毒感染细胞后通过流式细胞仪检测GFP阳性率从而得到CAR表达阳性率，阳性率>20％的细胞可以用于进行肿瘤杀伤实验；
如图2和图3所示，经激活扩增9-12天的T细胞扩增倍数介于20-100倍之间，感染阳性率均介于30％至90％之间(表3)，可以用于细胞学功能实验。
表3 CAR感染阳性率
实施例6.CAR-T体外肿瘤杀伤活性实验评估
HepG2是GPC3蛋白高表达的肝癌细胞，在本实施例中作为阳性靶细胞。感染了CAR-T病毒的细胞作为效应细胞，未感染的T细胞可作为对照效应细胞。具体实验过程为：
(1)检测CAR的感染效率，用未感染的T细胞调整感染CAR比例至每组一致；
(2)按效应细胞：靶细胞(效靶比)＝0.3:1、1:1、3:1的比例将效应细胞和靶细胞混匀在200μl X-VIVO培养基中，靶细胞数量为1x10e4/孔，作为实验组；
(3)只含有与实验组等量的效应细胞的孔作为效应细胞自释放背景组；
(4)只含有与实验组等量的靶细胞的孔作为靶细胞自释放背景组；
(5)将步骤(2)-(4)得到的细胞在37℃CO2培养箱中培养18小时；
(6)在部分仅含靶细胞的孔中加入20μl 10x的裂解液(CytoTox96非放射性细胞毒性试剂盒，Promega公司提供)，反应45分钟，作为靶细胞最大释放。
(7)将步骤(5)所得细胞培养孔板分别300g离心5分钟，收集50μl上清用于检测乳酸脱氢酶LDH的释放量，检测方法参照CytoTox96非放射性细胞毒性试剂盒(Promega公司)的说明书。LDH是一种稳定的胞质酶，在细胞裂解时会释放出来，其释放方式与51Cr在放射性分析中的释放方式基本相同。释放的LDH在培养基上清中，可通过偶联的酶反应来检测，在酶反应中LDH可使一种四唑盐(INT)转化为红色的甲臜，其生成的红色产物量与裂解细胞数成正比。
(8)细胞杀伤活性计算公式为：
杀伤毒性％＝100x(实验组-效应细胞自释放-靶细胞自释放+培养基本底值)/(靶细胞最大释放-靶细胞自释放)
如图4和图5所示，相较于未感染病毒的T细胞，基于204A/L1H2/L1H6/L2H6 scFv的CAR-T均能够有效杀伤GPC3高表达的肝癌靶细胞(HepG2细胞)。
实施例7.基于CAR-T体外反复刺激实验评价CAR-T的细胞学功能
(1)根据实施例5中提到的感染和扩增方式制备CAR-T，在扩增到第9-12天时，根据实施例5中的方法进行阳性率检测，取CAR-T细胞用无血清x-vivo 15(lonza)培养基重悬到4x10e5/ml的密度，作为效应细胞；
(2)用含有10％血清的DMEM培养中等GPC3表达的Huh7肝癌细胞，用胰酶消化并用实施例4第(1)步配制的完全培养基终止胰酶反应后1000rpm离心5分钟，去上清后用2mlPBS重悬，之后铺于润湿过的10cm培养皿中，在安全柜中紫外照射10分钟，照射后的细胞经洗涤离心后用无血清x-vivo 15(lonza)培养基重悬到4x10e5/ml的密度，作为靶细胞；
将500μl效应细胞与500μl靶细胞混合，在37℃，5％CO2培养箱中静置培养，每2天观察一次培养基颜色，培养基由橙色转黄色时补加1倍体积的培养基。
第四至五天时进行细胞计数，计算扩增倍数。
计数后取2x10e5 CAR-T效应细胞，再次与新紫外照射处理过的2x10e5的Huh7细胞混合，在37℃，5％CO2培养箱中静置培养，每2天观察一次培养基。培养基由橙色转黄色时补加1倍体积的培养基。
再次培养四至五天后再次进行细胞计数，计算扩增倍数。
如图6和图7所示的反复刺激的结果，204A-CAR-T反复刺激的扩增倍数高于GC33-CAR-T，而L1H2/L1H6/L2H6-CAR-T的经过Huh7靶细胞的反复刺激扩增倍数明显高于基于GC33scFv的CAR-T的扩增倍数，表明基于L1H2/L1H6/L2H6/204A的CAR-T有优于GC33-CAR-T的临床治疗效果。
实施例8.CAR-T抑瘤消瘤实验(GPC3靶向)
按实施例5的方法制备表达GC33-BBz、L1H2-41BBz的CAR-T细胞以及未感染CAR-T的T细胞，按8x10e5 CAR阳性细胞的剂量对6周龄的皮下荷瘤Huh7肿瘤(1x10e7/只)至80-150mm3大小的NSG小鼠进行单次尾静脉注射CAR-T，每组11只。每周进行2次体重(图9A-C)和瘤体大小测量(图8A-C)。CAR-T注射后第11天，各组随机选4只小鼠尾静脉取抗凝血(肝素钠抗凝)进行血液内IFNg检测(BD human th1/th2 CBA试剂盒)(图10)。CAR-T注射后第17天，各组随机选4只小鼠尾静脉取抗凝血(肝素钠抗凝)进行血液内人CD8细胞含量(图11A)和人CD4细胞含量(图11B)的流式检测。CAR-T注射后85天(肿瘤注射后98天)对消瘤后无复发的小鼠另侧背部进行二次荷瘤Huh7(1x10e7/只)，模拟肿瘤复发，观察肿瘤形成情况(图8A-C)。
实验结果显示，与GC33-BBz对照组相比，L1H2-BBz组具有更显著的抑瘤消瘤效果和抗复发能力(图8A-8C)，同时各组均未表现出明显的毒副作用(图9A-9C，体重未出现明显下降)；体内细胞因子检测结果显示L1H2-BBz组具有更高的因子分泌，有利于促进CAR-T在体内的扩增(图10)；体内细胞增殖检测结果显示L1H2-BBz组具有更高的体内细胞增殖能力，与更优的消瘤抑瘤效果成正相关(图11A-11B)。小鼠的存活曲线也显示出L1H2-BBz组小鼠与GC33-BBz对照组相比有更长的存活周期。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方式的范围内。
SEQUENCE LISTING
<110> 上海原能细胞医学技术有限公司
<120> 一种嵌合抗原受体及其用途
<130> 0065-PA-028
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A LCDR1
<400> 1
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A LCDR2
<400> 2
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A LCDR3
<400> 3
Ser Ser Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A HCDR1
<400> 4
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A HCDR2
<400> 5
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A HCDR3
<400> 6
Asp His Thr Ile Gly Val Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 7
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2/L1H6/L2H6 LCDR1
<400> 7
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2/L1H6 LCDR2
<400> 8
Lys Val Ser Tyr Arg Gly Ser
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2/L1H6/L2H6 LCDR3
<400> 9
Gly Gln Ser Gly Leu Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2 HCDR2
<400> 10
Ala Leu Asp Pro Lys Thr Gly Gln Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2 HCDR3
<400> 11
Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala Tyr
1 5
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2/L1H6/L2H6 HCDR1
<400> 12
Ala Tyr Glu Met His
1 5
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H6/L2H6 HCDR2
<400> 13
Ala Leu Asp Pro Lys Ser Gly Ser Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 14
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H6/L2H6 HCDR3
<400> 14
Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala His
1 5
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L2H6 LCDR2
<400> 15
Lys Gly Ser Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LCDR1通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为T或R
<220>
<221> X
<222> (2)..(2)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (3)..(3)
<223> X3可以为T或S
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (6)..(6)
<223> X可以为D或L
<220>
<221> X
<222> (8)..(8)
<223> X可以为G或H
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以为Y或N
<220>
<221> X
<222> (11)..(11)
<223> X可以为N或G
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> X可以为V或T
<220>
<221> X
<222> (14)..(14)
<223> X可以为S或Y
<220>
<221> X
<222> (15)..(15)
<223> X可以为空白或L
<220>
<221> X
<222> (16)..(16)
<223> X可以为空白或H
<400> 16
Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Val Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LCDR2通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为D或K
<220>
<221> X
<222> (2)..(2)
<223> X可以为V或G
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以为N、Y或Q
<220>
<221> X
<222> (6)..(6)
<223> X可以为P或G
<400> 17
Xaa Xaa Ser Xaa Arg Xaa Ser
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LCDR3通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为S或G
<220>
<221> X
<222> (2)..(2)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (3)..(3)
<223> X可以为Y或S
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以为A或G
<220>
<221> X
<222> (5)..(5)
<223> X可以为S或L
<220>
<221> X
<222> (6)..(6)
<223> X可以为G或T
<220>
<221> X
<222> (7)..(7)
<223> X可以为S或P
<220>
<221> X
<222> (8)..(8)
<223> X可以为T或P
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以为L或T
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以为V或空白
<400> 18
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR1通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为D或A
<220>
<221> X
<222> (3)..(3)
<223> X可以为A或E
<400> 19
Xaa Tyr Xaa Met His
1 5
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR2通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (3)..(3)
<223> X可以为S或D
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以为W或P
<220>
<221> X
<222> (5)..(5)
<223> X可以为N或K
<220>
<221> X
<222> (6)..(6)
<223> X可以为S或T
<220>
<221> X
<222> (8)..(8)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以为I或T
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (12)..(12)
<223> X可以为A或S
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> X可以为D或Q
<220>
<221> X
<222> (14)..(14)
<223> X可以为S或K
<220>
<221> X
<222> (15)..(15)
<223> X可以为V或F
<220>
<221> X
<222> (16)..(16)
<223> X可以为K或Q
<400> 20
Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Gly
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR3通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为D或T
<220>
<221> X
<222> (2)..(2)
<223> X可以为H或R
<220>
<221> X
<222> (3)..(3)
<223> X可以为T或F
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以为I或Y
<220>
<221> X
<222> (5)..(5)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (6)..(6)
<223> X可以为V或Y
<220>
<221> X
<222> (7)..(7)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (8)..(8)
<223> X可以为A、Y或H
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以为F或空白
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以为D或空白
<220>
<221> X
<222> (11)..(11)
<223> X可以为I或空白
<400> 21
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 22
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A VL
<400> 22
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Gly
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 23
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2/L1H6 VL
<400> 23
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Tyr Arg Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 24
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L2H6 VL
<400> 24
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Gly Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为Q或D
<220>
<221> X
<222> (2)..(2)
<223> X可以为S或V
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以为L或M
<220>
<221> X
<222> (7)..(7)
<223> X可以为P或S
<220>
<221> X
<222> (8)..(8)
<223> X可以为A或P
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以为S或L
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以为V或S
<220>
<221> X
<222> (11)..(11)
<223> X可以为S或L
<220>
<221> X
<222> (12)..(12)
<223> X可以为G或P
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> X可以为S或V
<220>
<221> X
<222> (14)..(14)
<223> X可以为P或T
<220>
<221> X
<222> (15)..(15)
<223> X可以为G或L
<220>
<221> X
<222> (16)..(16)
<223> X可以为Q或G
<220>
<221> X
<222> (17)..(17)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (18)..(18)
<223> X可以为I或P
<220>
<221> X
<222> (19)..(19)
<223> X可以为T或A
<220>
<221> X
<222> (20)..(20)
<223> X可以为I或S
<220>
<221> X
<222> (21)..(21)
<223> X可以为S或I
<220>
<221> X
<222> (22)..(22)
<223> X可以为C或S
<220>
<221> X
<222> (23)..(23)
<223> X可以为空白或C
<220>
<221> X
<222> (24)..(24)
<223> X可以为T或R
<220>
<221> X
<222> (25)..(25)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (26)..(26)
<223> X可以为T或S
<220>
<221> X
<222> (27)..(27)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (29)..(29)
<223> X可以为D或L
<220>
<221> X
<222> (31)..(31)
<223> X可以为G或H
<220>
<221> X
<222> (32)..(32)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (33)..(33)
<223> X可以为Y或N
<220>
<221> X
<222> (34)..(34)
<223> X可以为N或G
<220>
<221> X
<222> (36)..(36)
<223> X可以为V或T
<220>
<221> X
<222> (37)..(37)
<223> X可以为S或Y
<220>
<221> X
<222> (38)..(38)
<223> X可以为空白或L
<220>
<221> X
<222> (39)..(39)
<223> X可以为空白或H
<220>
<221> X
<222> (44)..(44)
<223> X可以为H或R
<220>
<221> X
<222> (47)..(47)
<223> X可以为K或Q
<220>
<221> X
<222> (48)..(48)
<223> X可以为A或S
<220>
<221> X
<222> (50)..(50)
<223> X可以为K或R
<220>
<221> X
<222> (52)..(52)
<223> X可以为M或L
<220>
<221> X
<222> (55)..(55)
<223> X可以为D或K
<220>
<221> X
<222> (56)..(56)
<223> X可以为V或G
<220>
<221> X
<222> (58)..(58)
<223> X可以为N、Y或Q
<220>
<221> X
<222> (60)..(60)
<223> X可以为P或G
<220>
<221> X
<222> (64)..(64)
<223> X可以为S或P
<220>
<221> X
<222> (65)..(65)
<223> X可以为N或D
<220>
<221> X
<222> (71)..(71)
<223> X可以为K或G
<220>
<221> X
<222> (74)..(74)
<223> X可以为N或T
<220>
<221> X
<222> (75)..(75)
<223> X可以为T或D
<220>
<221> X
<222> (76)..(76)
<223> X可以为A或F
<220>
<221> X
<222> (77)..(77)
<223> X可以为S或T
<220>
<221> X
<222> (79)..(79)
<223> X可以为T或K
<220>
<221> X
<222> (82)..(82)
<223> X可以为G或R
<220>
<221> X
<222> (83)..(83)
<223> X可以为L或V
<220>
<221> X
<222> (84)..(84)
<223> X可以为Q或E
<220>
<221> X
<222> (88)..(88)
<223> X可以为E或V
<220>
<221> X
<222> (89)..(89)
<223> X可以为A或G
<220>
<221> X
<222> (90)..(90)
<223> X可以为D或V
<220>
<221> X
<222> (94)..(94)
<223> X可以为S或G
<220>
<221> X
<222> (95)..(95)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (96)..(96)
<223> X可以为Y或S
<220>
<221> X
<222> (97)..(97)
<223> X可以为A或G
<220>
<221> X
<222> (98)..(98)
<223> X可以为S或L
<220>
<221> X
<222> (99)..(99)
<223> X可以为G或T
<220>
<221> X
<222> (100)..(100)
<223> X可以为S或P
<220>
<221> X
<222> (101)..(101)
<223> X可以为T或P
<220>
<221> X
<222> (102)..(102)
<223> X可以为L或T
<220>
<221> X
<222> (103)..(103)
<223> X可以为V或空白
<220>
<221> X
<222> (106)..(106)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (111)..(111)
<223> X可以为T或E
<220>
<221> X
<222> (112)..(112)
<223> X可以为V或I
<220>
<221> X
<222> (113)..(113)
<223> X可以为L或K
<400> 25
Xaa Xaa Val Xaa Thr Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Val Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Xaa Pro Gly Xaa Xaa
35 40 45
Pro Xaa Leu Xaa Ile Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Arg Xaa Ser Gly Val Xaa
50 55 60
Xaa Arg Phe Ser Gly Ser Xaa Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Ile
65 70 75 80
Ser Xaa Xaa Xaa Ala Glu Asp Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Xaa Xaa
100 105 110
Xaa
<210> 26
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A VH
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp His Thr Ile Gly Val Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2 VH
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Leu Asp Pro Lys Thr Gly Gln Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H6/L2H6 VH
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Leu Asp Pro Lys Ser Gly Ser Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VH通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以为E或Q
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以为G或E
<220>
<221> X
<222> (11)..(11)
<223> X可以为L或V
<220>
<221> X
<222> (12)..(12)
<223> X可以为V或K
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> X可以为Q或K
<220>
<221> X
<222> (16)..(16)
<223> X可以为R或A
<220>
<221> X
<222> (18)..(18)
<223> X可以为L或V
<220>
<221> X
<222> (19)..(19)
<223> X可以为R或K
<220>
<221> X
<222> (20)..(20)
<223> X可以为L或V
<220>
<221> X
<222> (23)..(23)
<223> X可以为A或K
<220>
<221> X
<222> (27)..(27)
<223> X可以为F或Y
<220>
<221> X
<222> (28)..(28)
<223> X可以为T或D
<220>
<221> X
<222> (30)..(30)
<223> X可以为D或T
<220>
<221> X
<222> (31)..(31)
<223> X可以为D或A
<220>
<221> X
<222> (33)..(33)
<223> X可以为A或E
<220>
<221> X
<222> (43)..(43)
<223> X可以为K或Q
<220>
<221> X
<222> (48)..(48)
<223> X可以为V或M
<220>
<221> X
<222> (49)..(49)
<223> X可以为S或G
<220>
<221> X
<222> (50)..(50)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (52)..(52)
<223> X可以为S或D
<220>
<221> X
<222> (53)..(53)
<223> X可以为W或P
<220>
<221> X
<222> (54)..(54)
<223> X可以为N或K
<220>
<221> X
<222> (55)..(55)
<223> X可以为S或T
<220>
<221> X
<222> (57)..(57)
<223> X可以为S或Q
<220>
<221> X
<222> (58)..(58)
<223> X可以为I或T
<220>
<221> X
<222> (59)..(59)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (61)..(61)
<223> X可以为A或S
<220>
<221> X
<222> (62)..(62)
<223> X可以为D或Q
<220>
<221> X
<222> (63)..(63)
<223> X可以为S或K
<220>
<221> X
<222> (64)..(64)
<223> X可以为V或F
<220>
<221> X
<222> (65)..(65)
<223> X可以为K或Q
<220>
<221> X
<222> (68)..(68)
<223> X可以为F或V
<220>
<221> X
<222> (70)..(70)
<223> X可以为I或L
<220>
<221> X
<222> (71)..(71)
<223> X可以为S或T
<220>
<221> X
<222> (72)..(72)
<223> X可以为R或A
<220>
<221> X
<222> (74)..(74)
<223> X可以为N或K
<220>
<221> X
<222> (75)..(75)
<223> X可以为A或S
<220>
<221> X
<222> (76)..(76)
<223> X可以为K或I
<220>
<221> X
<222> (77)..(77)
<223> X可以为N或S
<220>
<221> X
<222> (78)..(78)
<223> X可以为S或T
<220>
<221> X
<222> (79)..(79)
<223> X可以为L或A
<220>
<221> X
<222> (81)..(81)
<223> X可以为L或M
<220>
<221> X
<222> (82)..(82)
<223> X可以为Q或E
<220>
<221> X
<222> (83)..(83)
<223> X可以为M或L
<220>
<221> X
<222> (84)..(84)
<223> X可以为N或S
<220>
<221> X
<222> (85)..(85)
<223> X可以为S或R
<220>
<221> X
<222> (88)..(88)
<223> X可以为A或S
<220>
<221> X
<222> (89)..(89)
<223> X可以为E或D
<220>
<221> X
<222> (92)..(92)
<223> X可以为A或V
<220>
<221> X
<222> (93)..(93)
<223> X可以为L或V
<220>
<221> X
<222> (97)..(97)
<223> X可以为A或空白
<220>
<221> X
<222> (98)..(98)
<223> X可以为K或空白
<220>
<221> X
<222> (99)..(99)
<223> X可以为D或T
<220>
<221> X
<222> (100)..(100)
<223> X可以为H或R
<220>
<221> X
<222> (101)..(101)
<223> X可以为T或F
<220>
<221> X
<222> (102)..(102)
<223> X可以为I或Y
<220>
<221> X
<222> (103)..(103)
<223> X可以为G或S
<220>
<221> X
<222> (104)..(104)
<223> X可以为V或Y
<220>
<221> X
<222> (105)..(105)
<223> X可以为G或A
<220>
<221> X
<222> (106)..(106)
<223> X可以为A、Y或H
<220>
<221> X
<222> (107)..(107)
<223> X可以为F或空白
<220>
<221> X
<222> (108)..(108)
<223> X可以为D或空白
<220>
<221> X
<222> (109)..(109)
<223> X可以为I或空白
<220>
<221> X
<222> (115)..(115)
<223> X可以为M或L
<400> 29
Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Xaa Xaa Xaa Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Tyr
20 25 30
Xaa Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Xaa Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45
Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
50 55 60
Xaa Gly Arg Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Arg Xaa Xaa Asp Thr Xaa Xaa Tyr Tyr Cys
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ScFv通式
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> X可以是Q或D
<220>
<221> X
<222> (2)..(2)
<223> X可以是S或V
<220>
<221> X
<222> (3)..(3)
<223> X可以是L或M
<220>
<221> X
<222> (4)..(4)
<223> X可以是P或S
<220>
<221> X
<222> (5)..(5)
<223> X可以是A或P
<220>
<221> X
<222> (6)..(6)
<223> X可以是S或L
<220>
<221> X
<222> (7)..(7)
<223> X可以是V或S
<220>
<221> X
<222> (8)..(8)
<223> X可以是S或L
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> X可以是G或P
<220>
<221> X
<222> (10)..(10)
<223> X可以是S或V
<220>
<221> X
<222> (11)..(11)
<223> X可以是P或T
<220>
<221> X
<222> (12)..(12)
<223> X可以是G或L
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> X可以是Q或G
<220>
<221> X
<222> (14)..(14)
<223> X可以是S或Q
<220>
<221> X
<222> (15)..(15)
<223> X可以是I或P
<220>
<221> X
<222> (16)..(16)
<223> X可以是T或A
<220>
<221> X
<222> (17)..(17)
<223> X可以是I或S
<220>
<221> X
<222> (18)..(18)
<223> X可以是S或I
<220>
<221> X
<222> (19)..(19)
<223> X可以是C或S
<220>
<221> X
<222> (20)..(20)
<223> X可以是空白或C
<220>
<221> X
<222> (21)..(21)
<223> X可以是T或R
<220>
<221> X
<222> (22)..(22)
<223> X可以是G或S
<220>
<221> X
<222> (23)..(23)
<223> X可以是T或S
<220>
<221> X
<222> (24)..(24)
<223> X可以是S或Q
<220>
<221> X
<222> (25)..(25)
<223> X可以是D或L
<220>
<221> X
<222> (26)..(26)
<223> X可以是G或H
<220>
<221> X
<222> (27)..(27)
<223> X可以是G或S
<220>
<221> X
<222> (28)..(28)
<223> X可以是Y或N
<220>
<221> X
<222> (29)..(29)
<223> X可以是N或G
<220>
<221> X
<222> (30)..(30)
<223> X可以是V或T
<220>
<221> X
<222> (31)..(31)
<223> X可以是S或Y
<220>
<221> X
<222> (32)..(32)
<223> X可以是空白或L
<220>
<221> X
<222> (33)..(33)
<223> X可以是空白或H
<220>
<221> X
<222> (34)..(34)
<223> X可以是H或R
<220>
<221> X
<222> (35)..(35)
<223> X可以是K或Q
<220>
<221> X
<222> (36)..(36)
<223> X可以是A或S
<220>
<221> X
<222> (37)..(37)
<223> X可以是K或R
<220>
<221> X
<222> (38)..(38)
<223> X可以是M或L
<220>
<221> X
<222> (39)..(39)
<223> X可以是D或K
<220>
<221> X
<222> (40)..(40)
<223> X可以是V或G
<220>
<221> X
<222> (41)..(41)
<223> X可以是N, Y或Q
<220>
<221> X
<222> (42)..(42)
<223> X可以是P或G
<220>
<221> X
<222> (43)..(43)
<223> X可以是S或P
<220>
<221> X
<222> (44)..(44)
<223> X可以是N或D
<220>
<221> X
<222> (45)..(45)
<223> X可以是K或G
<220>
<221> X
<222> (46)..(46)
<223> X可以是N或T
<220>
<221> X
<222> (47)..(47)
<223> X可以是T或D
<220>
<221> X
<222> (48)..(48)
<223> X可以是A或F
<220>
<221> X
<222> (49)..(49)
<223> X可以是S或T
<220>
<221> X
<222> (50)..(50)
<223> X可以是T或K
<220>
<221> X
<222> (51)..(51)
<223> X可以是G或R
<220>
<221> X
<222> (52)..(52)
<223> X可以是L或V
<220>
<221> X
<222> (53)..(53)
<223> X可以是Q或E
<220>
<221> X
<222> (54)..(54)
<223> X可以是E或V
<220>
<221> X
<222> (55)..(55)
<223> X可以是A或G
<220>
<221> X
<222> (56)..(56)
<223> X可以是D或V
<220>
<221> X
<222> (57)..(57)
<223> X可以是S或G
<220>
<221> X
<222> (58)..(58)
<223> X可以是S或Q
<220>
<221> X
<222> (59)..(59)
<223> X可以是Y或S
<220>
<221> X
<222> (60)..(60)
<223> X可以是A或G
<220>
<221> X
<222> (61)..(61)
<223> X可以是S或L
<220>
<221> X
<222> (62)..(62)
<223> X可以是G或T
<220>
<221> X
<222> (63)..(63)
<223> X可以是S或P
<220>
<221> X
<222> (64)..(64)
<223> X可以是T或P
<220>
<221> X
<222> (65)..(65)
<223> X可以是L或T
<220>
<221> X
<222> (66)..(66)
<223> X可以是V或空白
<220>
<221> X
<222> (67)..(67)
<223> X可以是G或S
<220>
<221> X
<222> (68)..(68)
<223> X可以是T或E
<220>
<221> X
<222> (69)..(69)
<223> X可以是V或I
<220>
<221> X
<222> (70)..(70)
<223> X可以是L或K
<220>
<221> X
<222> (71)..(71)
<223> X可以是G或空白
<220>
<221> X
<222> (72)..(72)
<223> X可以是E或Q
<220>
<221> X
<222> (73)..(73)
<223> X可以是G或A
<220>
<221> X
<222> (74)..(74)
<223> X可以是G或E
<220>
<221> X
<222> (75)..(75)
<223> X可以是L或V
<220>
<221> X
<222> (76)..(76)
<223> X可以是V或K
<220>
<221> X
<222> (77)..(77)
<223> X可以是Q或K
<220>
<221> X
<222> (78)..(78)
<223> X可以是R或A
<220>
<221> X
<222> (79)..(79)
<223> X可以是L或V
<220>
<221> X
<222> (80)..(80)
<223> X可以是R或K
<220>
<221> X
<222> (81)..(81)
<223> X可以是L或V
<220>
<221> X
<222> (82)..(82)
<223> X可以是A或K
<220>
<221> X
<222> (83)..(83)
<223> X可以是F或Y
<220>
<221> X
<222> (84)..(84)
<223> X可以是T或D
<220>
<221> X
<222> (85)..(85)
<223> X可以是D或T
<220>
<221> X
<222> (86)..(86)
<223> X可以是D或A
<220>
<221> X
<222> (87)..(87)
<223> X可以是A或E
<220>
<221> X
<222> (88)..(88)
<223> X可以是K或Q
<220>
<221> X
<222> (89)..(89)
<223> X可以是V或M
<220>
<221> X
<222> (90)..(90)
<223> X可以是S或G
<220>
<221> X
<222> (91)..(91)
<223> X可以是G或A
<220>
<221> X
<222> (92)..(92)
<223> X可以是S或D
<220>
<221> X
<222> (93)..(93)
<223> X可以是W或P
<220>
<221> X
<222> (94)..(94)
<223> X可以是N或K
<220>
<221> X
<222> (95)..(95)
<223> X可以是S或T
<220>
<221> X
<222> (96)..(96)
<223> X可以是S或Q
<220>
<221> X
<222> (97)..(97)
<223> X可以是I或T
<220>
<221> X
<222> (98)..(98)
<223> X可以是G或A
<220>
<221> X
<222> (99)..(99)
<223> X可以是A或S
<220>
<221> X
<222> (100)..(100)
<223> X可以是D或Q
<220>
<221> X
<222> (101)..(101)
<223> X可以是S或K
<220>
<221> X
<222> (102)..(102)
<223> X可以是V或F
<220>
<221> X
<222> (103)..(103)
<223> X可以是K或Q
<220>
<221> X
<222> (104)..(104)
<223> X可以是F或V
<220>
<221> X
<222> (105)..(105)
<223> X可以是I或L
<220>
<221> X
<222> (106)..(106)
<223> X可以是S或T
<220>
<221> X
<222> (107)..(107)
<223> X可以是R或A
<220>
<221> X
<222> (108)..(108)
<223> X可以是N或K
<220>
<221> X
<222> (109)..(109)
<223> X可以是A或S
<220>
<221> X
<222> (110)..(110)
<223> X可以是K或I
<220>
<221> X
<222> (111)..(111)
<223> X可以是N或S
<220>
<221> X
<222> (112)..(112)
<223> X可以是S或T
<220>
<221> X
<222> (113)..(113)
<223> X可以是L或A
<220>
<221> X
<222> (114)..(114)
<223> X可以是L或M
<220>
<221> X
<222> (115)..(115)
<223> X可以是Q或E
<220>
<221> X
<222> (116)..(116)
<223> X可以是M或L
<220>
<221> X
<222> (117)..(117)
<223> X可以是N或S
<220>
<221> X
<222> (118)..(118)
<223> X可以是S或R
<220>
<221> X
<222> (119)..(119)
<223> X可以是A或S
<220>
<221> X
<222> (120)..(120)
<223> X可以是E或D
<220>
<221> X
<222> (121)..(121)
<223> X可以是A或V
<220>
<221> X
<222> (122)..(122)
<223> X可以是L或V
<220>
<221> X
<222> (123)..(123)
<223> X可以是A或空白
<220>
<221> X
<222> (124)..(124)
<223> X可以是K或空白
<220>
<221> X
<222> (125)..(125)
<223> X可以是D或T
<220>
<221> X
<222> (126)..(126)
<223> X可以是H或R
<220>
<221> X
<222> (127)..(127)
<223> X可以是T或F
<220>
<221> X
<222> (128)..(128)
<223> X可以是I或Y
<220>
<221> X
<222> (129)..(129)
<223> X可以是G或S
<220>
<221> X
<222> (130)..(130)
<223> X可以是V或Y
<220>
<221> X
<222> (131)..(131)
<223> X可以是G或A
<220>
<221> X
<222> (132)..(132)
<223> X可以是A、Y或H
<220>
<221> X
<222> (133)..(133)
<223> X可以是F或空白
<220>
<221> X
<222> (134)..(134)
<223> X可以是D或空白
<220>
<221> X
<222> (135)..(135)
<223> X可以是I或空白
<220>
<221> X
<222> (136)..(136)
<223> X可以是M或L
<220>
<221> misc_feature
<222> (138)..(142)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (145)..(145)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (147)..(149)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (152)..(152)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (156)..(157)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (159)..(160)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (162)..(162)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (172)..(172)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (177)..(179)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (181)..(184)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (186)..(188)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (190)..(194)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (197)..(197)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (199)..(201)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (203)..(208)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (210)..(214)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (217)..(218)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (221)..(222)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (226)..(238)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (244)..(244)
<223> Xaa可以是任何天然氨基酸
<400> 30
Xaa Xaa Val Xaa Thr Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Val Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Xaa Pro Gly Xaa Xaa
35 40 45
Pro Xaa Leu Xaa Ile Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Arg Xaa Ser Gly Val Xaa
50 55 60
Xaa Arg Phe Ser Gly Ser Xaa Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Ile
65 70 75 80
Ser Xaa Xaa Xaa Ala Glu Asp Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Xaa Xaa
100 105 110
Xaa Xaa Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Gly
130 135 140
Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Xaa Xaa Phe Xaa Xaa
145 150 155 160
Tyr Xaa Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Xaa Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
180 185 190
Xaa Xaa Gly Arg Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
195 200 205
Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Arg Xaa Xaa Asp Thr Xaa Xaa Tyr Tyr
210 215 220
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 31
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204AscFv
<400> 31
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Gly
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
115 120 125
Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
180 185 190
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp
210 215 220
His Thr Ile Gly Val Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 32
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2scFv/
<400> 32
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Tyr Arg Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Ala Tyr Glu
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ala Leu Asp Pro Lys Thr Gly Gln Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
180 185 190
Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 33
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H6scFv
<400> 33
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Tyr Arg Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Ala Tyr Glu
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ala Leu Asp Pro Lys Ser Gly Ser Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
180 185 190
Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 34
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L2H6scFv
<400> 34
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Gly Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Ala Tyr Glu
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ala Leu Asp Pro Lys Ser Gly Ser Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
180 185 190
Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 连接肽
<400> 35
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 36
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 跨膜结构域
<400> 36
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 37
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 共刺激结构域
<400> 37
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 38
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 胞内信号传导结构域
<400> 38
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 39
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 铰链区
<400> 39
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 40
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 信号肽
<400> 40
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 41
<211> 1197
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 启动子
<400> 41
gtgcccgtca gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg gggggagggg 60
tcggcaattg aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt aaactgggaa agtgatgtcg 120
tgtactggct ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc gtatataagt gcagtagtcg 180
ccgtgaacgt tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acaggtaagt gccgtgtgtg 240
gttcccgcgg gcctggcctc tttacgggtt atggcccttg cgtgccttga attacttcca 300
cgcccctggc tgcagtacgt gattcttgat cccgagcttc gggttggaag tgggtgggag 360
agttcgaggc cttgcgctta aggagcccct tcgcctcgtg cttgagttga ggcctggcct 420
gggcgctggg gccgccgcgt gcgaatctgg tggcaccttc gcgcctgtct cgctgctttc 480
gataagtctc tagccattta aaatttttga tgacctgctg cgacgctttt tttctggcaa 540
gatagtcttg taaatgcggg ccaagatctg cacactggta tttcggtttt tggggccgcg 600
ggcggcgacg gggcccgtgc gtcccagcgc acatgttcgg cgaggcgggg cctgcgagcg 660
cggccaccga gaatcggacg ggggtagtct caagctggcc ggcctgctct ggtgcctggc 720
ctcgcgccgc cgtgtatcgc cccgccctgg gcggcaaggc tggcccggtc ggcaccagtt 780
gcgtgagcgg aaagatggcc gcttcccggc cctgctgcag ggagctcaaa atggaggacg 840
cggcgctcgg gagagcgggc gggtgagtca cccacacaaa ggaaaagggc ctttccgtcc 900
tcagccgtcg cttcatgtga ctccacggag taccgggcgc cgtccaggca cctcgattag 960
ttctcgagct tttggagtac gtcgtcttta ggttgggggg aggggtttta tgcgatggag 1020
tttccccaca ctgagtgggt ggagactgaa gttaggccag cttggcactt gatgtaattc 1080
tccttggaat ttgccctttt tgagtttgga tcttggttca ttctcaagcc tcagacagtg 1140
gttcaaagtt tttttcttcc atttcaggtg tcgtgaagcg gccgcggatc cgccacc 1197
<210> 42
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码204AscFv
<400> 42
cagtctgtgc tgacgcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatacg cgagcggcag cacactggta 300
ttcggcggag ggaccaagct caccgtccta ggaggaggag gcagcggcgg aggaggctcc 360
ggcggcggcg gctctgaggt gcagctggta cagtctgggg gaggcttggt acagcctggc 420
aggtccctga gactctcctg tgcagcctct ggattcacct ttgatgatta tgccatgcac 480
tgggtccggc aagctccagg gaagggcctg gagtgggtct caggtattag ttggaatagt 540
ggtagcatag gctatgcgga ctctgtgaag ggccgattca ccatctccag agacaacgcc 600
aagaactccc tgtatctgca aatgaacagt ctgagagctg aggacacggc cttgtattac 660
tgtgcaaaag atcatacgat tggggttggg gcttttgata tctggggcca agggacaatg 720
gtcactgtct cttca 735
<210> 43
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H2scFv
<400> 43
gacgtggtga tgacccagtc ccctctgtct ttacccgtta cactgggcca gcccgcttcc 60
atcagctgca gaagcagcca gtctttagtg cacagcaacg gctacaccta tttacactgg 120
taccagcaga gacccggcca gagccccaga ctgctgatct acaaggtgtc ataccgtgga 180
tccggcgtgc ccgataggtt tagcggcagc ggtagcggca ccgatttcac tttaaagatc 240
tctcgtgtcg aggccgagga tgtgggcgtt tactactgcg gccagagcgg cctcaccccc 300
cctaccttcg gctccggcac caagctggag atcaaaggag gcggaggatc tggaggagga 360
gggtctggag gcggcgggag ccaagtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaaa 420
cccggagcca gcgtgaaggt gagctgtaag gccagcggct atgacttcac cgcctacgag 480
atgcactggg tgagacaagc tcccggtcaa ggtctcgagt ggatgggcgc tttagatccc 540
aagaccgggc agaccgccta ctcccagaag ttccaaggtc gtgtgacttt aaccgccgac 600
aagagcatct ccaccgccta catggagctg tctcgtctga ggagcgacga taccgtggtg 660
tactattgca ctcgttttta ctcctacgcc tactggggcc aaggtacact ggtgaccgtg 720
agctcc 726
<210> 44
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H6scFv
<400> 44
gacgtggtga tgacccagtc ccctctgtct ttacccgtta cactgggcca gcccgcttcc 60
atcagctgca gaagcagcca gtctttagtg cacagcaacg gctacaccta tttacactgg 120
taccagcaga gacccggcca gagccccaga ctgctgatct acaaggtgtc ataccgtgga 180
tccggcgtgc ccgataggtt tagcggcagc ggtagcggca ccgatttcac tttaaagatc 240
tctcgtgtcg aggccgagga tgtgggcgtt tactactgcg gccagagcgg cctcaccccc 300
cctaccttcg gctccggcac caagctggag atcaaaggag gcggaggatc tggaggagga 360
gggtctggag gcggcgggag ccaagtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaaa 420
cccggagcca gcgtgaaggt gagctgtaag gccagcggct atgacttcac cgcctacgag 480
atgcactggg tgagacaagc tcccggtcaa ggtctcgagt ggatgggcgc tttagatccc 540
aagtccggtt ctaccgccta ctcccagaag ttccaaggtc gtgtgacttt aaccgccgac 600
aagagcatct ccaccgccta catggagctg tctcgtctga ggagcgacga taccgtggtg 660
tactattgca ctcgtttcta ctcatacgcc cactggggcc aaggtacact ggtgaccgtg 720
agctcc 726
<210> 45
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码编码L2H6scFv
<400> 45
gacgtggtga tgacccagtc ccctctgtct ttacccgtta cactgggcca gcccgcttcc 60
atcagctgca gaagcagcca gtctttagtg cacagcaacg gctacaccta tttacactgg 120
taccagcaga gacccggcca gagccccaga ctgctgatct acaaggggtc ccagcgtccc 180
tccggcgtgc ccgataggtt tagcggcagc ggtagcggca ccgatttcac tttaaagatc 240
tctcgtgtcg aggccgagga tgtgggcgtt tactactgcg gccagagcgg cctcaccccc 300
cctaccttcg gctccggcac caagctggag atcaaaggag gcggaggatc tggaggagga 360
gggtctggag gcggcgggag ccaagtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaaa 420
cccggagcca gcgtgaaggt gagctgtaag gccagcggct atgacttcac cgcctacgag 480
atgcactggg tgagacaagc tcccggtcaa ggtctcgagt ggatgggcgc tttagatccc 540
aagtccggtt ctaccgccta ctcccagaag ttccaaggtc gtgtgacttt aaccgccgac 600
aagagcatct ccaccgccta catggagctg tctcgtctga ggagcgacga taccgtggtg 660
tactattgca ctcgtttcta ctcatacgcc cactggggcc aaggtacact ggtgaccgtg 720
agctcc 726
<210> 46
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码连接肽
<400> 46
ggaggaggag gcagcggcgg aggaggctcc ggcggcggcg gctct 45
<210> 47
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码连接肽2
<400> 47
ggaggcggag gatctggagg aggagggtct ggaggcggcg ggagc 45
<210> 48
<211> 751
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> BBz 平台质粒CAR结构区核酸序列
<400> 48
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cctgtcgacg cgtgctagca ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac 120
catcgcgtcg cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc 180
agtgcacacg agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg 240
gacttgtggg gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa 300
gaaactcctg tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga 360
agatggctgt agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa 420
gttcagcagg agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga 480
gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc 540
tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca 600
gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg 660
caaggggcac gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc 720
ccttcacatg caggccctgc cccctcgcta a 751
<210> 49
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码信号肽
<400> 49
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cct 63
<210> 50
<211> 135
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码铰链区
<400> 50
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
gacttcgcct gtgat 135
<210> 51
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码跨膜结构域
<400> 51
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60
accctttact gc 72
<210> 52
<211> 126
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码共刺激结构域
<400> 52
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 53
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码胞内信号转导结构域
<400> 53
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 54
<211> 1458
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码GC33-BBz CAR结构区
<400> 54
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cctgatgtcg tgatgaccca gtccccactg tccctgccag tgacaccagg agagcctgca 120
tccatctctt gccggagctc ccagtctctg gtgcacagca acggcaatac ctacctgcac 180
tggtatctgc agaagccagg ccagagcccc cagctgctga tctacaaggt gtccaaccgg 240
ttctctggag tgccagaccg gttcagcggc tccggctctg gcaccgattt cacactgaag 300
atcagcaggg tggaggcaga ggacgtgggc gtgtactatt gctcccagaa tacccacgtg 360
ccccctacat ttggccaggg caccaagctg gagatcaagg gaggaggagg cagcggcgga 420
ggaggctccg gcggcggcgg ctctcaggtg cagctggtgc agtccggagc agaggtgaag 480
aagcctggag ccagcgtgaa ggtgtcctgt aaggcctctg gctacacctt cacagattat 540
gagatgcact gggtgcggca ggcacctgga cagggactgg agtggatggg cgccctggac 600
ccaaagaccg gcgatacagc ctactctcag aagtttaagg gcagggtgac cctgacagcc 660
gacgagagca cctccacagc ctatatggag ctgtctagcc tgcgcagcga ggataccgcc 720
gtgtactatt gcacccgctt ctacagttac acttattggg ggcagggcac tctggtcaca 780
gtctcttcaa ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 840
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 900
agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 960
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg 1020
tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 1080
agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 1140
agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1200
ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1260
ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1320
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1380
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1440
caggccctgc cccctcgc 1458
<210> 55
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> GC33-BBz CAR结构区
<400> 55
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ser Gln Asn Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Asp Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Ala Leu Asp Pro Lys Thr Gly Asp Thr Ala Tyr
195 200 205
Ser Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Thr Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 56
<211> 589
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人GPC3蛋白
<400> 56
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp
20 25 30
Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val
50 55 60
Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala
85 90 95
Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln
100 105 110
Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala
115 120 125
Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe
130 135 140
Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro
165 170 175
Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu
180 185 190
Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe
195 200 205
Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln
210 215 220
Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile
225 230 235 240
Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu
245 250 255
Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys
260 265 270
Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly
275 280 285
Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu
290 295 300
Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu
305 310 315 320
Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys
325 330 335
Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Glu Thr Glu Lys Lys Ile Trp His
340 345 350
Phe Lys Tyr Pro Ile Phe Phe Leu Cys Ile Gly Leu Asp Leu Gln Ile
355 360 365
Gly Lys Leu Cys Ala His Ser Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr
370 375 380
Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His
385 390 395 400
Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln
405 410 415
Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile
420 425 430
Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly
435 440 445
Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met
450 455 460
Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro
465 470 475 480
Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu
485 490 495
Arg Thr Met Ser Met Pro Lys Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp
500 505 510
Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys
515 520 525
Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly Met Ile Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg
530 535 540
Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly
545 550 555 560
Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His
565 570 575
Asn Leu Gly Asn Val His Ser His His His His His His
580 585
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ScFv上游操作序列
<400> 57
tgctgcacgc cgcaagacct 20
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ScFv下游操作序列
<400> 58
accacgacgc cagcgccgcg 20
<210> 59
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码204A VL
<400> 59
cagtctgtgc tgacgcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatacg cgagcggcag cacactggta 300
ttcggcggag ggaccaagct caccgtccta 330
<210> 60
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H2/L1H6 VL
<400> 60
gacgtggtga tgacccagtc ccctctgtct ttacccgtta cactgggcca gcccgcttcc 60
atcagctgca gaagcagcca gtctttagtg cacagcaacg gctacaccta tttacactgg 120
taccagcaga gacccggcca gagccccaga ctgctgatct acaaggtgtc ataccgtgga 180
tccggcgtgc ccgataggtt tagcggcagc ggtagcggca ccgatttcac tttaaagatc 240
tctcgtgtcg aggccgagga tgtgggcgtt tactactgcg gccagagcgg cctcaccccc 300
cctaccttcg gctccggcac caagctggag atcaaa 336
<210> 61
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L2H6 VL
<400> 61
gacgtggtga tgacccagtc ccctctgtct ttacccgtta cactgggcca gcccgcttcc 60
atcagctgca gaagcagcca gtctttagtg cacagcaacg gctacaccta tttacactgg 120
taccagcaga gacccggcca gagccccaga ctgctgatct acaaggggtc ccagcgtccc 180
tccggcgtgc ccgataggtt tagcggcagc ggtagcggca ccgatttcac tttaaagatc 240
tctcgtgtcg aggccgagga tgtgggcgtt tactactgcg gccagagcgg cctcaccccc 300
cctaccttcg gctccggcac caagctggag atcaaa 336
<210> 62
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码204A VH
<400> 62
gaggtgcagc tggtacagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatcat 300
acgattgggg ttggggcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac tgtctcttca 360
<210> 63
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H2 VH
<400> 63
caagtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaaac ccggagccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ccagcggcta tgacttcacc gcctacgaga tgcactgggt gagacaagct 120
cccggtcaag gtctcgagtg gatgggcgct ttagatccca agaccgggca gaccgcctac 180
tcccagaagt tccaaggtcg tgtgacttta accgccgaca agagcatctc caccgcctac 240
atggagctgt ctcgtctgag gagcgacgat accgtggtgt actattgcac tcgtttttac 300
tcctacgcct actggggcca aggtacactg gtgaccgtga gctcc 345
<210> 64
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H6/L2H6 VH
<400> 64
caagtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaaac ccggagccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ccagcggcta tgacttcacc gcctacgaga tgcactgggt gagacaagct 120
cccggtcaag gtctcgagtg gatgggcgct ttagatccca agtccggttc taccgcctac 180
tcccagaagt tccaaggtcg tgtgacttta accgccgaca agagcatctc caccgcctac 240
atggagctgt ctcgtctgag gagcgacgat accgtggtgt actattgcac tcgtttctac 300
tcatacgccc actggggcca aggtacactg gtgaccgtga gctcc 345
<210> 65
<211> 1470
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码204A-BBz质粒CAR结构区
<400> 65
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cctcagtctg tgctgacgca gcctgcctcc gtgtctgggt ctcctggaca gtcgatcacc 120
atctcctgca ctggaaccag cagtgacgtt ggtggttata actatgtctc ctggtaccaa 180
cagcacccag gcaaagcccc caaactcatg atttatgatg tcagtaatcg gccctcaggg 240
gtttctaatc gcttctctgg ctccaagtct ggcaacacgg cctccctgac catctctggg 300
ctccaggctg aggacgaggc tgattattac tgcagctcat acgcgagcgg cagcacactg 360
gtattcggcg gagggaccaa gctcaccgtc ctaggaggag gaggcagcgg cggaggaggc 420
tccggcggcg gcggctctga ggtgcagctg gtacagtctg ggggaggctt ggtacagcct 480
ggcaggtccc tgagactctc ctgtgcagcc tctggattca cctttgatga ttatgccatg 540
cactgggtcc ggcaagctcc agggaagggc ctggagtggg tctcaggtat tagttggaat 600
agtggtagca taggctatgc ggactctgtg aagggccgat tcaccatctc cagagacaac 660
gccaagaact ccctgtatct gcaaatgaac agtctgagag ctgaggacac ggccttgtat 720
tactgtgcaa aagatcatac gattggggtt ggggcttttg atatctgggg ccaagggaca 780
atggtcactg tctcttcaac cacgacgcca gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc 840
atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca 900
gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg 960
acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag 1020
aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 1080
gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 1140
ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac cagcagggcc agaaccagct ctataacgag 1200
ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 1260
gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 1320
aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc 1380
aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1440
cttcacatgc aggccctgcc ccctcgctaa 1470
<210> 66
<211> 489
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 204A-BBz质粒CAR结构区
<400> 66
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser
20 25 30
Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser
35 40 45
Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly
65 70 75 80
Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
85 90 95
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser
100 105 110
Ser Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
145 150 155 160
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp
165 170 175
Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp
195 200 205
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
210 215 220
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Lys Asp His Thr Ile Gly Val Gly Ala Phe Asp Ile Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
305 310 315 320
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
325 330 335
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
340 345 350
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
355 360 365
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser
370 375 380
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
385 390 395 400
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
405 410 415
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
420 425 430
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
435 440 445
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
450 455 460
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
465 470 475 480
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 67
<211> 1458
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H2-BBz质粒CAR结构区
<400> 67
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cctgacgtgg tgatgaccca gtcccctctg tctttacccg ttacactggg ccagcccgct 120
tccatcagct gcagaagcag ccagtcttta gtgcacagca acggctacac ctatttacac 180
tggtaccagc agagacccgg ccagagcccc agactgctga tctacaaggt gtcataccgt 240
ggatccggcg tgcccgatag gtttagcggc agcggtagcg gcaccgattt cactttaaag 300
atctctcgtg tcgaggccga ggatgtgggc gtttactact gcggccagag cggcctcacc 360
ccccctacct tcggctccgg caccaagctg gagatcaaag gaggcggagg atctggagga 420
ggagggtctg gaggcggcgg gagccaagtg cagctggtgc agagcggcgc cgaggtgaag 480
aaacccggag ccagcgtgaa ggtgagctgt aaggccagcg gctatgactt caccgcctac 540
gagatgcact gggtgagaca agctcccggt caaggtctcg agtggatggg cgctttagat 600
cccaagaccg ggcagaccgc ctactcccag aagttccaag gtcgtgtgac tttaaccgcc 660
gacaagagca tctccaccgc ctacatggag ctgtctcgtc tgaggagcga cgataccgtg 720
gtgtactatt gcactcgttt ttactcctac gcctactggg gccaaggtac actggtgacc 780
gtgagctcca ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 840
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 900
agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 960
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg 1020
tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 1080
agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 1140
agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1200
ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1260
ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1320
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1380
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1440
caggccctgc cccctcgc 1458
<210> 68
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H2-BBz质粒CAR结构区
<400> 68
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Tyr Arg
65 70 75 80
Gly Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gly Gln Ser Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp
165 170 175
Phe Thr Ala Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Ala Leu Asp Pro Lys Thr Gly Gln Thr Ala Tyr
195 200 205
Ser Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 69
<211> 1458
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L1H6-BBz质粒CAR结构区
<400> 69
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cctgacgtgg tgatgaccca gtcccctctg tctttacccg ttacactggg ccagcccgct 120
tccatcagct gcagaagcag ccagtcttta gtgcacagca acggctacac ctatttacac 180
tggtaccagc agagacccgg ccagagcccc agactgctga tctacaaggt gtcataccgt 240
ggatccggcg tgcccgatag gtttagcggc agcggtagcg gcaccgattt cactttaaag 300
atctctcgtg tcgaggccga ggatgtgggc gtttactact gcggccagag cggcctcacc 360
ccccctacct tcggctccgg caccaagctg gagatcaaag gaggcggagg atctggagga 420
ggagggtctg gaggcggcgg gagccaagtg cagctggtgc agagcggcgc cgaggtgaag 480
aaacccggag ccagcgtgaa ggtgagctgt aaggccagcg gctatgactt caccgcctac 540
gagatgcact gggtgagaca agctcccggt caaggtctcg agtggatggg cgctttagat 600
cccaagtccg gttctaccgc ctactcccag aagttccaag gtcgtgtgac tttaaccgcc 660
gacaagagca tctccaccgc ctacatggag ctgtctcgtc tgaggagcga cgataccgtg 720
gtgtactatt gcactcgttt ctactcatac gcccactggg gccaaggtac actggtgacc 780
gtgagctcca ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 840
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 900
agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 960
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg 1020
tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 1080
agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 1140
agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1200
ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1260
ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1320
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1380
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1440
caggccctgc cccctcgc 1458
<210> 70
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L1H6-BBz质粒CAR结构区
<400> 70
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Tyr Arg
65 70 75 80
Gly Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gly Gln Ser Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp
165 170 175
Phe Thr Ala Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Ala Leu Asp Pro Lys Ser Gly Ser Thr Ala Tyr
195 200 205
Ser Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala His Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 71
<211> 1458
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 编码L2H6-BBz质粒CAR结构区
<400> 71
atggctctgc ctgtgaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgccgcaaga 60
cctgacgtgg tgatgaccca gtcccctctg tctttacccg ttacactggg ccagcccgct 120
tccatcagct gcagaagcag ccagtcttta gtgcacagca acggctacac ctatttacac 180
tggtaccagc agagacccgg ccagagcccc agactgctga tctacaaggg gtcccagcgt 240
ccctccggcg tgcccgatag gtttagcggc agcggtagcg gcaccgattt cactttaaag 300
atctctcgtg tcgaggccga ggatgtgggc gtttactact gcggccagag cggcctcacc 360
ccccctacct tcggctccgg caccaagctg gagatcaaag gaggcggagg atctggagga 420
ggagggtctg gaggcggcgg gagccaagtg cagctggtgc agagcggcgc cgaggtgaag 480
aaacccggag ccagcgtgaa ggtgagctgt aaggccagcg gctatgactt caccgcctac 540
gagatgcact gggtgagaca agctcccggt caaggtctcg agtggatggg cgctttagat 600
cccaagtccg gttctaccgc ctactcccag aagttccaag gtcgtgtgac tttaaccgcc 660
gacaagagca tctccaccgc ctacatggag ctgtctcgtc tgaggagcga cgataccgtg 720
gtgtactatt gcactcgttt ctactcatac gcccactggg gccaaggtac actggtgacc 780
gtgagctcca ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 840
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 900
agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg 960
gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg 1020
tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 1080
agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 1140
agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1200
ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1260
ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1320
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1380
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1440
caggccctgc cccctcgc 1458
<210> 72
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> L2H6-BBz质粒CAR结构区
<400> 72
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln
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65 70 75 80
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gly Gln Ser Gly Leu Thr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp
165 170 175
Phe Thr Ala Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Ala Leu Asp Pro Lys Ser Gly Ser Thr Ala Tyr
195 200 205
Ser Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Ala His Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
275 280 285
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
290 295 300
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
305 310 315 320
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
325 330 335
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
340 345 350
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
Claims (23)
1.嵌合抗原受体（CAR），其中所述CAR包含GPC3结合结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和胞内信号传导结构域，所述GPC3结合结构域为特异性结合GPC3的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链互补决定区1（LCDR1），轻链互补决定区2（LCDR2），轻链互补决定区3（LCDR3），重链互补决定区1（HCDR1），重链互补决定区2（HCDR2）和重链互补决定区3（HCDR3），其中所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示，所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示，所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示，所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：12所示，所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示，且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：11所示。
2.根据权利要求1所述的CAR，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：27所示，且所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO: 23所示。
3.根据权利要求1所述的CAR，其中所述抗体或其抗原结合片段为单链抗体scFv。
4.根据权利要求1所述的CAR，其中所述抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列如SEQ IDNO: 32所示。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的CAR，其中所述跨膜结构域为源自选自下述蛋白的跨膜结构域：CD28、CD3e、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。
6.根据权利要求5所述的CAR，其中所述跨膜结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO: 36所示。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的CAR，其中所述共刺激结构域为选自下述蛋白的共刺激结构域：CD137、CD28、4-1BB、OX-40和ICOS。
8.根据权利要求7所述的CAR，其中所述共刺激结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO: 37所示。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的CAR，其中所述胞内信号传导结构域为源自CD3ζ的信号传导结构域。
10.根据权利要求9所述的CAR，其中所述胞内信号传导结构域的氨基酸序列如SEQ IDNO: 38所示。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的CAR，其中所述CAR通过铰链区连接所述GPC3结合结构域和所述跨膜结构域。
12.根据权利要求11所述的CAR，其中所述铰链区的氨基酸序列如SEQ ID NO: 39所示。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的CAR，其中所述CAR在N端还连接信号肽。
14.根据权利要求13所述的CAR，其中所述信号肽的氨基酸序列如SEQ ID NO: 40所示。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的CAR，其氨基酸序列如SEQ ID NO: 68所示。
16.分离的核酸分子，其编码权利要求1-15中任一项所述的CAR。
17.编码CAR的分离的核酸分子，其核酸序列如SEQ ID NO: 67所示。
18.一种载体，其包含权利要求16-17中任一项所述的核酸分子。
19.根据权利要求18所述的载体，其中所述载体选自质粒、逆转录病毒载体和慢病毒载体。
20.一种免疫效应细胞，其包含权利要求1-15中任一项所述的CAR，权利要求16-17中任一项所述的核酸分子，或权利要求18-19中任一项所述的载体。
21.根据权利要求20所述的免疫效应细胞，其选自T淋巴细胞。
22.一种制备免疫效应细胞的方法，其包括向免疫效应细胞中引入权利要求18所述的载体。
23.组合物，其包含权利要求20-21中任一项所述的免疫效应细胞。
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