CN112661738B - 二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，特别涉及二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用。具体公开了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的式(I)化合物可靶向于hURAT1和/或GLUT9，从而促进尿酸排泄，达到降尿酸的效果。可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1/GLUT9活性相关的疾病的药物，在预防或治疗跟高尿酸血症相关的疾病(如痛风、痛风性关节炎、尿酸性肾结石等)方面具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia)是血液中尿酸盐浓度过饱和的一种病理状态，其发生与嘌呤代谢紊乱，或动物蛋白过度摄入，或肾脏排泄减少有关；能引发多种疾病，且发病率高。其中，尿酸排泄减少是产生高尿酸血症的主要原因。人体内尿酸盐约70％通过肾脏排泄，大部分经肾脏过滤的尿酸盐被人体重吸收。有两种重要的蛋白参与尿酸的重吸收：人尿酸盐转运蛋白(human urate transporter 1，hURAT1)和人葡萄糖转运蛋白9(glucosetransport 9，GLUT9)。研究表明，hURAT1调控超过90％以上的尿酸重吸收，抑制hURAT1的活性可抑制尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，被认为是治疗高尿酸血症的主要靶点之一。GLUT9是一种新型高容量、低亲和力的尿酸转运体，近年来发现它在调节血尿酸水平中也起关键作用，与hURAT1协同作用来实现跨细胞尿酸盐转运，是高尿酸血症药物研发潜在的靶点。苯溴马隆是目前最有效的促尿酸排泄药物，但其有严重的肝毒性。Lesinurad为唯一一个上市的靶向hURAT1的选择性抑制剂，虽其活性远比苯溴马隆低，但其选择性强，毒副作用较少，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇或非布司他联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。还没有靶向GLUT9的抑制剂被批准上市。因此，靶向hURAT1和GLUT9小分子抑制剂研究对开发高效低毒副作用的促尿酸排泄药物有着重大的意义，成为本领域满足痛风等高尿酸血症相关疾病治疗策略的主要任务之一。目前促尿酸排泄药物多集中于靶向hURAT1抑制剂的研究，在结构上多是对苯溴马隆，Lesiniurad等官能团、芳杂环的替换，并且它们的活性都比较低，缺乏创新性。
二氢黄酮类化合物为多酚类化合物，属于黄酮大家族中的一员，现已发现数百种不同类型的黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性，大量研究表明，黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫等作用，而二氢黄酮类化合物作为一类微量黄酮类化合物，在自然界分布相对有限，对其相关研究报道较少。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供了一种二氢黄酮类化合物，其大多均对hURAT1和GLUT9有低至纳摩尔级的细胞活性，并且在体内也表现出较好的降尿酸活性。
本发明第一个目的在于提供一种新的二氢黄酮类化合物。
本发明的第二个目的在于提供了上述二氢黄酮类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供了上述二氢黄酮类化合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症的药物中的应用。
本发明第四个目的在于提供包括上述二氢黄酮类化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2和R5各自独立的选自H、OH以及C1-C6烷氧基中的任意一种；
R3选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯烃基、取代或未取代的C2-C6烯烃基-COOH以及取代或未取代的C2-C6烯烃基-OH中的任意一种；
R4选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的含有1～4个杂原子的C1-C6的杂芳基中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，在所述取代或未取代的含有1～4个杂原子的C1-C6的杂芳基中，所述杂原子独立的选自O、S和N。
根据本发明的一些实施方式，在所述取代或未取代的含有1～4个杂原子的C1-C6的杂芳基中，所述杂芳基为单环；优选地，所述杂芳基的环由5-6个环原子构成，并且所述5-6个环原子中的杂原子选自N、O或S，其余环原子为C。
根据本发明的一些实施方式，所述杂芳基为五元杂芳环或六元杂芳环。
根据本发明的一些实施方式，所述环状基团选自下列中的一种：
根据本发明的一些实施方式，R1、R2和R5各自独立的选自H、OH、OCH3、OC2H5中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，R3选自由C3-C5环烷基取代的C1-C6烷基、未取代或由C1-C3烷基取代的C2-C6烯烃基、未取代或由C1-C3烷基取代的C2-C6烯烃基-COOH以及未取代或由C1-C3烷基取代的C2-C6烯烃基-OH中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，R4选自未取代或由OH、C1-C6烷氧基取代的苯环，取代或未取代的含有1～4个杂原子的C1-C6的杂芳基中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，R1和R5各自独立的选自H、OH以及OCH3中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，R2选自H或OH。
根据本发明的一些实施方式，R3选自由C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基、由C1-C3烷基取代的C3-C5烯烃基、未取代或由C1-C3烷基取代的C2-C5烯烃基-COOH以及未取代或由C1-C3烷基取代的C2-C5烯烃基-OH中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，R4选自未取代或由OH、OCH3或OC2H5取代的苯环，取代或未取代的含有1～3个杂原子的C2-C5的杂芳基中的任意一种。
根据本发明的一些实施方式，所述式(I)化合物可为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第二方面提供了上述式(I)化合物的制备方法，可以按照常规的制备方法制备。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法，包括如下步骤：
1)式a所示化合物与溴丙烯反应得到式b所示化合物；
2)式b所示化合物经过Claisen重排得到式c所示化合物；
3)式c所示化合物与式d所示化合物反应得到式e所示化合物；
4)式e所示化合物经过查尔酮氧化环合法得到式f所示化合物；
5)式f所示化合物经过烯烃交叉复分解反应后，再经过或不经过水解，得到式(I)所示化合物；
其中，当R1、R2、R4为羟基时，在反应前，需要用甲氧基甲基醚(-MOM)对羟基进行保护。
根据本发明的一些实施方式，步骤5)中，式f所示化合物与未取代或C1-C3烷基取代的丙烯酸甲酯、未取代或C1-C3烷基取代的丙烯酸叔丁酯或替莫唑胺反应后，经过水解，得到式(I)所示化合物。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以根据实际需要，选择本领域公知的任何药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括但不限于下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物还可以包括其它活性成分，例如苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮、黄嘌呤氧化酶抑制剂等。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂、吸入制剂，或者局部用制剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物可以为溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型；按照形态分类，具体来说，可以制成以下剂型：液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等)，气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂型(如散剂、丸剂、片剂、膜剂等)，半固体剂型(如软膏剂、栓剂、糊剂等)。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定，通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。最优选的给药途径为口服。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物的给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
本发明的第四方面提供了上述式(I)化合物或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为hURAT1和/或GLUT9抑制剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物用于预防和/或治疗高尿酸血症及相关疾病。
本发明第五发明还提供了一种治疗高尿酸血症的方法，包括向所需受试者给予治疗有效量的如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物。
本发明的有益效果：
本发明式(I)化合物及合成方法目前在国内外未见报道。而且，通过生物学实验，发现了式(I)化合物中可靶向于hURAT1和/或GLUT9，从而促进尿酸排泄，达到降尿酸的效果。可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1/GLUT9活性相关的疾病的药物，在预防或治疗跟高尿酸血症相关的疾病(如痛风、痛风性关节炎、尿酸性肾结石等)方面具有很好的应用前景。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本文所述的术语“预防”是指在可能的导致给定疾病的因素存在下，使用后防止或降低给定疾病的产生。
本文所述的术语“治疗”是指减轻给定疾病的程度，或者治愈给定疾病使之正常化，或者减缓给定疾病的进程。术语治疗特别包括控制疾病和相关症状的进展。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯烃基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯烃基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“芳基”意指含有5至6个环碳原子的芳族单环的烃，其可通过环碳原子中的一者而连接。同样地，当被取代时，取代基可位于一个环碳原子上。芳基取代基的范例包含，但不限于，烷基、羟基、卤基、腈基(nitrile)、烷氧基、三氟甲基、羧酰氨基、SO2Me、苄基、和经取代的苄基。
除非另有规定，“杂芳基”意指具有5至6个环原子的芳族单环的杂环，其中1或多个(优选1、2或3个)环原子是选自N、O和S的杂原子且其余为碳，且其可通过具有适合的价数的环碳原子或环氮原子而连接。同样地，当被取代时，取代基可位于具有适合的价数的环碳原子或环氮原子上。其明确范例包含，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和嘧啶基。
除非另有规定，“环烷基”意指CnH2n-1所示的单环的饱和烃基。其范例包含，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。除非特别指明，环烷基包含3至8个碳原子。
附图说明
图1为不同组别小鼠血清尿酸水平；
图2为不同组别小鼠尿液尿酸水平。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和技术效果做进一步说明和阐释，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。其中，GLUT9a(gene ID：117591)，实验中使用的小鼠来自南方医科大学实验动物中心，为18-22克昆明雄性小鼠。
实施例1：7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)二氢黄酮化合物1a)的半合成：
步骤1：7，4’-二乙酰基二氢黄酮(化合物1a-1)的合成
在装有回流冷凝管的单口瓶中加入甘草素(1g，3.9mmol)和过量的乙酸酐(10mL)，加热回流过夜。薄层色谱法(TLC)监测反应完全乙酰化后，冷却至室温，用饱和碳酸钠中和乙酸酐。抽滤得淡黄色固体1.273g，收率96％。ESI-MS m/z：363.8[M+Na]+。
步骤2：4’-乙酰基-7-羟基二氢黄酮(化合物1a-2)的合成
反应瓶中加入1g(2.94mmol)4’-乙酰基-7-羟基二氢黄酮，400mg(5.88mmol)咪唑，15mL 1,4-二氧六环，70℃反应，TLC监测。反应结束，用饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯(三次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，浓缩，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-15％)得浅黄色固体440mg，收率50％。ESI-MS m/z：321.55[M+Na]+。
步骤3：4’-乙酰基-7-O-烯丙基二氢黄酮(化合物1a-3)的合成
反应瓶中加入440mg(1.48mmol)4’-乙酰基-7-羟基二氢黄酮，154μL(1.78mmol)溴丙烯，614mg(4.45mmol)无水碳酸钾，5mL DMF。氮气保护下，室温反应，TLC监测。反应结束后，加入乙酸乙酯/水萃取，乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，浓缩，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-15％)得浅绿色固体350mg，收率70％。ESI-MS m/z：339.68[M+H]+。
步骤4：7,4’-二乙酰基-8-烯丙基二氢黄酮(化合物1a-4)的合成
反应瓶中加入350mg(1.03mmol)4’-乙酰基-7-O-烯丙基二氢黄酮，8mL乙酸酐，加热至140℃反应，TLC监测。反应结束后乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠萃取，合并有机相，旋转蒸发溶剂，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-15％)得315mg 1a-4，收率80％。ESI-MS m/z：403.12[M+Na]+。
步骤5：7,4’-二乙酰基-8-(2-甲基-2-戊烯酸叔丁酯-基)二氢黄酮(化合物1a-5)的合成
反应瓶中加入200mg(0.52mmol)7,4’-二乙酰基-8-烯丙基二氢黄酮，1g(7mmol)甲基丙烯基叔丁酯，212mg(0.25mmol)第二代Grubbs催化剂，30mL二氯甲烷，氮气保护下40℃反应，TLC监测。反应结束，旋转蒸发溶剂，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-10％)，得油状液体150mg，收率58％。ESI-MS m/z：495.91[M+H]+。
步骤6：7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)二氢黄酮(化合物1a)的合成
反应瓶中加入150mg(0.3mmol)7,4’-二乙酰基-8-(2-甲基-2-戊烯酸叔丁酯-基)二氢黄酮，10mL 1，4-二氧六环，加入6M的氢氧化钠溶液，加热至60℃，TLC监测。反应完毕用2M的盐酸调pH至4-5，旋转蒸发溶剂，二氯甲烷萃取，得黄色固体87mg，收率81％。ESI-MS m/z：353.21[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),6.84–6.78(m,2H),6.64(t,J＝6.2Hz,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.63(d,J＝12.5Hz,1H),3.51(d,J＝12.3Hz,1H),2.96(d,J＝7.0Hz,2H),1.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.2,171.8,171.8,161.8,160.3,158.3,141.1,131.4,128.9 127.7,127.2,115.9,115.8,115.6,109.6,44.9,22.7,13.1。
实施例2 7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)二氢黄酮(化合物1a)的全合成
步骤1：2-羟基-4-甲氧甲氧基苯乙酮的合成
反应瓶中加入5g(33mmol)2,4-苯乙酮，20g(0.1mol)无水碳酸钾，100mL丙酮，缓慢滴入4.5g(36.6mmol)溴甲基甲醚，滴加完毕回流反应，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，过滤碳酸钾固体，收集滤液，旋转蒸发溶剂，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-8％)，得微黄色固体3.8g，收率59％。ESI-MS m/z：196.78[M+H]+。
步骤2：2-O-烯丙基-4-甲氧甲氧基苯乙酮的合成
反应瓶中加入3.8g(19mmol)1a-a，50mL丙酮，8g(57mmol)无水碳酸钾，50℃搅拌1h后，滴加2mL(22.8mmol)溴丙烯，继续反应，TLC监测。反应结束后，过滤碳酸钾固体，收集滤液，旋转蒸发溶剂，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-10％)，得黄色油状液体3.36g，收率75％。ESI-MS m/z：236.88[M+H]+。
步骤3：4-甲氧甲氧基-3-烯丙基-2-羟基苯乙酮的合成
反应瓶中加入3.36g(14mmol)1a-b，氮气保护回流反应，12h停止加热，冷却至室温，二氯甲烷/水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-15％)，得淡黄色油状液体1.7g，收率53％。ESI-MS m/z：236.76[M+H]+。
步骤4：4-甲氧甲氧基苯甲醛的合成
1a-d的合成参照1a-a的合成方法，收率90％。ESI-MS m/z：166.02[M+H]+。
步骤5：3’-烯丙基-2’-羟基-4，4’-二甲氧甲氧基查尔酮的合成
氮气保护下，反应瓶中加入1.7g(7.2mmol)1a-c，24mL甲醇/60％氢氧化钠水溶液(3:1)，搅拌使固体完全溶解后加入1.2g(7.2mmol)1a-d，室温搅拌，TLC监测。反应结束后，旋干甲醇，加稀盐酸调pH至5-6，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后，加乙醇析出固体，过滤，得黄色固体1.5g，收率56％。ESI-MS m/z：385.12[M+H]+。
步骤6：8-烯丙基-7，4’-二甲氧甲氧基二氢黄酮的合成
反应瓶中，1.5g(3.9mmol)1a-e用20mL乙醇溶解后，加入0.9g(11.7mmol)无水乙酸钠，800μL水，加热回流，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，加入冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-8％)，得淡黄色固体0.89g，收率60％。ESI-MS m/z：385.10[M+H]+。
步骤7：7,4’-二甲氧甲氧基-8-(2-甲基-2-戊烯酸叔丁酯-基)二氢黄酮的合成
1a-g的合成参照1a-5的合成方法，收率53％。ESI-MS m/z：499.89[M+H]+。
步骤8：7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)二氢黄酮的合成
反应瓶中，617mg(1.2mmol)1a-g，加入7mL二氯甲烷，缓慢滴加700μL三氟乙酸，室温反应，TLC监测。反应结束后，乙酸乙酯/水萃取，甲醇重结晶，得白色固体245mg。收率56％。ESI-MS m/z：353.77[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),6.84–6.78(m,2H),6.64(t,J＝6.2Hz,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.41(t,J＝6.9Hz,1H),3.63(d,J＝12.5Hz,1H),3.51(d,J＝12.3Hz,1H),2.96(d,J＝7.0Hz,2H),1.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.2,171.8,171.8,161.8,160.3,158.3,141.1,131.4,128.9 127.7,127.2,115.9,115.8,115.6,109.6,44.9,22.7,13.1。
实施例3：5，7，4’-三羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)二氢黄酮(1b)的合成
目标化合物1b的合成可以参照目标化合物1a半合成或全合成的方法。此处参考目标化合物1a全合成的方法，仅将原料a2替换为式2,4,6-三羟基苯乙酮，并在步骤1)同时将R1和R2位置的羟基用-MOM保护，在步骤8)将R1和R2去保护还原为羟基。
ESI-MS m/z：369.02[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.24(m,2H),6.83–6.79(m,2H),6.72(t,J＝6.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.35–5.28(m,1H),3.61(d,J＝12.5Hz,1H),3.44(d,J＝12.5Hz,1H),3.00(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.95(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,171.8,164.2,163.3,160.7,158.3,141.1,130.9,128.5,127.7,11.0,108.0,103.3,96.8,79.73,43.6,22.5,13.0.
实施例4：3,5,7,4’-四羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)二氢黄酮(1c)的合成
目标化合物1c的合成参照目标化合物1b的全合成的方法。ESI-MS m/z：385.16[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.24(m,2H),6.79–6.73(m,2H),6.61(t,J＝6.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.20(d,J＝7.0Hz,1H),4.85(d,J＝7.0Hz,1H),3.56(d,J＝12.5Hz,1H),3.42(d,J＝12.5Hz,1H),1.88(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.8,171.8,164.2,163.2,160.4,158.3,141.3,128.9,128.9,127.7,116.8,108.4,101.2,96.9,82.7,72.5,22.5,13.2.
此处除实例2步骤6外，其它步骤均可参考目标化合物1a的全合成。二氢黄酮醇母核合成如下：
反应瓶中加入400mg(0.9mmol)a4，280μL(2.7mmol)二乙胺，12ml四氢呋喃，搅拌均匀后冰浴下缓慢滴加300μl30％过氧化氢溶液(2.7mmol)，滴加完毕后继续冰浴下搅拌反应，TLC监测。反应结束后，加入大量冰水，静置，有固体析出，过滤，石油醚/乙酸乙酯重结晶。
实施例5：2-(噻吩-2-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(2a)的合成
目标化合物2a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为2-噻吩甲醛。ESI-MS m/z：343.65[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.67(t,J＝6.2Hz,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),5.56–5.49(m,1H),3.57(d,J＝12.5Hz,1H),3.45(d,J＝12.4Hz,1H),3.01(d,J＝7.0Hz,2H),1.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,171.8,161.8,160.7,141.0,139.1,127.6,127.1,126.9,126.0,125.9,115.7,115.7,109.6,76.7,44.9,22.8,13.1.
实施例6：2-(噻吩-3-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(3a)的合成
目标化合物3a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为3-噻吩甲醛。ESI-MS m/z：343.55[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.18–7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(t,J＝6.2Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.46–5.41(m,1H),3.58(d J＝12.5Hz,1H),3.42(d,J＝12.3Hz,1H),3.00–2.89(m,2H),1.86(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.0,171.8,161.8,160.2,141.0,135.5,127.7,127.,126.4,125.5,122.6,115.6,115.6,109.6,78.0,44.8,22.7,13.0.
实施例7：2-(呋喃-3-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(4a)的合成
目标化合物4a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为3-呋喃甲醛。ESI-MS m/z：327.05[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(t,J＝6.2Hz,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(d,J＝7.5Hz,1H),5.50–5.42(m,1H),3.58(d,J＝12.5Hz,1H),3.45(d,J＝12.3Hz,1H),2.96(d,J＝7.0Hz,2H),1.89(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.2,171.9,161.8,160.2,143.6,141.0,139.9,127.5,127.2,124.7,115.8,115.7,109.7,108.7,74.6,44.6,22.7,13.2.
实施例8 2-(呋喃-2-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(5a)的合成
目标化合物5a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为2-呋喃甲醛。ESI-MS m/z：327.01[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.63(t,J＝6.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),6.38(d,J＝7.5Hz,1H),6.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.59–5.52(m,1H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),3.40(d,J＝12.3Hz,1H),2.98(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.91(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.84(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.4,171.8,161.9,159.8,150.7,142.8,140.9,127.5,127.2,115.7,115.6,110.2,109.7,108.6,73.8,42.2,22.7,13.1.
实施例9 2-(吡啶-2-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(6a)的合成
目标化合物6a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为2-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：338.11[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.5,1H),6.72(t,J＝6.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),5.80(t,J＝7.0Hz,1H),3.63(d,J＝12.5Hz,1H),3.49(d,J＝12.5Hz,1H),3.21–3.10(m,2H),1.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.7,171.8,161.7,160.0,156.4,148.7,141.0,136.7,127.5,127.3,122.7,121.8,115.6,115.5,109.5,79.4,43.2,22.7,13.1.
实施例10 2-(吡啶-3-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(7a)合成
目标化合物7a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为3-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：338.10[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(t,J＝6.2Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),5.71–5.62(m,1H),3.66(d,J＝12.5Hz,1H),3.52(d,J＝12.3Hz,1H),3.11–3.09(m,2H),1.95(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,171.8,161.8,159.8,149.4,148.2,141.0,134.2,131.2,127.5,127.3,123.7,115.7,115.5,109.5,78.0,44.7,22.72,13.1.
实施例11 2-(吡啶-4-基)-7-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(8a)的合成
目标化合物8a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将原料a3替换为4-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：338.00[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71–8.66(m,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),6.66(t,J＝6.2Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.50–5.45(m,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.46(d,J＝12.3Hz,1H),3.05–2.94(m,2H),1.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,176.5,161.8,160.2,149.3,149.3,144.5,141.0,127.5,127.3,122.3,122.3,115.6,109.5,79.5,44.6,22.7,13.1.
实施例12 7,4’-二羟基-8-(2-丁烯酸-基)二氢黄酮(9a)的合成
目标化合物9a的合成参照目标化合物1a的全合成方法。仅将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：339.48[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),6.78(s,1H),6.77(d,J＝1.3Hz,1H),6.74(dt,J＝15.2,6.1Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),5.94(d,J＝15.2Hz,1H),5.40–5.33(m,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.51(d,J＝12.5Hz,1H),3.02–2.93(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,170.6,161.6,160.5,158.1,141.2,131.3,128.8,127.2,122.4,115.9,115.5,114.8,109.6,79.8,44.9,26.8.
实施例13 8-环丙烷甲基-7,4’-二羟基二氢黄酮(10a)的合成
除实例2步骤7外，目标化合物10a的合成参照目标化合物1a的全合成方法；
本例步骤7：反应瓶中，100mg(0.26mmol)8-烯丙基-7,4’-二甲氧甲氧基二氢黄酮使溶解于甲苯，后加入151mg(0.78mmol)替莫唑胺，9mg(0.013mmol)间-四苯基卟啉氯化铁(III)，0.6ml 6M KOH，室温搅拌，TCL监测。反应结束后，调pH至6-7，旋干溶剂，乙酸乙酯/水萃取，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝3％-10％)，得36mg目标产物10a，收率38％。ESI-MS m/z：333.18[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),6.89–6.84(m,2H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.48–5.41(m,1H),3.12–2.99(m,2H),2.80(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.62(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.05(m,1H),1.65–1.48(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.4,161.9,161.7,157.6,131.3,128.8,127.4,115.9,115.7,114.34,109.45,79.8,44.9,31.9,9.0,7.3.
实施例14 2-(噻吩-2-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(2b)的合成
目标化合物2b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为2-噻吩甲醛。ESI-MS m/z：359.10[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.04–7.00(m,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.67(t,J＝6.2Hz,1H),6.06(s,1H),5.57–5.51(m,1H),3.59(d,J＝12.5Hz,1H),3.46(d,J＝12.5Hz,1H),3.07(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.99(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.87(s,3H)..13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.1,171.8,164.2,163.2,160.9,141.2,139.2,127.7,127.0,126.0,125.8,109.2,103.1,96.7,76.3,44.17,22.6,13.1.
实施例15 2-(噻吩-3-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(3b)的合成
目标化合物3b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为3-噻吩甲醛。ESI-MS m/z：359.12[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.03–6.96(m,1H),6.68(t,J＝6.2Hz,1H),6.09(s,1H),5.50–5.46(m,1H),3.58(d,J＝12.3Hz,1H),3.44(d,J＝12.5Hz,1H),3.02(d,J＝7.0Hz,2H),1.92(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.2,171.8,164.2,163.3,160.8,141.2,135.7,127.7,126.4,125.5,122.8,109.5,103.2,96.7,78.0,44.1,22.6,13.0.
实施例16 2-(呋喃-3-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(4b)的合成
目标化合物4b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为3-呋喃甲醛。ESI-MS m/z：343.09[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.49(m,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝6.2Hz,1H),6.49–6.45(m,1H),6.12(s,1H),5.52(t,J＝6.8Hz,1H),3.64(d,J＝12.5Hz,1H),3.53(d,J＝12.5Hz,1H),3.06–2.97(m,2H),1.95(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,171.8,164.3,163.3,160.8,143.5,141.0,139.9,127.6,124.7,109.6,108.6,103.2,96.9,74.5,43.7,22.6,13.1.
实施例17 2-(呋喃-2-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(5b)的合成
目标化合物5b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为2-呋喃甲醛。ESI-MS m/z：343.08[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(t,J＝6.2Hz,1H),6.52–6.46(m,1H),6.41(t,J＝7.5Hz,1H),6.13(s,1H),5.69–5.63(m,1H),3.62(d,J＝12.5Hz,1H),3.49(d,J＝12.3Hz,1H),3.08(d,J＝6.8Hz,1H),1.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ195.9,171.8,164.3,163.3,159.9,150.8,142.8,141.1127.0,110.2,109.6,108.6,103.1,96.8,73.9,41.7,22.6,13.1.
实施例18 2-(吡啶-2-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(6b)的合成
目标化合物6b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为2-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：354.10[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(t,J＝6.2Hz,1H),6.04(s,1H),5.82–5.75(m,1H),3.59(d,J＝12.5Hz,1H),3.46(d,J＝12.50Hz,1H),3.16–3.05(m,2H),1.86(s,3H)..13CNMR(125MHz,CDCl3)δ196.2,171.8,164.1,163.2,160.5,156.5,148.7,141.0,136.8,127.6,122.7,121.9,108.8,103.1,96.7,79.4,42.7,22.6,13.1.
实施例19 2-(吡啶-3-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(7b)的合成
目标化合物7b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为3-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：353.98[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(t,J＝6.2Hz,1H),6.13(s,1H),5.69–5.64(m,1H),3.65(d,J＝12.3Hz,1H),3.52(d,J＝12.5Hz,1H),3.07(d,J＝6.8Hz,2H),1.91(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,171.8,164.1,163.2,160.8,149.4,147.6,141.0,134.3,131.3,127.6,123.8,109.0,103.2,96.7,78.4,44.0,22.6,13.1.
实施例20 2-(吡啶-4-基)-5,7-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(8b)的合成
目标化合物8b的合成参照目标化合物1b的全合成方法，仅将原料a3替换为4-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：354.08[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74–8.69(m,2H),7.33–7.28(m,2H),6.66(t,J＝6.2,Hz,1H),6.05(s,1H),5.52–5.44(m,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),3.43(d,J＝12Hz,1H),3.06–2.94(m,2H),1.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,171.8,164.1,163.2,160.8,149.4,145.0,141.0,127.6,122.5,109.0,103.2,96.7,79.6,43.6,22.6,13.1.
实施例21 5,7,4’-三羟基-8-(2-丁烯酸-基)二氢黄酮(9b)的合成
目标化合物9b的合成参照目标化合物1a的全合成方法，仅将原料a2替换为2,4,6-三羟基苯乙酮，将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：355.06[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27–7.21(m,2H),6.79–6.72(m,2H),6.74–6.68(m,1H),6.04(s,1H),5.93(d,J＝15.2Hz,1H),5.36–5.29(m,1H),3.63(d,J＝12.3Hz,1H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),2.96(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.91(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,170.7,164.2,163.2,160.8,158.2,141.2,130.8,128.6,122.4,116.0,109.8,103.1,96.8,79.7,43.6,26.7.
实施例22 8-环丙烷甲基-5,7,4’-三羟基二氢黄酮(10b)的合成
目标化合物10b的合成参照目标化合物10a的全合成方法，仅将原料a2替换为2，4，6-三羟基苯乙酮。ESI-MS m/z：327.80[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,2H),6.88–6.82(m,2H),6.25(s,1H),5.47–5.40(m,1H),3.08–2.95(m,2H),2.81(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.65(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.01(hept,J＝7.1Hz,1H),1.62–1.48(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.2,163.9,163.4,161.0,157.7,130.8,128.6,115.9,106.9,103.0,97.3,79.7,43.5,31.6,9.0,7.2,7.1.
实施例23 5,7,4’-三甲氧基-8-(2-甲基-戊烯酸-基)二氢黄酮(化合物11b)的合成
步骤1：柚皮素(b2)的合成
反应瓶中加入5g(8.62mmol)b1，20ml80％的热乙醇，缓慢滴加2ml浓硫酸，搅拌回流，TLC监测。冷却至室温后，加大量冰水搅拌，有固体析出，抽滤，甲醇重结晶，得2g淡黄色固体，收率88％。ESI-MS m/z：273.82[M+H]+。
步骤2：7,4’-二甲氧基-5-羟基二氢黄酮(化合物11b-1)
反应瓶中加入2g(7.35mmol)柚皮素，3g(22mmol)无水碳酸钾，20ml丙酮室温下搅拌1h后，滴加1.4ml(14.7mmol)硫酸二甲酯，室温下继续搅拌，TLC监测。反应结束后，过滤碳酸钾，旋干溶剂，固体用丙酮重结晶，得黄色固体1.65g，收率75％。ESI-MS m/z：301.00[M+H]+。
步骤3：7,4’-甲氧基-5-O-烯丙基二氢黄酮(化合物11b-2)的合成
化合物11b-2的合成参考化合物1a-3的合成方法，收率88％。ESI-MS m/z：363.81[M+H]+。
步骤4：7,4’-甲氧基-5-羟基-8-烯丙基二氢黄酮(化合物11b-3)的合成
反应瓶中加入1.64g(4.84mmol)11b-2，氮气保护回流反应，TLC监测。冷却至室温，甲醇重结晶，收率48％。ESI-MS m/z：363.80[M+Na]+。
步骤5：7,4’-甲氧基-5-羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸叔丁酯-基)二氢黄酮(化合物11b-4)的合成
化合物11b-4的合成参考化合物1a-5的合成方法，收率51％。ESI-MS m/z：455.12[M+H]+。
步骤6：5,7,4’-三甲氧基-8-(2-甲基-2-戊烯酸叔丁酯-基)二氢黄酮化合物11b-5)的合成
反应瓶中加入536mg(1.18mmol)11b-4，980mg(7mmol)无水碳酸钾，15ml丙酮，加热回流1h后滴加335ml(3.54mmol)硫酸二甲酯，继续回流反应，TLC监测。反应结束后，过滤碳酸钾，旋干溶剂，接着丙酮重结晶得油状黄色液体287mg，收率52％。ESI-MS m/z：491.32[M+Na]+。
步骤7：5,7,4’-三甲氧基-8-(2-甲基-戊烯酸-基)二氢黄酮(化合物11b)的合成
化合物11b步骤7的合成方法参考实例2步骤8的合成方法，收率70％。ESI-MS m/z：411.34[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.33(m,2H),7.00–6.94(m,2H),6.72(t,J＝6.2Hz,1H),6.45(s,1H),5.44–5.39(m,1H),3.95(m,6H),3.87(s,3H),3.68(d,J＝12.5Hz,1H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),3.09–2.98(m,2H),1.96(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.2,163.9,163.4,161.0,157.7,130.8,128.6,115.9,106.9,103.0,97.3,79.7,43.5,31.6,9.0,7.2,7.1.
实施例24 7,4’-三甲氧基-8-(2-甲基-戊烯酸-基)二氢黄酮(化合物11a)的合成
以全合成得到母核后，目标化合物11a的合成参照11b的合成方法。仅将原料a2替换为式2,4-二羟基苯乙酮。ESI-MS m/z：381.30[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.02–6.93(m,2H),6.79–6.70(m,2H),5.48–5.40(m,1H),3.85(m,6H),3.67(d,J＝12.5Hz,1H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),3.02(d,J＝7.0Hz,2H),1.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.1,171.8,163.4,160.1,159.8,141.2,131.3,127.7,127.6,127.1,115.7,114.4,114.2,105.8,79.9,56.5,55.3,44.9,22.9,13.1.
实施例25 7，4’-三甲氧基-8-(2-丁烯酸-基)二氢黄酮(化合物12a)的合成
目标化合物12a的合成参照目标化合物11b的合成方法。仅将原料a2替换为2,4-二羟基苯乙酮，将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：367.88[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),6.92–6.86(m,2H),6.72(dt,J＝15.2,6.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.93(d,J＝15.2Hz,1H),5.1–5.34(m,1H),3.78(m,6H),3.62(d,J＝12.5Hz,1H),3.55(d,J＝12.Hz,1H),2.97(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.1,170.7,163.3,160.1,159.8,141.2,131.2,127.7,127.1,122.6,115.7,114.8,114.2,105.8,79.8,56.5,55.3,44.9,27.1.
实施例26 7,4’-二甲氧基-5-羟基-8-(2-甲基-戊烯酸-基)二氢黄酮(化合物12b)的合成
除不需要实例21中步骤6甲基化外，目标化合物12b的合成参照目标化合物11b的合成方法。ESI-MS m/z：397.08[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.33(m,2H),7.01–6.94(m,2H),6.77(t,J＝6.2Hz,1H),6.35(s,1H),5.46–5.39(m,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.68(d,J＝12.5Hz,1H),3.56(d,J＝12.5Hz,1H),3.05–2.98(m,2H),1.94(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,171.8,165.2,163.5,160.2,159.9,141.2,131.1,127.7,127.7,114.2,109.6,103.4,93.1,79.6,56.0,55.3,43.5,22.8,13.0.
实施例27 5,7,4’-三甲氧基-8-(2-丁烯酸-基)二氢黄酮(化合物13b)的合成
目标化合物13b的合成参照目标化合物11b的合成方法。仅将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：397.11[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.31(m,2H),6.99–6.94(m,2H),6.80(dt,J＝15.2,6.1Hz,1H),6.32(s,1H),5.93(d,J＝15.2Hz,1H),5.39–5.33(m,1H),3.90(m,6H),3.86(s,3H),3.72(d,J＝12.5Hz,1H),3.64(d,J＝12.3Hz,1H),3.07–2.98(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.6,170.7,163.1,161.3,159.9,158.9,141.1,131.1,127.7,122.6,114.2,110.7,106.9,90.4,79.6,56.2,56.0,55.3,44.6,27.0.
实施例28 7,4’-二甲氧基-5-羟基-8-(2-丁烯酸-基)二氢黄酮(化合物14b)的合成
目标化合物14b的合成参照目标化合物12b的合成方法。仅将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：383.12[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),6.96–6.90(m,2H),6.77(dt,J＝15.2,6.1Hz,1H),6.30(s,1H),5.98(d,J＝15.0Hz,1H),5.41–5.35(m,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.68(d,J＝12.5Hz,1H),3.62(d,J＝12.5Hz,1H),3.05–2.91(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,170.7,164.6,163.4,160.1,159.8,141.1,131.2,127.7,122.5,114.2,109.5,103.4,93.3,79.6,56.0,55.3,43.7,26.9.
实施例29 8-环丙烷甲基-7,4’-二甲氧基-5-羟基二氢黄酮(化合物15b)的合成
目标化合物15b的合成参照目标化合物10a和12b的合成方法。ESI-MS m/z：384.87[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.30(s,1H),5.40–5.35(m,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.00–2.88(m,2H),2.73(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.58(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.90(m,1H),1.59–1.45(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.4,163.3,163.3,160.5,159.8,131.2,127.7,114.2,107.5,103.3,93.3,79.6,56.7,55.3,43.6,31.9,8.9,7.0.
实施例30 2-(吡啶-4-基)-7-羟基-8-(2-丁烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(13a)的合成
目标化合物13a的合成参照目标化合物8a的合成方法。仅将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：324.54[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75–8.70(m,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.28(m,2H),6.72(dt,J＝15.2,6.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.91(d,J＝15.2Hz,1H),5.49–5.42(m,1H),3.59(d,J＝12.5Hz,1H),3.48(d,J＝12.5Hz,1H),2.97(d,J＝6.8Hz,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ193.0,170.6,161.7,160.3,149.4,144.5,141.3,127.2,122.3,122.2,115.7,114.8,109.8,79.5,44.6,26.8.
实施例31 2-(噻唑-2-基)-7-羟基-8-(2-丁烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(14a)的合成
目标化合物14a的合成参照目标化合物8a的合成方法。仅将原料a3替换为2-噻吩甲醛，将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：329.21[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(dt,J＝15.2,6.1Hz,1H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.00(d,J＝15.2Hz,1H),5.59(t,J＝7.0Hz,1H),3.67(d,J＝12.5Hz,1H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),3.11–2.98(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,170.7,161.7,160.3,141.2,139.1,127.4,126.9,126.2,126.1,122.2,115.7,114.8,109.9,76.7,44.9,26.8.
实施例32 2-(噻唑-2-基)-3,5,7-三羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(2c)的合成
目标化合物2c的合成参照目标化合物1c的合成方法，仅将原料a3替换为2-噻吩甲醛。ESI-MS m/z：375.01[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.64(t,J＝6.Hz,1H),6.08(s,1H),5.50–5.45(m,1H),4.82(d,J＝7.0Hz,1H),3.58(d,J＝12.5Hz,1H),3.45(d,J＝12.5Hz,1H),1.86(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.5,171.8,164.2,162.9,160.3,141.2,138.5,127.6,127.1,126.9,125.8,108.8,101.3,96.8,79.8,72.5,22.6,13.1.
实施例33 2-(噻唑-3-基)-3,5,7-三羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(3c)的合成
目标化合物3c的合成参照目标化合物1c的合成方法，仅将原料a3替换为3-噻吩甲醛。ESI-MS m/z：375.10[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),6.65(t,J＝6.2Hz,1H),6.07(s,1H),5.29–5.25(m,1H),4.81(d,J＝7.1Hz,1H),3.58(d,J＝12.5Hz,1H),3.42(d,J＝12.5Hz,1H),1.89(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.4,171.8,164.2,162.9,160.5,141.2,129.9,127.6,126.8,126.3,121.1,108.9,101.3,96.8,82.0,72.9,22.6,13.0.
实施例34 2-(呋喃-2-基)-3,5,7-三羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(5c)的合成
目标化合物5c的合成参照目标化合物1c的合成方法，仅将原料a3替换为2-呋喃甲醛。ESI-MS m/z：359.11[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(t,J＝6.2Hz,1H),6.58–6.52(m,1H),6.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.15(s,1H),5.75–5.68(m,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.52(d,J＝12.5,Hz,1H),1.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.6,171.8,164.0,162.9,159.6,148.5,142.8,141.2,127.6,110.1,109.7,101.4,96.9,80.0,72.3,22.6,13.1.
实施例35 2-(吡啶-4-基)-3,5,7-三羟基-8-(2-甲基-2-戊烯酸-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(8c)的合成
目标化合物8c的合成参照目标化合物1c的合成方法，仅将原料a3替换为4-吡啶甲醛。ESI-MS m/z：370.41[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71–8.66(m,2H),7.49–7.43(m,2H),6.76(t,J＝6.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.20–5.24(m,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,1H),3.66(d,J＝12.5Hz,1H),3.55(d,J＝12.50Hz,1H),1.96(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.8,171.8,164.2,162.9,160.5,149.4,141.0,140.0,127.7,123.4,108.5,101.3,97.0,83.2,72.5,22.5,13.0.
实施例36 3,5,7,4’-四羟基-8-(2-丁烯酸-基)二氢黄酮(化合物9c)的合成
目标化合物9c的合成参照目标化合物1c的合成方法，仅将原料a2替换为式2,4,6-三羟基苯乙酮，将步骤7中的甲基丙烯酸叔丁酯替换为丙烯酸叔丁酯。ESI-MS m/z：371.36[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),6.78(d,J＝1.3Hz,1H),6.75–6.69(m,2H),6.08(s,1H),5.96(d,J＝15.2Hz,1H),5.24(d,J＝7.0Hz,1H),4.80(d,J＝7.0Hz,1H),3.65(d,J＝12.5Hz,1H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.8,170.7,164.5,162.9,160.4,158.3,141.2,129.0,128.8,122.6,116.8,110.0,101.3,96.7,82.7,72.6,26.8.
实施例37 7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯醇-基)二氢黄酮(15a)的合成
步骤1-4参照化合物1a步骤1-4的合成方法
步骤5：7,4’-二羟基-8-烯丙基二氢黄酮(15a-5)的合成
反应瓶中加入1g(2.63mmol)1a-4，2g(26.3mmol)醋酸铵，50ml甲醇，室温搅拌，TLC监测。反应完毕，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相，饱和氯化钠盐洗，无水硫酸钠干燥，甲醇重结晶，得700mg 15a-5，收率90％。ESI-MS m/z：319.60[M+Na]+。
步骤6：15a-6参考1a-5的合成方法，仅甲基丙烯酸叔丁酯替换为甲基丙烯酸甲酯，ESI-MS m/z：369.10[M+H]+。
步骤7：
反应瓶中加入600mg(1.63mmol)15a-6，900μl(16mmol)乙二醇，26mg(0.16mmol)对甲苯磺酸，甲苯15ml，加热回流，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，甲醇重结晶。得437mg 15a-7，收率65％。ESI-MS m/z：413.20[M+H]+。
步骤8：
反应瓶中加入400mg(0.97mmol)15a-7，无水乙醚10ml，0℃下滴加110mg(3mmol)氢化铝锂的四氢呋喃溶液，0℃反应，TLC监测。反应完毕，0℃下加入水淬灭反应，加稀氢氧化钠溶液搅拌30min，过滤，固体用乙醚洗涤，过快速色谱柱(乙酸乙酯/石油醚＝5％-10％)，得335mg 15a-8，收率90％。ESI-MS m/z：383.09[M-H]-。
步骤9：7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊烯醇-基)二氢黄酮(15a)的合成
反应瓶中加入300mg(0.78mmol)15a-8，737mg(2.73mmol)六水合三氯化铁，20ml二氯甲烷，TLC监测。碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷/水萃取，饱和氯化钠洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，过色谱柱纯化，得236mg 15a，收率89％。ESI-MS m/z：339.98[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),6.80–6.74(m,2H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.83–3.71(m,2H),3.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.11(d,J＝12.5Hz,1H),3.00–2.91(m,2H),1.58(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,161.9,160.3,158.1,136.3,131.3,128.8,127.3,122.9,115.9,115.7,115.6,109.5,79.9,66.9,44.9,22.4,15.4.
实施例38 7,4’-二羟基-8-(2-丁烯醇-基)二氢黄酮(16a)的合成
目标化合物16a的合成参照目标化合物15a的合成方法，仅将其步骤6中的原料甲基丙烯酸甲酯替换为丙烯酸甲酯。ESI-MS m/z：325.21[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),6.85–6.79(m,2H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.82–5.73(m,1H),5.74–5.65(m,1H),5.44–5.38(m,1H),4.21–4.12(m,2H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.53(d,J＝12.3Hz,1H),3.07–2.95(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.0,161.6,160.3,157.6,131.3,130.3,129.8,128.8,127.2,115.9,115.7,114.9,109.9,79.8,63.3,44.9,27.2.
实施例39 5,7,4’-三羟基-8-(2-甲基-2-戊烯醇-基)二氢黄酮(16b)的合成
目标化合物16b的合成参照目标化合物15a的合成方法，仅将原料a2替换为2,4,6-三羟基苯乙酮。ESI-MS m/z：355.76[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),6.82–6.76(m,2H),6.09(s,1H),5.42–5.33(m,2H),3.86(d,J＝12.5Hz,1H),3.78(d,J＝12.3Hz,1H),3.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.09(d,J＝12.5Hz,1H),3.03(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.95(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.65(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.3,164.8,163.2,160.8,158.2,136.2,130.8,128.6,122.0,116.0,108.2,103.2,96.6,79.7,66.8,43.6,22.3,15.4.
实施例40 5,7,4’-三羟基-8-(2-丁烯醇-基)二氢黄酮(17b)的合成
目标化合物17b的合成参照目标化合物15a的合成方法，仅将原料a2替换为2,4,6-三羟基苯乙酮，将其步骤6中的甲基丙烯酸甲酯替换为丙烯酸甲酯。ESI-MS m/z：341.18[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.30(m,2H),6.88–6.86(m,2H),6.14(s,1H),5.87–5.78(m,2H),5.44–5.39(m,1H),4.26–4.13(m,2H),3.61–3.55(m,1H),3.52–3.44(m,1H),3.06(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.11(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ196.2,164.6,163.3,160.8,158.0,130.8,129.9,128.5,115.9,109.9,103.1,97.0,79.7,63.3,43.5,27.0.
实施例41 3,5,7,4’-四羟基-8-(2-丁烯醇-基)二氢黄酮(14c)的合成
目标化合物14c的合成参照目标化合物15a的合成方法和实例4黄酮醇母核的合成方法，仅将原料a2替换为2,4,6-三羟基苯乙酮，将步骤6中的甲基丙烯酸甲酯替换为丙烯酸甲酯。的合成方法。ESI-MS m/z：387.67[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.25(m,2H),6.77–6.72(m,2H),6.05(s,1H),5.78–5.69(m,1H),5.70–5.59(m,1H),5.25–5.22(m,1H),4.81(d,J＝7.0Hz,1H),4.18–4.11(m,2H),3.58–3.50(m,1H),3.48–3.40(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.18,164.41,162.9,160.4,158.4,130.7,129.9,129.0,128.8,116.8,110.5,101.3,96.4,82.50,72.6,63.3,27.1.
实施例42 3,5,7,4’-四羟基-8-(2-甲基-2-戊烯醇-基)二氢黄酮(15c)的合成
目标化合物15c的合成参照目标化合物15a的合成方法和实例4黄酮醇母核的合成方法，仅将原料a2替换为式2,4,6-三羟基苯乙酮。ESI-MS m/z：371.56[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),6.81–6.75(m,2H),6.09(s,1H),5.37(t,J＝6.2Hz,1H),5.24(d,J＝7.0Hz,1H),4.80(d,J＝7.0Hz,1H),3.82(q,J＝12.3Hz,2H),3.29(d,J＝12.5Hz,1H),3.10(d,J＝12.3Hz,1H),1.59(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.8,165.1,162.9,160.5,158.3,136.2,129.0,128.8,122.0,116.8,108.7,101.2,96.9,82.7,72.6,66.8,22.3,15.5.
实施例43 7,4’-二羟基-8-(2-甲基-2-戊二烯基)二氢黄酮化合物1d,2d,3d的降尿酸活性。
实施例44化合物抑制hURAT1活性测试
将MDCK-hURAT1和MDCK-NEG细胞接种到24孔板，培养48h后进行实验。吸去培养液，每孔加入0.5mL尿酸吸收缓冲液洗两次，随后每孔加入0.5mL尿酸吸收缓冲液置于37℃孵育10min。再加入0.2mL含有或不含有待测化合物和含有规定浓度的[14C]尿酸的尿酸吸收缓冲液进行尿酸吸收。吸收时间到达后，迅速吸去孔内液体并用0.5mL冰冷杜氏磷酸盐缓冲液(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline，DPBS)洗一次，再用1mL冰冷DPBS洗两次。然后用0.1M NaOH以裂解细胞，室温裂解20分钟后全部转移进至闪烁瓶，每瓶闪烁瓶加入4mL闪烁液，混匀后用液闪仪测定。(细胞和相关试剂的来源以及实验步骤均参见Wu,T.,et al.(2017)."Identification and characterization of a potent and selectiveinhibitor of human urate transporter 1."Pharmacological Reports 69(5):1103-1112.)。
计算细胞抑制率。抑制率(％)＝[1-(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)]×100％。使用GraphPad Prism 5软件计算50％抑制作用下的化合物浓度(IC50)。试验结果如表1所示，其中，a：0～10μΜ；b：10～100μΜ；c：>100μΜ。
表1目标化合物抑制MDCK-hURAT1活性的IC50值
| 化合物 | 活性IC<sub>50</sub>值 | 化合物 | 活性IC<sub>50</sub>值 | 化合物 | 活性IC<sub>50</sub>值 |
| 实施例1 | a | 实施例16 | a | 实施例31 | c |
| 实施例2 | a | 实施例17 | b | 实施例32 | c |
| 实施例3 | b | 实施例18 | b | 实施例33 | b |
| 实施例4 | c | 实施例19 | c | 实施例34 | b |
| 实施例5 | b | 实施例20 | a | 实施例35 | a |
| 实施例6 | a | 实施例21 | a | 实施例36 | a |
| 实施例7 | a | 实施例22 | b | 实施例37 | b |
| 实施例8 | b | 实施例23 | c | 实施例38 | c |
| 实施例9 | b | 实施例24 | b | 实施例39 | c |
| 实施例10 | c | 实施例25 | b | 实施例40 | c |
| 实施例11 | a | 实施例26 | b | 实施例41 | b |
| 实施例12 | c | 实施例27 | c | 实施例42 | a |
| 实施例13 | b | 实施例28 | c | 实施例43 | a |
| 实施例14 | c | 实施例29 | c | REDA3170 | a |
| 实施例15 | b | 实施例30 | c | 苯溴马隆 | a |
实施例45化合物抑制GLUT9活性测试
GLUT9转运尿酸时膜电位会发生变化的特性，使用膜片钳技术，可测定化合物对GLUT9的抑制作用，评估促尿酸排泄的小分子化合物的活性。具体操作为：将包括编码GLUT9基因的活性片段克隆到表达载体上，构建重组质粒pcDNA3.1-GLUT9；将所述重组质粒用脂质体转染至HEK293T细胞中，转染细胞18～24小时后，将细胞传代进行膜片钳电生理实验，以2-3mL/min的速度灌流含有所述待检测的小分子化合物的电极尿酸外液。将玻片放在连有金属电极的细胞外液中，将玻璃微电极移到带荧光的细胞的上方，给予负压，待电极与细胞之间形成大于1GΩ的高阻封接，电容补偿后，将细胞钳制在-30mV，记录瞬转所述重组质粒的HEK293T细胞转运尿酸时细胞电流大小的变化。其中使用含尿酸的电极外液。将待检测的小分子化合物加到含尿酸的电极外液中，当与未加所述待检测的小分子化合物相比，分别记录细胞在加尿酸外液或加含药物的尿酸外液前后的电流变化，电流明显降低时，则判断所述待检测小分子化合物为对GLUT9有抑制作用的降尿酸小分子化合物。(细胞和相关试剂的来源以及实验步骤均参见Chen,Y.Y.,et al."Characterizations of the UrateTransporter,GLUT9,and Its Potent Inhibitors by Patch-Clamp Technique."SlasDiscovery.)。
抑制率(％)＝(1-加药组电流/未加药组电流)*100％，电流用Clampfit软件得到，并用Graphpad 8.0计算IC50。实验结果如表2所示，其中，a：0～10μΜ；b：10～100μΜ；c：>100μΜ。
表2目标化合物抑制HEK293T-GLUT9活性的IC50值
实施例47对高尿酸血症小鼠(氧嗪酸钾造模)治疗作用的体内药效学实验。
实验方法：设置空白对照组，模型组、给药组和阳性药对照组，每组8只小鼠。除空白对照组外，其余各组小鼠每天腹腔注射350mg/KG氧嗪酸钾溶液(溶剂为0.5％CMC-Na，每天腹腔注射前一小时禁食)，空白对照组给予腹腔注射同等体积的0.5％CMC-Na。0.5小时后给予空白对照组与模型组灌胃等量溶剂，各给药组则灌胃相应的药物。其中实施例43(化合物1d)分三个不同剂量(5mg/kg，10mg/kg和20mg/kg)，阳性对照用桑色素(Morin)20mg/kg。同等操作连续给药至第7天时，各组小鼠灌胃给予末次药物1h后，进行眼眶采血，血液静置30min后离心吸取血清，用尿酸试剂盒检测血尿酸水平，于-20℃保存。并同时将小鼠放入代谢笼，连续收集6小时内的尿液与粪便，测定尿液与粪便尿酸水平，于-80℃保存。
结果如图1和图2所示。图1所示为，以桑色素(Morin)为阳性对照药，连续给药6天，观察血尿酸水平，与模型相比给予不同剂量1d的血尿酸水平明显降低，且与等剂量的桑色素相比，1d降低血尿酸水平优于桑色素。图2所示为，以桑色素为阳性对照药，连续给药6天，观察尿尿酸水平，与模型相比给予不同剂量1d的尿尿酸水平明显增加，且与等剂量的桑色素相比，1d的促尿酸排泄效果优于桑色素。
本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
Claims (6)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式为下列结构式中的任一种：
2.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物还包括治疗高尿酸血症的其它活性成分。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2~4任一项所述的药物组合物在制备hURAT1或GLUT9抑制剂中的用途。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2~4任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗高尿酸血症及相关疾病的药物中的用途。
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