CN112639479A - 提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法和使用其的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法以及使用该方法来提供信息的试剂盒，该方法包括以下步骤：测量在分离自受试者的生物样品中PD‑L1和PVR的各自表达水平；以及基于测得的PD‑L1和PVR的表达水平，评估该受试者的癌症免疫疗法的治疗反应。

Description

提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法和使用其 的试剂盒
技术领域
本公开涉及一种用于提供与对癌症免疫疗法的治疗反应有关的信息的方法。更具体地，本公开涉及使用生物标志物提供关于对非小肺癌的癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法以及基于该方法的试剂盒。
背景技术
肺癌是男女性最常见的癌症之一。在肺癌中，非小肺癌(NSLC)是一种上皮癌，是指除小肺癌以外的所有上皮肺癌。非小肺癌占肺癌总发病率的百分比很高。
在这方面，根据肿瘤细胞的大小、形状和化学组成将非小肺癌分为几种亚型。其代表性实例包括腺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌等。腺癌发现于肺的外部区域，与其他肺癌相比，其进展速度较慢，但早期转移的趋势很高，并且具有较高的抗辐射性。鳞状细胞癌始于形成气道的早期细胞，主要在吸烟者中发病率很高。此外，大细胞癌可以在肺的任何地方发展，并且其进展足够快以类似于小细胞肺癌，并且迄今为止其治疗已成为挑战。
这种非小肺癌的症状包括持续咳嗽，胸痛，体重减轻，指甲受损，关节痛，呼吸急促等。但是，由于非小肺癌的进展比其他癌症慢，因此在其开始阶段很少表现出症状。因此，非小肺癌的早期发现和治疗是困难的。转移至全身(例如骨骼，肝脏，小肠和脑部)后，很可能会检测到NSLC。因此，在诊断非小肺癌时，超过一半的患者处于转移状态，无法进行手术。因此，对其早期治疗实际上是困难的。此外，当非小细胞癌的转移状态不足以进行外科手术时，则进行诸如根治性切除的现有手术。但是，只有大约30％的病例可以接受根治性切除。此外，研究表明，在所有接受根治性切除术的患者中，大多数在手术切除后会复发更具侵略性的癌症，从而导致死亡。
因此，对于非小肺癌的早期治疗，不断需要开发新的治疗方法以及进一步开发新的方法以预测对现有治疗方法的治疗反应。
该背景技术部分是为了促进对本公开的理解。不应理解的是，在背景技术部分中描述的内容被认为是现有技术。
发明内容
技术问题
已经提出使用免疫检查点阻断作为非小肺癌的治疗方法。特别是，经食品药品监督管理局批准的PD-1(程序性细胞死亡-1)/PD-L1(程序性细胞死亡配体-1)阻断被证明可有效治疗非小细胞肺癌。
在一实例中，在预测对PD-L1阻断的治疗反应中，通过免疫组织化学(IHC)的肿瘤PD-L1表达可以用作PD-1阻断的最佳预测生物标志物。然而，依赖于肿瘤细胞中PD-L1表达的对PD-L1的治疗反应的预测的准确性不够高，不足以证实药物功效。更具体地说，PD-L1表达阴性的患者可以对PD-1阻断反应，PD-L1表达阳性的患者不能对PD-1阻断反应。此外，一些没有PD-L1的反应患者的反应持续时间与临床试验中PD-L1阳性的反应持续时间相似(例如Checkmate 057)。而且，PD-L1表达可以是动态的，并且可以在时间和空间上变化。PD-L1表达的这种变化可以被肿瘤发挥适应性免疫抵抗。
此外，本发明人注意到，诸如PD-1以及TIGIT的免疫检查点可参与T细胞的抗癌免疫反应，并且在肿瘤微环境中高度表达的配体通过受体-配体相互作用抑制T细胞活性。结果，本发明人发现，在基于PD-1和PD-L1的结合的阻断的癌症免疫疗法中，不能通过与PD-L1不同的诸如TIGIT之类的受体和与其结合的配体的相互作用来完全恢复T细胞的功能。
结果，本发明人能够认识到，在对抗PD-1/PD-L1疗法无反应的非小肺癌患者的癌组织中，其他免疫检查点配体的表达较高。
因此，本发明人分析了在非小肺癌患者的组织中表达的免疫检查点受体或免疫检查点配体的表达相关性，然后发现了配体可以独立于PD-L1形成簇，这与大多数免疫检查点受体表达示出与PD-1高度相关的情况不同。特别地，本发明人已经认识到包括PVR(脊髓灰质炎病毒受体)作为TIGIT的配体的特定配体与PD-L1表达具有低相关性，因此可以作为可以独立于PD-L1用于预测对PD-1阻断的治疗反应的生物标志物。
结果，本发明人已经开发出一种提供关于对新癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，该方法通过分析在肿瘤细胞或免疫细胞中表达的PD-L1和PVR作为预测对非小肺癌癌症免疫疗法(尤其是PD-1阻断)的治疗反应的生物标志物。
因此，本公开的一个目的是提供一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，该方法包括测量从受试者分离的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平，并基于其表达模式预测对癌症免疫疗法的治疗反应。
本公开的另一个目的是提供一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，其中该方法可以基于从生物样品中测得的PD-L1和PVR的表达模式来呈现被预测对每个受试者都具有良好预后的癌症免疫疗法。
本公开的另一个目的是提供一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，该方法包括在进行癌症免疫疗法之前和之后测量分离自受试者的每个生物样品的PVR的表达水平，并基于测得的水平预测对癌症免疫疗法的治疗反应。
本公开的另一个目的是提供一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的试剂盒，其中该试剂盒可以提供与肺癌(尤其是非小肺癌)的诊断有关的信息。
本公开的目的不限于上述目的。通过以下描述，本领域技术人员将清楚地理解未提及的其他目的。
解决问题的手段
根据本公开的实施方案，提供了一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法。该方法包括分别测量从受试者分离的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平，并基于所测量的PD-L1和PVR的表达水平评估受试者对癌症免疫疗法的治疗反应。
根据本公开的一个特征，所述受试者是被怀疑患有非小肺癌的受试者。生物学样品可以包括选自肿瘤组织、外周血、血清和血浆中的至少一种。
如本文所用，术语“非小肺癌”是上皮癌的一种，并且是指除小肺癌以外的所有上皮肺癌。在一实例中，用于此类非小肺癌的癌症免疫疗法可包括抗PD-1疗法，抗TIGIT疗法或抗PD-1/抗TIGIT联合疗法。
如本文所用，术语“抗PD-1疗法”可以是被配置为阻断T细胞不能攻击肿瘤细胞的机制的治疗方法。更具体地，抗PD-1疗法可以基于防止作为肿瘤细胞表面蛋白的免疫检查点配体的PD-L1和PD-L2与作为T细胞表面上蛋白的免疫检查点受体的PD-1结合。例如，当免疫肿瘤药物与T细胞的PD-1受体结合时，它可以抑制T细胞逃避肿瘤细胞的功能。因此，在本公开中，“抗PD-1疗法”可以用作与“PD-1途径阻断”相同的含义。
在一实例中，如本文所用，术语“抗TIGIT疗法”可基于抑制作为肿瘤细胞的免疫检查点配体的PVR与作为T细胞表面上的蛋白质的TIGIT的结合。例如，当免疫肿瘤药物(如TIGIT阻断剂)与T细胞的TIGIT受体结合时，它可以抑制T细胞逃避肿瘤细胞的功能。因此，在本公开中，“抗TIGIT疗法”可以用作与“TIGIT阻断”相同的含义。
根据本公开的另一个特征，说明书中公开的癌症免疫疗法可以指单独对受试者进行的单一疗法，或彼此同时进行的多种疗法。例如，癌症免疫疗法可以是一种单独进行的疗法或同时进行的多种疗法，疗法选自抗CTLA-4疗法，抗PD-1疗法，抗CD28疗法，抗KIR疗法，抗TCR治疗，抗LAG-3疗法，抗TIM-3疗法，抗TIGIT疗法，抗A2aR疗法，抗ICOS疗法，抗OX40疗法，抗4-1BB疗法和抗GITR疗法。
在一实例中，在获自受试者的生物样品中表达的PD-L1或/和PVR可以用作预测对癌症免疫疗法(特别是抗PD-1疗法或抗TIGIT疗法)的反应的标志物。就此而言，生物样品可以是在进行抗PD-1疗法之前或之后从受试者获得的肿瘤组织，但不限于此。
在本公开的各种实施方案中，从接受抗PD-1疗法的受试者获得的肿瘤组织的PD-L1和PVR的表达的存在或不存在可以用于确定受试者的抗PD-1疗法反应阳性或阴性。例如，与具有PD-L1表达阳性和PVR表达阳性的受试者(PD-L1+/PVR+)、具有PD-L1表达阴性和PVR表达阴性的受试者(PD-L1-/PVR-)和具有PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者(PD-L1-/PVR+)中之一相比，可以将具有PD-L1表达阳性和PVR表达阴性的受试者(PD-L1+/PVR-)评价为对抗PD-1疗法具有更高的反应。
特别地，即使将PD-1阻断施用于PVR表达阳性的受试者，T细胞功能的丧失也是由PVR和TIGIT引起的。因此，具有PVR表达阳性的受试者可以对PD-1阻断具有低的治疗反应。因此，可以预见具有PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者(PD-L1-/PVR+)可以具有与其他受试者相比相对较低的对抗PD-1疗法的治疗反应。因此，根据本公开的一实施方案的信息提供方法，对于具有PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者(PD-L1-/PVR+)，可以提出除抗PD-1疗法以外的癌症免疫疗法，或者可以提出另一种抗癌疗法与抗PD-1疗法的联合疗法。例如，可以向PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者(PD-L1-/PVR+)建议抗TIGIT疗法或抗PD-1/抗TIGIT联合疗法。
关于这一点，可以基于其表达水平是否等于或高于预定水平来确定PD-L1和PVR的表达是否存在，即其表达为阳性(+)或表达为阴性(-)。例如，当肿瘤组织中的表达水平大于或等于中值截止值时，可以将PD-L1和PVR的表达确定为表达阳性。当肿瘤组织中的表达水平低于中值截止值时，可以将PD-L1和PVR的表达确定为表达阴性。关于这一点，可以在各种范围内设置用于确定表达阳性或阴性的表达水平。
在一实例中，如本文所用，术语“治疗反应阳性”可以指这样的反应，其中通过诸如PD-1阻断和TIGIT阻断之类的免疫检查点阻断而阻止T细胞表面上的受体与肿瘤细胞表面上的配体结合。然而，本公开不限于此。阳性治疗反应可以包括通过免疫检查点阻断发生与非小细胞肺癌的良好预后或症状缓解相关的任何反应。因此，对于抗PD-1疗法反应阳性的受试者，可通过抗PD-1疗法缓解非小肺癌的症状。抗PD-1疗法反应为阴性的受试者在抗PD-1疗法后预后相对较差。
在一实例中，根据本公开的另一实施方案，提供了一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，该方法包括：第一步，在进行癌症免疫疗法之前和之后测量从受试者分离的每种生物样品的PVR的表达水平；和第二步，基于PVR的表达水平评估受试者对癌症免疫疗法的治疗反应。
根据本公开的一个特征，癌症免疫疗法可以是抗PD-1疗法。此外，可以将PVR的表达水平高于进行抗PD-1之前的水平的受试者评估为具有对抗PD-1疗法的反应低于其PVR的表达水平等于或低于进行抗PD-1之前的水平的受试者的对抗PD-1疗法的反应。
根据本公开的另一实施方案，提供了用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的试剂盒，该试剂盒包括被配置为分别测量从受试者分离的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平的制剂。
根据本公开的一个特征，用于提供信息的试剂盒被配置为基于PD-L1和PVR各自的预定表达水平呈现对癌症免疫疗法的阳性或阴性治疗反应。癌症免疫疗法可以是选自抗PD-1疗法，抗TIGIT疗法和抗PD-1/抗TIGIT联合疗法中的一种。
根据本公开的另一个特征，用于提供信息的试剂盒还被配置为当受试者具有的PD-L1的表达水平高于或等于预定表达水平并且PVR的表达水平低于预定表达水平时，呈现对抗PD-1疗法的阳性治疗反应。
根据本公开的另一个特征，用于提供信息的试剂盒还被配置为当受试者具有的PD-L1的表达水平低于预定表达水平并且PVR的表达水平大于或等于预定表达水平时，呈现对抗PD-1疗法的阴性治疗反应，或对抗TIGIT疗法或抗PD-1/抗TIGIT联合疗法的阳性治疗反应。
就此而言，预定表达水平可以是1％至10％的表达水平。受试者是怀疑患有非小肺癌的受试者。生物样品可以包括选自肿瘤组织，血液，血清和血浆中的至少一种，并且可以在进行癌症免疫疗法之前或之后从受试者分离。然而，本公开不限于此。
此外，制剂不限于上述制剂。所述制剂可以包括选自B7-1，B7-2，PD-L1/2，MHC I/II，CEACAM-1/PtdSer，PVR，ICOSL，OX40L，4-1BBL和GITLL中的至少一种。癌症免疫疗法可包括选自以下的至少一种疗法：抗CTLA-4疗法，抗PD-1疗法，抗CD28疗法，抗KIR疗法，抗TCR疗法，抗LAG-3疗法，抗TIM-3疗法，抗TIGIT疗法，抗A2aR疗法，抗ICOS疗法，抗OX40疗法，抗4-1BB疗法和抗GITR疗法。
在下文中，将基于实施例更详细地描述本公开。然而，由于这些实施例仅用于本公开的说明性目的，因此本公开的范围不应解释为受限于这些实施例。
发明的效果
本公开具有提供能够预测对癌症免疫疗法(特别是PD-1阻断)的治疗反应的新的血液生物标志物的效果。
更具体地，本公开具有基于两种生物标志物的表达模式预测对PD-1阻断的治疗反应的效果。因此，根据本公开，由于可以使用至少两种生物标志物来预测受试者对PD-1阻断的早期治疗反应，因此具有提供信息的效果，从而使得可以以较高的预测能力确定是否进行抗PD-1疗法。
此外，基于生物标志物的表达模式，本公开具有提供更有效的癌症免疫疗法的效果。例如，根据本公开，该方法可以将对抗PD-1具有阳性治疗反应的受试者与对抗PD-1具有阴性治疗反应的受试者区分开。因此，该方法可以为对抗PD-1具有阴性治疗反应的患者提供基于阻断新的免疫检查点配体-受体结合的癌症免疫治疗。因此，当在临床实践中应用时，本公开可以帮助最大化癌症免疫疗法的效果。此外，本公开可以帮助最小化与患者的治疗有关的副作用和不必要的支出。
本公开的效果不限于以上示出的内容。其他效果包括在本公开内。
附图简要说明
图1示出了根据本公开的一实施方案的用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法的示例性程序。
图2A和2B显示了PD-L1和PVR在非小肺癌患者的癌组织中的表达相关性和表达模式。
图3A至图3C示出了根据本公开的各种实施方案中的用作生物标志物的PD-L1和PVR的表达模式，对非小肺癌患者对抗PD-1疗法的治疗反应预测的评估结果。
图4A至图4D示出了使用基因调控，根据在本公开的各个实施方案中用作生物标志物的PD-L1和PVR的表达模式，验证了在小鼠模型中对抗PD-1疗法的治疗反应的结果。
图5A和5B示出了根据本公开的一实施方案的提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，基于对PD-1阻断的治疗反应是低还是高或者免疫检查点配体表达来建议合适的癌症免疫疗法方法的结果。
具体实施方式
参考稍后详细描述的实施方案以及附图，本公开的优点和特征以及实现它们的方法将变得显而易见。然而，本公开不限于下面公开的实施方案，而是将以各种不同的形式来实现。仅这些实施方案使本公开的公开完整，并且被提供以将本公开的范围完全告知本公开所属技术领域的普通技术人员。本公开仅由权利要求书的范围限定。
在下文中，将参照图1详细描述根据本公开的一实施方案的用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法的程序。
图1示出了根据本公开的一实施方案的用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法的示例性程序。
参考图1，根据本公开的一实施方案的用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法包括：首先，分别测量从受试者分离的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平(S110)，以及基于测得的PD-L1和PVR的表达水平，评估受试者对癌症免疫疗法的治疗反应(S120)。
根据本公开的一实施方案，在测量表达水平的步骤(S110)中，测量从怀疑患有非小肺癌的受试者分离的生物样品如肿瘤组织、血液、血清或血浆的PD-L1和PVR的表达水平。
根据本公开的一实施方案，评估对癌症免疫疗法的治疗反应的步骤(S120)可以包括：当所测量的PD-L1和PVR中的每一个的表达水平大于或等于预定水平时，将PD-L1和PVR的每个表达确定为阳性；当所测量的PD-L1和PVR中的每一个的表达水平低于预定水平时，将PD-L1和PVR的每个表达确定为阴性；并且基于PD-L1和PVR的表达是阴性还是阳性来评估对癌症免疫疗法的治疗反应。
就此而言，癌症免疫疗法包括选自抗PD-1疗法，抗TIGIT疗法和抗PD-1/抗TIGIT联合疗法的一种疗法。然而，本公开不限于此。例如，癌症免疫疗法可以包括选自以下的至少一种疗法：抗CTLA-4疗法，抗CD28疗法，抗KIR疗法，抗TCR疗法，抗LAG-3疗法，抗TIM-3疗法，抗A2aR疗法，抗ICOS疗法，抗OX40疗法，抗4-1BB疗法和抗GITR疗法。
根据本公开的另一实施方案，评估对癌症免疫疗法的治疗反应的步骤(S120)可以包括将具有PD-L1表达阳性和PVR表达阴性的受试者评估为具有对抗PD-1疗法的治疗反应高于以下受试者中之一的对抗PD-1疗法的治疗反应：具有PD-L1表达阳性和PVR表达阳性的受试者，具有PD-L1表达阴性和PVR表达阴性的受试者，和具有PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者。
根据以上程序，根据本公开的一实施方案的用于提供关于治疗反应的信息的方法可以测量各种标志物的水平，并且因此可以提供信息以允许可以早期预测受试者对癌症免疫疗法的治疗反应，特别是对抗PD-1的治疗反应。
实施例1：用于早期预测对PD-1阻断的治疗反应的生物标志物设置
在下文中，参考图2A和图2B，将描述根据本公开的各种实施方案的用于对癌症免疫疗法(特别是抗PD-1疗法)的治疗反应的预测方法的生物标志物，以及使用所述生物标志物的治疗反应的预测方法。
图2A和2B显示了PD-L1和PVR在非小肺癌患者的癌组织中的表达相关性和表达模式。
参考图2A，显示了使用TCGA(癌症基因组图谱)作为常见患者数据库的非小肺癌患者数据的免疫检查点配体表达的相关分析结果。更具体地，作为治疗非小肺癌的靶标的免疫检查点配体PD-L1(CD 274)的表达似乎与CD86，CD 80和BTN3A1高度相关。另一方面，PVR似乎与PD-L1和与PD-L1相关的配体具有较低的相关性。因此，由于PVR的表达不依赖于PD-L1的表达，因此PVR可以用作可与PD-L1一起使用或独立于PD-L1来预测对PD-1阻断的治疗反应的生物标志物。
参考图2B中的(a)，(b)和(c)，显示了从接受抗PD-1疗法的非小肺癌患者获得的肿瘤组织中PD-L1和PVR的表达模式的分析结果。参考图2B中的(b)，显示了在每个患者的肿瘤组织中分析的PD-L1和PVR的肿瘤比例分数(TPS)的分布模式。PD-L1和PVR的中值截止值分别为TPS 10％和TPS60％。基于这些值，在本实验中，确定当PD-L1和PVR各自的表达水平高于或等于中值截止值时(PD-L1：TPS 10％，PVR：TPS 60％)，PD-L1和PVR各自的表达为阳性，而当PD-L1和PVR各自的表达水平低于中值截止值时，PD-L1和PVR各自的表达为阴性。因此，非小肺癌患者可分类为具有PD-L1阳性和PVR阳性的患者(PD-L1+/PVR+)，具有PD-L1阳性和PVR阴性的患者(PD-L1+/PVR-)，具有PD-L1阴性和PVR阳性的患者(PD-L1-/PVR+)，和具有PD-L1阴性和PVR阴性的患者(PD-L1-/PVR-)。参考图2B中的(c)，约24％的非小肺癌患者属于PD-L1-/PVR-，其中约22％属于PD-L1+/PVR-。
基于以上实施例1的结果，在根据本公开的各种实施方案的用于提供关于治疗反应的信息的方法中，PVR或PD-L1和PVR可以用作用于预测治疗反应的生物标志物。
实施例2：基于PD-L1和PVR表达模式早期预测非小肺癌患者对PD-1阻断的治疗反应
在下文中，将参考图3A至3C描述根据PD-L1和PVR在非小肺癌患者的肿瘤组织中的表达模式对抗PD-1疗法的治疗反应预测的评估结果。
图3A至图3C示出了根据本公开的各个实施方案中用作生物标志物的PD-L1和PVR的表达模式对非小肺癌患者的抗PD-1疗法的治疗反应预测的评估结果。
在以下实验中，将经确认的119例确诊年龄20岁以上复发/转移性非小细胞肺癌、既往铂类化学疗法治疗失败且至少经历过一次PD-1阻断的患者设为实验组。在这方面，在首次注射纳武利尤单抗(nivolumab)后约8周，基于定义为CR(完全反应)，PR(部分反应)和SD(稳定疾病)的临床反应来评估治疗功效。有反应者(R)定义为PR或SD大于或等于6个月的患者，无反应者(NR)定义为PD或SD小于6个月的患者。
参考图3A中的(a)和(b)，示出了根据RECIST(实体瘤中的反应评价标准)对抗PD-1疗法的反应的评价结果。更具体地，参考图3A中的(a)，总患者组的38％显示出在基线水平上对抗PD-1疗法的反应(预处理)。在一实施例中，参考图3A中的(b)，当同时考虑PD-L1和PVR的表达水平时，与单独使用PD-L1的表达相比，提高了对抗PD-1疗法的反应预测能力。尤其是，在PD-L1表达阳性的患者组中，与PVR表达阳性的患者(PD-L1+/PCR+)相比，PVR表达阴性的患者(PD-L1+/PCR-)对PD-1阻断疗法的反应更高。参考图3A中的(c)，(d)和(e)，与单独使用PD-L1或PVR时相比，当将PD-L1和PVR都用作对PD-1阻断疗法的反应预测的生物标志物时，可以提高预测的准确性。
参考图3B，显示了具有PD-L1+/PVR-，PD-L1+/PVR+，PD-L1-/PVR-和PD-L1-/PVR+的4种表达模式的非小肺癌患者的无进展生存期。更具体地，当将PD-L1和PVR都视为对PD-1阻断疗法反应的标志物时，与其它组相比，预计具有最高治疗反应的PD-L1+/PVR-患者组的无进展生存期最高。此外，与其它组相比，预计对PD-1阻断具有低治疗反应的PD-L1-/PVR-和PD-L1-/PVR+患者组表现出较低的无进展生存期。
参考图3C中的(a)和(b)，示出了具有4种表达模式的非小肺癌患者的无进展生存期和总生存期：PD-L1+/PVR-，PD-L1+/PVR+，PD-L1-/PVR-和PD-L1-/PVR+。如图3C所示，与其他组相比，根据治疗程序，预计具有最高治疗反应的PD-L1+/PVR-患者组表现出最高的无进展生存期和总生存期。然后，按照PD-L1+/PVR+患者组，PD-L1-/PVR-患者组和PD-L1-/PVR+患者组的顺序，根据治疗程序的无进展生存期和总生存期更高。即，预测对PD-1阻断的治疗反应低的PD-L1-/PVR+患者组显示出最低的无进展生存期和总生存期。
基于以上实施例2的结果，PD-L1和PVR可以用作预测对癌症免疫疗法的反应的标志物，并且可以根据两种生物标志物的表达模式评估对PD-1疗法的反应。例如，PD-L1表达阳性和PVR表达阴性的患者组可以被评估为对PD-1阻断疗法有更高的反应。此外，可以将PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的患者组评估为对PD-1阻断疗法的反应较低。对于该患者组，可以提出与PD-1阻断策略不同的免疫检查点阻断策略，例如，可以提出以TIGIT为PVR受体的TIGIT阻断策略，或者可以提出将PD-1阻断策略和TIGIT阻断策略联合疗法。
实施例3：基于PD-L1和PVR在小鼠模型中的表达模式，早期预测对PD-1阻断的治疗反应
在下文中，将参照图4A至4D描述根据PD-L1和PVR在小鼠模型的肿瘤组织中的表达模式对抗PD-1疗法的治疗反应预测的评估结果。
图4A至图4D示出了根据本公开的各个实施方案中使用基因调控根据用作生物标志物的PD-L1和PVR的表达模式来验证小鼠模型中对抗PD-1疗法的治疗反应的结果。
参考图4A，为了获得具有PD-L1+/PVR-、PD-L1+/PVR+、PD-L1-/PVR-和PD-L1-/PVR+的4种表达模式的肿瘤细胞系，进行了CRISPR-Cas9技术以选择性地对具有阳性PD-L1和PVR表达的小鼠模型的肿瘤细胞系MC38敲除(KO)PD-L1和/或PVR。结果，获得PD-L1+/PVR+细胞系WT(野生型)MC 38，PD-L1-/PVR+细胞系PD-L1 KO MC 38，PD-L1+/PVR-细胞系PVR KO MC38，和PD-L1-/PVR-细胞系dKO MC 38。
参考图4B，在将通过上述图4A中描述的方法构建的四个肿瘤细胞系植入小鼠模型之后，示出了分析肿瘤进展的结果。更具体地说，PD-L1或PVR表达阴性的小鼠模型(PD-L1KO MC 38植入模型和PVR KO MC 38植入模型)具有比具有阳性PD-L1和PVR表达的小鼠模型(WT MC 38植入模型)更慢的肿瘤进展。特别是，PD-L1和PVR表达均为阴性的小鼠模型(dKOMC38植入模型)显示出比其他小鼠模型明显更慢的肿瘤进展。
参考图4C中的(a)和(b)，示出了基于PD-L1或PVR的表达在肿瘤细胞系和作为移植有肿瘤细胞系的宿主的小鼠中是否阳性的肿瘤进展的分析结果。更具体地，当在小鼠模型中敲除PD-L1或PVR时，肿瘤迅速进展到与具有PD-L1和PVR表达阳性的WT小鼠模型相似的程度。这些结果可以表明，PD-L1或PVR在作为移植肿瘤细胞系的宿主的小鼠模型中的表达是否为阳性的影响小于在肿瘤细胞中PD-L1或PVR的表达是否为阳性的影响。即，肿瘤进展可以取决于植入小鼠中的肿瘤细胞系。
参考图4D中的(a)至(d)，显示了移植有PD-L1 KO MC38的肿瘤细胞系的小鼠模型和移植有PVR KO MC38的肿瘤细胞系的小鼠模型的存活和肿瘤进展分析的结果。更具体地说，在小鼠中抗PD-1阻断(αPD-1)处理后，与移植有PD-L1-/PVR+的PD-L1 KO MC38肿瘤细胞系的小鼠模型相比，移植有PD-L1+/PVR-的PVR KO MC38肿瘤细胞系的小鼠模型具有显著提高的存活率并显著减慢了肿瘤的进展。
基于以上实施例3的结果，对抗PD-1疗法的治疗反应可以基于从小鼠模型获得的肿瘤组织中PD-L1和PVR的表达模式(更具体地，移植的肿瘤细胞系和宿主的PD-L1和PVR的表达模式)而变化。因此，根据本公开的各个实施方案的用于提供关于针对治疗反应的预测反应的信息的方法以及使用该方法的试剂盒可以基于PD-L1和PVR的表达模式来预测针对癌症免疫疗法的治疗反应，以及然后考虑患者的肿瘤微环境，提出定制的癌症免疫疗法。
实施例4：基于PD-L1和PVR的表达模式建立具有高治疗反应的癌症免疫疗法
在下文中，将参照图5A和5B详细描述基于PD-L1和PVR的表达模式将替代处理疗法设置为PD-1阻断的方法。
图5A和5B示出了根据本公开的一实施方案的提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，可基于对PD-1阻断的治疗反应是低还是高或者免疫检查点配体表达来建议合适的癌症免疫疗法方法的结果。
参考图5A中的(a)和(b)，显示了如实施例3中所述的在植入了PD-L1KO MC38的肿瘤细胞系的具有PD-L1-/PVR+的小鼠模型中对癌症免疫疗法的治疗反应的分析结果。就此而言，所进行的癌症免疫疗法是抗PD-1疗法，抗TIGIT疗法以及抗PD-1/抗TIGIT的联合疗法。根据本公开的各种实施方案的用于提供关于治疗反应的信息的方法，可以预测具有PD-L1-/PVR+的小鼠模型具有对PD-1阻断的较低的治疗反应。
参考图5A中的(a)和(b)，与进行抗PD-1疗法时相比，当进行抗TIGIT疗法或进行抗PD-1/抗TIGIT联合疗法时，PD-L1-/PVR+小鼠模型表现出高存活率和低肿瘤进展。即，在PD-L1-/PVR+的小鼠模型中，对抗TIGIT疗法和抗PD-1/抗TIGIT联合疗法的反应可以高于对抗PD-1疗法的反应。如上所述，具有高治疗反应的癌症免疫疗法可以根据PD-L1和PVR的表达模式而变化。
参考图5B，在非小肺癌患者1(1号患者)中，B7-1和B7-2与PD-L1一起表达作为免疫检查点配体。换言之，即使对其施用抑制PD-L1和PD-1反应的PD-1阻断剂，由于肿瘤组织的B7-1和B7-2与T细胞的CTLA-4的反应，患者1对抗PD-1疗法的反应也可能较低。因此，可以预期，当将抗PD-1疗法和抗CTL-4疗法组合时，患者1具有与单独进行抗PD-1疗法相比更高的抗癌治疗效果。
此外，在非小肺癌患者2(2号患者)中，B7-1和B7-2以及PVR与PD-L1一起表达。换言之，即使对其施用抑制PD-L1和PD-1反应的PD-1阻断剂，由于肿瘤组织的B7-1和B7-2与T细胞的CTLA-4的反应，或者由于肿瘤组织的PVR与T细胞的TIGIT的反应，患者2对抗PD-1疗法的反应也可能较低。因此，可以预期，当抗PD-1疗法与抗CTL-4治疗或/和抗TIGIT疗法组合时，患者2具有与单独进行抗PD-1疗法相比更高的抗癌治疗效果。
根据以上实施例4的结果，证实了抗TIGIT疗法或抗PD-1/抗TIGIT联合疗法可以有效地充当PD-L1-/PVR+患者组的替代疗法，其根据本公开中用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法被评估为对抗PD-1疗法具有低反应。因此，本公开以高敏感性预测了受试者对癌症免疫疗法(尤其是PD-1阻断)的早期治疗反应，因此可以提供信息以快速确定是否进一步进行抗PD-1疗法或是否抗PD-1疗法应与其他免疫疗法联合使用。
实施例1至4的结果表明，基于PD-L1和PVR的表达模式，可以早期预测对非小肺癌患者的首次治疗的反应。换言之，PD-L1和PVR或PVR可以作为预测对非小细胞肺癌免疫疗法的治疗反应的实用指标。
然而，本公开不限于以上内容，并且可以用于提供信息以预测对多种免疫疗法的治疗反应。例如，本公开可以被配置为提供信息，以预测对至少一种选自以下的疗法的治疗反应：抗CTLA-4疗法，抗PD-1疗法，抗CD28疗法，抗KIR疗法，抗TCR治疗，抗LAG-3疗法，抗TIM-3疗法，抗TIGIT疗法，抗A2aR疗法，抗ICOS疗法，抗OX40疗法，抗4-1BB疗法和抗GITR疗法。
此外，本公开还可提供一种信息提供试剂盒，其被配置为预测对癌症免疫疗法的治疗反应，因为该试剂盒包含被配置为分别测量从受试者分离的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平的制剂。
本公开的各种实施方案的特征可以部分或全部地彼此耦合或组合。如本领域技术人员可以完全理解的，可以实现它们之间的各种技术关联和操作。实施方案可以彼此独立地实现，并且可以以组合关系一起实现。
尽管已经参考附图更详细地描述了本公开的实施方案，但是本公开不必限于这些实施方案。可以在本公开的技术思想的范围内进行各种修改。因此，本公开中公开的实施方案并不旨在将本公开的技术思想限制于此。本公开的技术思想的范围不限于实施方案。因此，应当理解，上述实施方案在所有方面都是示例性的，而不是限制性的。本公开的保护范围应由所附权利要求书解释。与之等效的范围内的所有技术思想应被解释为涵盖于本公开的范围内。
支持本公开的国家研发项目1，项目标识号：2017R1A5A1014560，部门名称：科学技术信息与通信部(Ministry of Science and Technology Information andCommunication)，研究管理组织：韩国研究基金会(Korea Research Foundation)，研究项目名称：领先研究中心商业科学(Leading Research Center Business Science)(SRC)，研究项目名称：非淋巴器官免疫研究中心(Center for Immune Research on Non-lymphoidOrgan)，贡献比例：1/5，主办机构：延世大学产学合作基金会(Yonsei UniversityIndustry-Academic Cooperation Foundation)，研究期间：20170601至20240228，
支持本公开的国家研发项目2，项目标识号：2018M3A9H3024850，部门名称：科学技术信息与通信部，研究管理组织：韩国研究基金会，研究项目名称：生物医学技术开发项目-重大挑战(Biomedical Technology Development Project-Grand Challenge)，研究项目名称：基于工程菌的精密免疫疗法的开发(Developing a precision immunotherapymethod based on engineered bacteria)，贡献比例：1/5，主办机构：延世大学产学合作基金会，研究期间：20180401至20261231，
支持本公开的国家研发项目3，项目标识号：2015R1A2A1A10056084，部门名称：食品药品安全评估研究所(Food and Drug Safety Evaluation Institute)，研究管理组织：食品药品安全评估研究所，研究项目名称：安全评估技术发展研究项目(个性化药品评价基准研究)(Safety Evaluation Technology Development Research Project(Personalized Drug Evaluation Base Research))，研究项目名称：免疫抗癌药反应预测/评价方法的研究(Research on development of immune anticancer drug responseprediction/evaluation method)，贡献比例：1/5，主办机构：延世大学产学合作基金会，研究期间：20180516至20201130，
支持本公开的国家研发项目4，项目标识号：NRF-2017M3A9E9072669，部门名称：科学技术信息与通信部，研究管理组织：韩国研究基金会，研究项目名称：生物医学技术开发项目(Biomedical Technology Development Project)，研究项目名称：使用患者源性循环肿瘤细胞的高精度临床前模型，通过构建和提出治疗策略鉴定获得的抗癌药耐药性机制(High-precision preclinical model using patient-derived circulating tumorcells,identification of the mechanism of acquired resistance to anticancerdrugs through construction and presentation of treatment strategies)，贡献比例：1/5，主办机构：延世大学产学合作基金会，研究期间：20170901至20220531，
支持本公开的国家研发项目5，项目标识号：NRF-2017R1D1A1B03029874，部门名称：科学技术信息与通信部，研究管理组织：韩国研究基金会，研究项目名称：科学和工程领域的个人基础研究(基础研究，区域研究)(Individual basic research in science andengineering(basic,regional))，研究项目名称：肺癌患者外周血中使用免疫标记的免疫抗癌药物，通过确定治疗预测因子建立有效的免疫癌症治疗策略(Immuno-anticancerdrugs using immune markers in peripheral blood of lung cancer patients,establishment of effective immuno-cancer treatment strategies throughidentification of treatment predictors)，贡献比例：1/5，主办机构：延世大学产学合作基金会，研究期间：20170601至20200531。

Claims (16)

1.一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，所述方法包括：
分别测量分离自受试者的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平；和
基于测量的PD-L1和PVR的表达水平，评估所述受试者对癌症免疫疗法的治疗反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是怀疑患有非小肺癌的受试者，
其中所述生物样品包括选自肿瘤组织、血液、血清和血浆中的至少一种，并且在进行所述癌症免疫疗法之前或之后从所述受试者中分离。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，对所述癌症免疫疗法的治疗反应的评估包括：
当所述PD-L1和PVR的每一个的所述测量的表达水平大于或等于预定水平时，将PD-L1和PVR的每个表达确定为阳性，并且当PD-L1和PVR的每一个的所述测量的表达水平低于所述预定水平时，将PD-L1和PVR的每个表达确定为阴性；和
基于所述PD-L1和PVR的表达是阴性还是阳性，评估对所述癌症免疫疗法的治疗反应，
其中所述癌症免疫疗法包括选自抗PD-1疗法、抗TIGIT疗法和抗PD-1/抗TIGIT联合疗法中的一种疗法。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，对所述癌症免疫疗法的治疗反应的评估包括：
将具有PD-L1表达阳性和PVR表达阴性的受试者评估为具有对抗PD-1疗法的治疗反应高于以下受试者中之一的对抗PD-1疗法的治疗反应：具有PD-L1表达阳性和PVR表达阳性的受试者，具有PD-L1表达阴性和PVR表达阴性的受试者，和具有PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，对所述癌症免疫疗法的治疗反应的评估包括：
将具有PD-L1表达阴性和PVR表达阳性的受试者评估为具有对抗TIGIT疗法或抗PD-1/抗TIGIT联合疗法的治疗反应高于对抗PD-L 1疗法的治疗反应。
6.根据权利要求3所述的方法，其中，所述PD-L1和所述PVR的所述预定水平分别是TPS(肿瘤比例分数)10％和TPS 60％。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症免疫疗法包括选自以下的至少一种疗法：抗CTLA-4疗法，抗PD-1疗法，抗CD28疗法，抗KIR疗法，抗TCR疗法，抗LAG-3疗法，抗TIM-3疗法，抗TIGIT疗法，抗A2aR疗法，抗ICOS疗法，抗OX40疗法，抗4-1BB疗法和抗GITR疗法。
8.一种提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的方法，该方法包括：
第一步，在进行癌症免疫疗法之前和之后，分别测量分离自受试者的生物样品的PVR的表达水平；和
第二步，基于所述PVR的表达水平，评估所述受试者对所述癌症免疫疗法的所述治疗反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述癌症免疫疗法是抗PD-1疗法，
其中所述评估所述受试者对所述癌症免疫疗法的治疗反应包括：
将在进行所述抗PD-1之后其PVR表达水平高于进行所述抗PD-1之前PVR的表达水平的受试者评估为具有对抗PD-1疗法的治疗反应低于在进行抗PD-1之后PVR表达水平低于或等于在进行抗PD-1之前PVR表达水平的受试者的对抗PD-1疗法的治疗反应。
10.一种用于提供关于对癌症免疫疗法的治疗反应的信息的试剂盒，所述试剂盒包含配置为分别测量分离自受试者的生物样品的PD-L1和PVR的表达水平的制剂。
11.根据权利要求10所述的试剂盒，其中所述试剂盒被配置为基于所述PD-L1和PVR的每一个的预定表达水平，呈现对所述癌症免疫疗法的阳性或阴性治疗反应，
其中，所述癌症免疫疗法包括选自以下的一种：抗PD-1疗法，抗TIGIT疗法和抗PD-1/抗TIGIT联合疗法。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述试剂盒还被配置为当所述受试者具有的PD-L1的表达水平高于或等于所述预定表达水平并且PVR的表达水平低于所述预定表达水平时，呈现对所述抗PD-1疗法的阳性治疗反应。
13.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述试剂盒还被配置为当所述受试者具有的PD-L1的表达水平低于所述预定表达水平并且PVR的表达水平大于或等于所述预定表达水平时，呈现对所述抗PD-1疗法的阴性治疗反应，或对所述抗TIGIT疗法或所述抗PD-1/抗TIGIT联合疗法的阳性治疗反应。
14.根据权利要求11所述的试剂盒，其中，对于所述PD-L1和PVR中的每一个，所述预定表达水平在1％至10％的表达率范围内。
15.根据权利要求10所述的试剂盒，其中，所述受试者是怀疑患有非小肺癌的受试者，
其中所述生物样品包括选自肿瘤组织、血液、血清和血浆中的至少一种，并且在进行所述癌症免疫疗法之前或之后从所述受试者中分离。
16.根据权利要求10所述的试剂盒，其中所述癌症免疫疗法包括选自以下的至少一种疗法：抗CTLA-4疗法，抗PD-1疗法，抗CD28疗法，抗KIR疗法，抗TCR疗法，抗LAG-3疗法，抗TIM-3疗法，抗TIGIT疗法，抗A2aR疗法，抗ICOS疗法，抗OX40疗法，抗4-1BB疗法和抗GITR疗法。
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