CN112638995B - 制备聚合物粉末的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了从水性的聚合物分散体制备聚合物粉末的方法，所述聚合物粉末的D50粒径为40‑200μm，且豪斯纳因子为1.25或更小，所述水性的聚合物分散体包含15‑50重量％的聚合物，该聚合物由10‑30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50‑70重量％的丙烯酸甲酯和5‑15重量％的甲基丙烯酸通过冷冻干燥和随后的松散而聚合形成。

Description

制备聚合物粉末的方法
技术领域
本发明公开了一种从水性的聚合物分散体制备聚合物粉末的方法，所述聚合物粉末的D50粒径为40-200μm，且豪斯纳因子(Hausner factor)为1.25或更小，所述水性的聚合物分散体包含20-50重量％的聚合物，该聚合物由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸通过冷冻干燥和随后的松散而聚合形成。
背景技术
US5644011描述了一种用于药物制剂的涂料和粘合剂组合物。所述涂料或粘合剂是水性分散体形式的通过乳液聚合制备的(甲基)丙烯酸酯共聚物，并且其可以具有以下组成：基于100重量％的共聚物总重量，(A)约10-25重量％的甲基丙烯酸，(B)约40-70重量％的丙烯酸甲酯，和(C)20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯。
FS 30D是一种众所周知的用于药物学应用的市售(甲基)丙烯酸酯共聚物产品，其形式为30重量％的水性分散体。该共聚物由10重量％的甲基丙烯酸、65重量％的丙烯酸甲酯和25重量％的甲基丙烯酸甲酯聚合形成，因此对应于US 5644011的实施例B2。分子量为约280,000g/mol。建议将该产品储存在5-10℃下，并避免冷冻。尽管/>FS30D已经使用数十年，但到目前为止，市场上还没有对应的粉末产品。
在Schmidt,P.C.和Lang S.(ISBN 978-3-7741-1298-8,eBook,Govi-VerlagPharmazeutischer Verlag GmbH,Eschborn(Germany)2013)PharmazeutischeHilfsstoffe:Eigenschaften；Anwendung und Handelsprodukte,第6.4章,第111页中，提到了冷冻干燥分散体后获得的聚丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸共聚物(INCI:Acrylates Copolymer,Drug Master File 13941(USA)和Canada DMF 2006-176,CAS 26936-24-3,对应于FS 30D)显示出约43℃的玻璃化转变温度。
发明内容
与水性分散体产品相比，粉末产品通常可能具有一些优点和缺点。通常，粉末产品的优点是与分散体相比，其不易发生微生物污染，且重量更轻。因此，储存和运输粉末产品通常更容易。由于不同的客户可能有不同的需求，市场上也对粉末产品和分散体有需求。尽管FS 30D分散体已经使用数十年，但到目前为止，市场上还没有对应的粉末产品。原则上已知的是，通过冷冻干燥，可以从/>FS 30D分散体获得用于分析表征目的的聚合物。然而，尚不知道以药学上可接受的质量从/>FS 30D分散体提供粉末产品的详细方法，其中该方法可以在大规模和GMP(药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice))条件下进行。因此，需要提供此类方法。
本发明公开了一种从水性的聚合物分散体制备聚合物粉末的方法，该聚合物粉末的D50粒径为40-200μm、优选45-120μm，且豪斯纳因子为1.25或更小，所述水性的聚合物分散体包含15-50重量％的聚合物，该聚合物由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸通过冷冻干燥和随后的松散而聚合形成，该方法包括以下过程步骤：
a)将所述水性的聚合物分散体装入一个或多个碗(bowl)中，所述碗的体积/表面关系为0.5-3.0g/cm2、优选1-2.5g/cm2，
b)将所述一个或多个装有所述水性的聚合物分散体的碗冷冻至-35℃至-50℃、优选-38℃至-45℃的温度，
c)在范围为约3-0.05毫巴、优选0.8-0.1毫巴的真空下，和范围为20℃至不超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，将所述碗中经冷冻的水性的聚合物分散体冷冻干燥为粉末，直至水被去除至LOD为1％或更低，
d)从所述一个或多个碗中获得经冷冻干燥的聚合物粉末，
e)通过穿过筛网(sieve)，优选网孔宽度(mesh width)为约300-1000μm，使所述冷冻干燥的聚合物粉末松散，以得到聚合物粉末，其D50粒径为40-200μm，且豪斯纳因子为1.25或更小、优选为1.1至1.25。
具体实施方式
聚合物
所公开的聚合物由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
所公开的聚合物分散体可以优选包含15-50重量％的聚合物，该聚合物由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、60-70重量％的丙烯酸甲酯和8-12重量％的甲基丙烯酸聚合形成。最优选的是，该聚合物由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
聚合物的30重量％的水性分散体对应于市售产品FS 30D，所述聚合物由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
单体的百分比总计为100％。
水性的聚合物分散体
在步骤a)中，将待冷冻干燥的水性的聚合物分散体装入一个或多个碗中。
所述水性的聚合物分散体包含水和分散在其中的聚合物颗粒。特别地，所述水性的聚合物分散体包含15-50重量％、优选25-40重量％的聚合物，该聚合物由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
优选地，所述水性的聚合物分散体可以包含15-50重量％、优选25-40重量％的聚合物，该聚合物由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、60-70重量％的丙烯酸甲酯和8-12重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
所述水性分散体还可以包含少量、0.1-2重量％的其他药学上可接受的赋形剂，如防止微生物污染的防腐剂或用于避免聚合物颗粒凝结的稳定剂和乳化剂。
碗
在步骤a)中，将所述水性的聚合物分散体装入一个或多个碗(盘)中，所述碗的体积/表面关系为0.5-3.0g/cm2、优选1-2.5g/cm2。只要体积/表面关系在给定范围内，可以根据实际需要调整碗的装填体积，例如以优化运输和处理。用于大规模冷冻干燥设备的合适的装填体积范围可以为1-20升/碗或2-8升/碗。可以在一个大型冷冻干燥设备的冷冻干燥室中分别放置多个碗，可以最多10个或300个。
碗可以定义为上侧开口的容器。底部通常是平的，并且具有比侧面部分更大的面积。换句话说，一个或多个碗也可以被称为(上侧开口的)盘、盒(boxes)、碟(dishes)、壳体(cases)或箱(chests)。在过程步骤a)至d)中，一个或多个碗具有开放容器或盘的功能，其对于聚合物分散体具有优异的热导率。只要有上开口侧，一个或多个碗的形式原则上可以是自由的，在冷冻干燥过程期间，分散体的水可以在上开口侧离开(pass off)。出于实际原因，一个或多个碗的形式可以选择为或多或少平坦，上侧开口。优选地，基本矩形的几何形状有助于有效利用冷冻干燥设备在室中的空间，并且提供相对大的表面积以在冷冻干燥过程期间较少耗时地除去水。
例如，合适的碗可以具有几何尺寸，优选具有以下长、宽和高的矩形尺寸，长约10-100cm，宽10-100cm，高1-10cm；优选长约30-100cm，宽10-70cm，高2-8cm。在本发明的实施例中，使用了3个长60cm、宽41cm和高3cm的矩形尺寸的碗。当装填高度为2cm时，总装填体积理论计算值为4920ml。实际上，约5kg或5升的FS 30D分散体可以装入其中一种此类碗中。
在步骤a)中，将所述水性的聚合物分散体装入一个或多个碗中，所述碗的体积/表面关系为0.5-3.0g/cm2。0.5-3.0g/cm2的体积/表面关系意味着装填高度为0.5-3cm。
所述一个或多个碗可以为聚合物分散体提供0.5-3.0g/cm2、优选1.0-2.5g/cm2的体积/表面关系。这允许在冷冻干燥过程中有效冷冻一个或多个装有水性的聚合物分散体的碗，并有效去除水。
优选地，所述碗由不与所述聚合物材料发生相互作用且不污染所述聚合物材料的材料制成。所述碗应当化学耐受碱性洗涤剂和酸性聚合物分散体。优选的材料为陶瓷或钢，优选的是不锈钢。
网(mesh)
在优选实施方案中，至少在步骤b)或步骤c)或在两者中用网覆盖所述碗。所述网防止聚合物颗粒被从碗中的干燥材料夹带，并防止在冷冻干燥过程期间四处乱飞对冷冻干燥设备造成污染。合适的材料可以为纤维素、聚乙烯或优选的金属(钢)。优选的网孔宽度可以为约10-100μm、优选约20-50μm。是合适的网。
冷冻
在步骤b)中，将一个或多个装有所述水性的聚合物分散体的碗冷冻至-35℃至-50℃、优选-38℃至-45℃的温度。冷冻时间可以在3-24小时之间。
冷冻干燥
在步骤c)中，在范围为约3-0.05毫巴、优选0.8-0.1毫巴的真空下，和范围为约20℃至不超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，在碗中将冷冻的水性的聚合物分散体冷冻干燥成粉末，直至水被去除至LOD为1％或更低。
步骤c)优选在冷冻干燥室中进行。冷冻干燥室的加热可以通过集成的地面空间加热设备(integrated floor space heating equipment)或红外加热设备进行。
处理时间取决于所用设备和待冷冻干燥分散体的量。通常该过程可能需要约6-65小时、优选约6-24小时。
可以使用标准的冷冻干燥设备。该冷冻干燥设备优选地应配有冷冻干燥室。优选地，该冷冻干燥室的加热通过集成的地面空间加热设备或红外加热设备进行。
真空
在范围为约3-0.05毫巴、优选0.8-0.1毫巴的真空内，在步骤c)中进行冷冻的水性的聚合物分散体的冷冻干燥。如果真空度太低，例如小于0.05毫巴，处理时间可能变得太长且不经济。如果真空度过高，例如超过3毫巴，干燥能量可能过低而无法有效干燥产品。
玻璃化转变温度Tg[℃]
在范围为20℃至不超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，在步骤c)中对冷冻的水性的聚合物分散体进行冷冻干燥。冷冻干燥温度的上限不应超过聚合物的玻璃化转变温度Tg，否则聚合物颗粒可能被烧结或烘烤在一起，这可能得到不均匀且不可用的产品，该产品具有不均一的粒径和粒径分布。另一方面，所述冷冻干燥温度的下限不应低于20℃、优选不低于30℃或35℃，否则该过程的时间可能变得太长从而不经济。
下述聚合物的玻璃化转变温度为43℃，该聚合物是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸聚合形成。因此，这一特定聚合物的冷冻干燥优选在范围为20℃-43℃的温度下进行，优选在范围为35℃-42℃的温度下进行。
根据DIN EN ISO 11357(-1:2017-02)，可以通过DSC测定玻璃化转变温度Tg。通常，使用10-12mg之间的样品，和20K/min的加热速率；温度范围为-40℃至140℃。在氮气气氛下进行测量。基于第二次加热循环进行评价，并且指示值为玻璃化转变期间的平均值。
干燥失重(LOD)
在所公开的方法的步骤c)中，在范围为约3-0.05毫巴、优选0.8-0.1毫巴的真空下，和范围为20℃至不超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，在碗中将冷冻的水性的聚合物分散体冷冻干燥为粉末，直至水被去除至LOD(干燥失重)为1％或更低。
根据美国药典40(USP)第<921>章方法III(重量分析法)和化学品程序(如在制备所述化学品的单个专论中指导的那样如在干燥失重(LOD)<731>下指导的那样)，和根据欧洲药典7.0(EP)第2.2.32章，可以确定LOD水含量。
粒径
非常适用于测定粒径分布的测量方法是激光折射。市售仪器允许在空气中进行测量(Malvern Co.，S3.01粒径仪)或优选在液体介质中进行测量(LOT Co.，Galai CIS 1)。在液体中进行测量的先决条件是聚合物不会在其中溶解或颗粒在测量期间不会以其他方式发生变化。合适介质的实例是高度稀释(约0.02％)的聚山梨醇酯80水溶液。
光衍射
粒径的测定可以根据美国药典36(USP)第<429>章和欧洲药典7.0(EP)第2.9.31章进行。利用激光散射仪(例如Fa.Sympatec GmbH，配备有RODOS干燥分散单元的HELOS型)测定所述粒径分布。所述激光衍射法基于以下现象：颗粒在所有方向上散射光，其强度图案取决于粒径。在适当浓度下分散在适当液体或气体中的代表性样品被通常来自激光器的单色光源的光束穿过。通过多元件检测器测量由所述颗粒在各种角度下散射的光，并且然后记录与散射图案相关的数值用于随后的分析。然后利用适当的光学模型和数学程序转化数值散射值，以得出总体积与尺寸类别的离散数量的比例，形成体积粒径分布(例如D50描述了对应于50％累积筛下物分布的颗粒直径)。
通过利用粉末分散机将干燥样品转移到气溶胶中，所述粉末分散机施加机械力用于解团聚。定量给料装置向所述分散机进料恒定的样品质量流。所述分散机利用压缩气体(例如2巴)的能量或与真空的压差(例如90-100毫巴)来分散所述颗粒。所述方法需要的精确度取决于样品材料的特性(研磨的对非研磨的，结实的对易碎的)。与希望的精确度相关联地，适当的测量条件通过实验建立。对代表性样品进行至少三次测定。所述粒径分布参数的可重复性如下所述：对于分布的任何中心值(例如中值D50)，变异系数小于10％。对于远离中值的值(例如D10和D90)，变异系数不超过15％。粒径低于10μm时，变异系数加倍。
豪斯纳因子
豪斯纳因子为振实密度/堆密度的商。1.25或更小的豪斯纳因子可以表征粉末松散且自由流动的条件。所公开的聚合物粉末可以显示出从0.45-0.55g/ml、优选从0.48-0.52g/ml的振实密度。所公开的聚合物粉末可以显示出从0.35-小于0.45g/ml、优选从0.38-0.42g/ml的堆密度。
堆密度/振实密度
堆密度/振实密度的测定可以根据美国药典36(USP)第<616>章和欧洲药典(EP)第2.9.15章进行的。影响粉末的堆积性能的颗粒间相互作用也是妨碍粉末流动的相互作用，堆密度和振实密度的比较可以给出在给定粉末中这些相互作用的相对重要性的量度。“倾倒”或被动装入测量容器时测量粉末的堆密度。振实密度是通常在装置中，在“向下振实”后获得的极限密度，所述装置将含有粉末的体积量筒提升和下降固定距离。
堆密度
堆密度是通过测量已知质量的粉末样品的体积测定的，所述粉末样品已经在没有团聚的情况下通入到刻度量筒中(方法I)或穿过体积测量设备通入到盖子(cap)中(方法II)。为了描述本发明的目的，只利用方法I进行堆密度测定。
振实密度
振实密度是通过机械振实含有粉末样品的量筒获得的。在观察初始体积后，将所述量筒机械振实，并读取体积读数，直到仅观察到微小的体积变化。所述机械振实是通过将所述量筒提升并使其在其自身重量下下降指定距离而实现的。
聚合物粉末
本申请公开了一种从水性的聚合物分散体制备聚合物粉末的方法，该聚合物粉末的D50粒径为40-200μm、优选45-120μm，且豪斯纳因子为1.25或更小。
在步骤d)中，从一个或多个碗中获得经冷冻干燥的聚合物粉末，优选利用取样器(applicator)或铲子取出。
在步骤e)中，通过穿过筛网，优选网孔宽度约为300-1000μm，使冷冻干燥的聚合物粉末松散，以获得聚合物粉末，其D50粒径为40-200μm，且豪斯纳因子为1.25或更小、优选1.1至1.25。
优选地，所述聚合物粉末的粒径D10为10-25μm，D50为45-90μm，D90为120-180μm。
由冷冻干燥步骤c)得到的聚合物粉末中的残留水含量的特征为：LOD为1.0％或更低，优选0.2-0.8％。
实施例
分析方法
堆密度
根据美国药典36(USP)第<616>章和欧洲药典(EP)第2.9.15章，通过在无团聚情况下进入量筒，测量已知质量的粉末样品的体积(方法I)，测定堆密度。
在100ml(可读至1mm)量筒中，在不压实的情况下，引入50ml至100ml之间的表观体积，以0.1％的精度进行称重[M]。如有必要，将粉末样品在不压实的情况下小心整平，并将表观未沉降体积[V0]读取至最接近的刻度单位。以克/毫升[g/ml]为单位，通过以下公式计算堆密度：
振实密度
根据美国药典36(USP)第<616>章和欧洲药典(EP)第2.9.15章，通过机械振实含有粉末样品的量筒，测定振实密度。
在100ml(可读至1mm)量筒中，在不压实的情况下，引入50ml至100ml之间的表观体积，以0.1％的精度进行称重[M]。如有必要，将粉末样品在不压实的情况下小心整平，并将表观未沉降体积[V0]读取至最接近的刻度单位。
机械振实含有样品的量筒，该振实使用合适的振实密度测试仪(例如JV1000；Fa.Copley)，通过提升量筒并使其在自身重量下下降，所述测试仪以每分钟250次下落的标称速率提供3mm±10％的固定落程。将所述量筒初始振实500次，并将振实体积[Va]测量至最近的刻度单位。重复所述振实另外750次，并将振实体积[Vb]测量至最近的刻度单位。根据需要，如果差异必须渐增地重复1250次振实，直到在相继测量之间的体积差值小于2％。这个最终的振实体积[V振实]被考虑用于计算振实密度。所述振实密度以克每毫升[g/ml]计由下式计算：
豪斯纳因子
豪斯纳因子计算为振实密度/堆密度的商。
粒径/粒径分布的测量
光衍射
粒径的测定可以根据美国药典36(USP)第<429>章和欧洲药典7.0(EP)第2.9.31章进行。利用激光散射仪(例如Fa.Sympatec GmbH，配备有RODOS干燥分散单元的HELOS型)测定所述粒径分布。所述激光衍射法基于以下现象：颗粒在所有方向上散射光，其强度图案取决于粒径。在适当浓度下分散在适当液体或气体中的代表性样品被通常来自激光器的单色光源的光束穿过。通过多元件检测器测量由所述颗粒在各种角度下散射的光，并且然后记录与散射图案相关的数值用于随后的分析。然后利用适当的光学模型和数学程序转化数值散射值，以得出总体积与尺寸类别的离散数量的比例，形成体积粒径分布(例如D50描述了对应于50％累积筛下物分布的颗粒直径)。
通过利用粉末分散机将干燥样品转移到气溶胶中，所述粉末分散机施加机械力用于解团聚。定量给料装置向所述分散机进料恒定的样品质量流。所述分散机利用压缩气体(例如2巴)的能量或与真空的压差(例如90-100毫巴)来分散所述颗粒。所述方法需要的精确度取决于样品材料的特性(研磨的对非研磨的，结实的对易碎的)。与希望的精确度相关联地，适当的测量条件通过实验建立。对代表性样品进行至少三次测定。所述粒径分布参数的可重复性如下所述：对于分布的任何中心值(例如中值D50)，变异系数小于10％。对于远离中值的值(例如D10和D90)，变异系数不超过15％。粒径低于10μm时，变异系数加倍。
平均水含量计算为重复测定的平均值。水含量的值在本文表示为重量/重量(w/w)％。
干燥失重(LOD)
根据美国药典36(USP)第<921>章方法III和化学品程序(如在制备所述化学品的单个专论中指导的那样如在干燥失重(LOD)<731>下指导的那样)，和根据欧洲药典7.0(EP)第2.2.32章，可以测定水含量。但该方法存在的缺点是不仅测定样品中的水含量，还测定样品中的其他挥发性成分。
采用卤素水分分析仪(例如Fa.Mettler Toledo,HG63型)，通过重量分析法检测水含量。这类设备是根据热重原理工作的。这意味着在加热含水样品时，通过检测到的重量损失的替代参数，对水含量进行分析。
测定开始时，将样品置于铝碗上，考虑铝碗的皮重，测定了样品的净重。但是，如果样品的平均粒径大于2mm，则应压碎样品，以避免样品摄取过多能量，从而避免样品制备过程中水的损失。所需的样品重量取决于所需的重现性偏差。
结果的重现性 最小样品重量
±0.02％ 10g
±0.05％ 4g
±0.1％ 2g
±0.2％ 1g
然后，将样品加热至110℃，并在测定期间使用卤素水分分析仪的卤素加热模块保持在这一温度下。水分将变得易挥发，而精密天平将测定样品的重量损失。干燥样品，直至观察到符合预定义的恒定质量，即样品重量损失小于1mg/50秒(例如Fa.Mettler Toledo,HG63型；关闭标准3)。
重量法检测到的水含量的分析采用以下等式：
MC＝挥发性成分的含量[％]
DC＝干含量[％]
mw＝湿样品质量[g]
md＝干样品质量[g]
水含量的值在本文表示为重量/重量(w/w)％。
实施例C1、C2和3
实施例C1(对比)
步骤a)装填
将约5kg的FS 30D倒入尺寸为宽67cm深55cm高3cm的铝碗(盘)中，得到1.4[g/cm2]的体积/表面关系。用覆盖板覆盖铝盘。重复这一装填过程步骤6次。在冷库中进行装填。覆盖板部分穿孔，并用/>不锈钢滤网密封。
步骤b)冷冻
在冷库中冷冻铝盘。将深冻至-30℃产品温度的时间设定为过夜(至少8小时)。将冷冻的盘转移至冷冻干燥机(G 06-3)中。
步骤c)冷冻干燥
在整个干燥过程期间，在1毫巴压力下进行冷冻干燥。通过IR加热元件得到80℃的调整的产品温度。在干燥的前6小时内，产品温度保持恒定在80℃。然后设定温度持续降低，直至产品温度为20℃。过程总时间在16至20小时之间。
步骤d)获得经冷冻干燥的产品
通风至大气压后，从冷冻干燥机中取出盘，除去盘盖，得到经冷冻干燥的产品。获得的粉末具有明显烧结和粗糙的结构外观。
步骤e)松散
使用Kressner筛网和1400μm筛网孔径(sieve insert)对明显烧结且结构粗糙的产品进行手动筛分。筛网分析显示D10的粒径分布为约90μm；D50的为约210μm；D90的为约450μm，小于1mm的颗粒为94-98％。此外，最终产品的残留水含量(LOD)低于1％。
清洁
使用略高于聚合物的溶解pH值的弱碱性洗涤剂清洁碗或干燥盘。从FS 30D获得的经冷冻干燥的聚合物产品开始在pH值约为7或略高于7的水性介质中溶解。由于分散体和碱性洗涤剂的弱酸性行为，盘在较短的生产期后显示磨损和腐蚀，这将不能伴随GMP生产。
实施例C2(对比)
步骤a)装填
用蠕动泵将4.3kg的FS 30D泵入碗(盘)中。用覆盖板覆盖铝盘。重复这一装填的过程步骤112次。在冷冻干燥机中直接进行装填。
步骤b)冷冻
在冷冻干燥机中冷冻碗(盘)。将深冻至-30℃产品温度的时间设定为过夜(至少8小时)。
步骤c)冷冻干燥
在整个干燥过程期间，在0.8-0.17毫巴压力下进行冷冻干燥。调整的产品温度曲线设定为10℃下2h，然后16℃下2h，然后21℃下4h，然后27℃下4h，然后35℃下20h。移除产品前，冷却至20℃的产品温度。总过程时间为45小时。通过地面空间加热进行能量转移。
步骤d)从碗中获得经冷冻干燥的聚合物粉末
通风至大气压后，从干燥器中取出盘，获得经冷冻干燥的聚合物粉末。获得的粉末外观不均匀，且内部有湿区。
步骤e)松散
由于不均匀和不均一的颗粒形状和高的残留水含量，因此未进行筛分步骤。该产品在干碗(盘)中显示出湿粉末污点。这也导致0.5-1.5％的不均一的LOD。超过1％的水含量会导致粉末产品的不稳定。
实施例3(本发明)
步骤a)装填
将约5kg的FS 30D倒入尺寸为宽60cm深41cm高3cm的不锈钢碗(盘)中，得到2.0[g/cm2]的体积/表面关系。用不锈钢盖板覆盖板覆盖不锈钢碗(盘)，该覆盖板由覆盖/>不锈钢过筛网的不锈钢框架组成。重复这一装填的过程步骤7次。在冷冻干燥机中直接进行装填。
步骤b)冷冻
不锈钢盘的冷冻直接发生在冷冻干燥机4*5*6中。深度冷冻至-40℃的产品温度(至少-38℃的产品温度)的时间设定为4-6小时。
步骤c)冷冻干燥
冷冻干燥分几个步骤进行。将调整的产品温度曲线设定为0.5毫巴下40℃200分钟，然后0.4毫巴下40℃200分钟，然后0.3毫巴下40℃400分钟，然后0.2毫巴下40℃200分钟，然后0.1毫巴下40℃100分钟。重复最后一步，直至认为产品干燥(LOD小于1％，通过压力升高试验证明)。通过地面空间加热进行能量转移。总过程时间为约42小时。移除产品前，冷却至20℃的产品温度。
步骤d)从碗中获得经冷冻干燥的聚合物粉末
在整个0.2μm无菌空气过滤器中，通风至大气压后，从冷冻干燥机中取出盘，取下盘盖，得到经冷冻干燥的聚合物产品。所得粉末外观干燥且均一。
步骤e)松散
用AR 403筛分装置和630μm筛网孔径筛分干燥和均一的粉末产品。筛网分析显示D10的粒径分布为约15-20μm；D50的为约60-70μm；D90的为约160-170μm，小于1mm的颗粒为99％。此外，最终产品的残留水含量(LOD)低于1％。根据堆密度和振实密度测定的豪斯纳因子为1.25，证明该产品具有良好的流动性。
清洁：使用略高于聚合物溶液的pH值的弱碱性清洁剂清洁干燥盘。从FS 30D获得的经冷冻干燥的聚合物粉末产品开始在pH值约为7或略高于7的水性介质中溶解。不锈钢盘，盖子，显示出对聚合物和洗涤剂的最佳抵抗力。
表1：
结果：实施例C1(对比)中获得的产品干燥，但烧结强度大且不均匀，因此不可用。D50粒径超出了规定的应用范围。这可能是由于冷冻干燥过程开始时，仅-30℃的冷冻温度不足且不受控制，80℃的冷冻干燥温度过高。
在实施例C2(对比)中，所得产品的粒径过高。产品不均匀，内部有湿点(LOD＝0.5-1.5，仅部分为1.0或更小)。高含水量直接导致产品在储存期间的不稳定。该产品不可用，并显示出形成不易破碎的块状物的强烈趋势。这显然是由于仅-30℃的冷冻温度不足，干燥性能不完全。
实施例3(本发明)中获得的产品为干燥均匀的产品，其适用于粒径分布均一的药物应用。

Claims (22)

1.从水性的聚合物分散体制备聚合物粉末的方法，所述聚合物粉末的D50粒径为40-200μm，且豪斯纳因子为1.25或更小；所述水性的聚合物分散体包含15-50重量％的聚合物，所述聚合物由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸通过冷冻干燥和随后的松散而聚合形成，所述方法包括以下过程步骤：
a)将所述水性的聚合物分散体装入一个或多个碗中，所述碗的体积/表面关系为0.5-3.0g/cm2，
b)将所述一个或多个装有所述水性的聚合物分散体的碗冷冻至-35℃至-50℃的温度，
c)在范围为3-0.05毫巴的真空下，和范围为20℃至不超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，将所述碗中经冷冻的水性的聚合物分散体冷冻干燥为粉末，直至水被去除至LOD为1％或更低，
d)从所述一个或多个碗中获得经冷冻干燥的聚合物粉末，
e)通过穿过筛网，使所述冷冻干燥的聚合物粉末松散，以得到D50粒径为40-200μm、且豪斯纳因子为1.25或更小的所述聚合物粉末。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物粉末的D50粒径为45-120μm。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述碗的体积/表面关系为1-2.5g/cm2。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在过程步骤b)中，将所述一个或多个装有所述水性的聚合物分散体的碗冷冻至-38℃至-45℃的温度。
5.根据权利要求1所述的方法，其中过程步骤c)在0.8-0.1毫巴的真空下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、60-70重量％的丙烯酸甲酯和8-12重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸聚合形成。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤c)中的冷冻干燥温度在35℃至42℃范围内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个碗的几何尺寸为20-100cm长、20-100cm宽和2-10cm高。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述碗由钢制成。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述碗由不锈钢制成。
12.根据权利要求1所述的方法，其中至少在步骤b)或c)或在两者中用网覆盖所述碗，所述网的网孔宽度为10-100μm。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述网是金属网。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述网的网孔宽度为20-50μm。
15.根据权利要求1所述的方法，其中至少步骤c)在冷冻干燥室中进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述冷冻干燥室的加热是通过集成的地面空间加热设备或红外加热设备进行的。
17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤e)中的筛网的网孔宽度为300-1000μm。
18.通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法获得的聚合物粉末。
19.根据权利要求18所述的聚合物粉末，其中所述聚合物粉末的粒径D10为10-25μm，D50为40-100μm，D90为120-180μm。
20.根据权利要求18所述的聚合物粉末，其中振实密度为0.45-0.55g/ml。
21.根据权利要求18所述的聚合物粉末，其中堆密度为0.35g/ml直至小于0.45g/ml。
22.根据权利要求18所述的聚合物粉末，其中所述聚合物粉末的豪斯纳因子为1.1-1.25。
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