JP2018510854A - 固体混合物からの難水溶性物質の効果的な可溶化のための賦形剤としてのコポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
パーソナルケア活性成分、食品構成要素、活性医薬成分(API)、または農薬のような多くの活性物質は親油性構造を有し、したがってほんのわずかに水溶性であり、これは、意図した使用と相反し得る。例えば、新規のAPIの大多数は、水性媒体中での難溶性ならびにそれに伴う低いバイオアベラビリティ及び有効性の問題を抱え、それは、多くの場合、それらの商業化を妨げる。このため、水性媒体を伴う用途において難水溶性活性物質の効果的な可溶化及び送達のための様々な手段及び方法が考案されてきた。一般に用いられる1つの手法は、難水溶性物質と好適な賦形剤とを組み合わせることに基づく。賦形剤は、通常、親水性及び親油性部分を含む、すなわち、水環境下でミセルなどのコロイド状凝集体を形成することができる両親媒性構造を有する、表面活性化合物を含む。このため、親油性活性物質は、このような凝集体の親油性内部へ組み込むことによって、水相へ移すことができ、水相中で安定化させることができる。
a)i)N−アルキルまたはN,N−ジアルキル置換(アルキル)アクリルアミドモノマーである、1つ以上の第1のモノマーから誘導される複数の熱応答性構造単位、及びii)エチレン系不飽和モノマーである、1つ以上の第2のモノマーから誘導される複数の親水性構造単位を含む骨格を有する少なくとも1つの非架橋コポリマー、ならびに
b)少なくとも1つの難水溶性物質。
(i)N−アルキルまたはN,N−ジアルキル置換(アルキル)アクリルアミドモノマーである、1つ以上の第1のモノマーから誘導される複数の熱応答性構造単位、及び
(ii)エチレン系不飽和モノマーである、1つ以上の第2のモノマーから誘導される複数の親水性構造単位。
NIPAMから、及びDMAから誘導される構造単位のモル比率に関して異なる数平均分子量及び異なる組成のN−イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)及びN,N−ジメチルアクリルアミド(DMA)のランダムコポリマーを、それぞれ、連鎖移動剤(CTA)として、4−シアノ−4−(プロピルスルファニルチオカルボニル)スルファニルペンタン酸(CPP)もしくは4−シアノ−4−[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタン酸(CDP)のいずれかを使用する制御されたラジカル重合によって、またはいずれのCTAも使用しないフリーラジカル重合によって調製した。
N−イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)及び4−ビニルピロリドン(VP)の一連のコポリマーを以下の通りに得た:合成ごとに、NIPAM(Aldrich、>99%)及びVP(Aldrich、≧99.9%、真空下で蒸留によって精製し、窒素下−20℃で保存した)を10mgのAIBN(Aldrich、98%)及び15mLのジメチルホルムアミド(DMF、Aldrich、≧99.8%)とともに表2に示されるそれぞれの量で丸底フラスコに導入した。反応混合物を少なくとも30分間窒素ガスでフラッシュした。続いて、撹拌された反応混合物を恒温油浴によって70℃に加熱し、5時間この温度で維持した。その後、反応混合物を0℃に冷却して、フラスコを空気に開放した。ジエチルエーテル約500mLを用いて沈殿させ、その後、ブフナー漏斗で真空濾過することによって、得られたコポリマーを反応混合物から単離した。得られた固体生成物をメタノール中で再溶解し、沈殿させ、前述のように2回真空下で濾過した。このように得られた固体生成物をジエチルエーテル約300mLで3回洗浄し、残留モノマー及びDMFを除去し、40℃で少なくとも24時間真空下で乾燥して、それぞれのNIPAM−co−VPポリマーを得た。
異なる組成を有するN−イソプロピルアクリルアミド(NIPAM、Aldrich、≧99%)及びアクリルアミド(AA、Aldrich、≧98%)のいくつかのコポリマーを実施例1−1〜1−16と同様に半連続並行圧力反応器(FreeslateからのScPPR)において調製した。合成ごとに、表3に列挙されたNIPAM、AIBN(Sigma、98%)、CDP、アニソール、及びDMSOを7:3v:vのジメチルホルムアミド(DMF、Fisher Scientific、99.9%):脱イオン水の溶媒混合物中溶液として、10mLの反応管に導入した。沈殿前の粗反応混合物についてモノマー転化を算出するための内部標準として使用し、全供給溶液の40重量%を構成するNIPAM及び全供給溶液の2重量%を構成するアニソールをDMF:水の7:3(v:v)混合物中にともに導入した。AA及びDMSOを全供給溶液の40重量%を構成するAA及び全供給溶液の2重量%を構成するDMSOとともに7:3(v:v)のDMF:水の第2の混合物中に一緒に導入した。7:3(v:v)DMF:水中0.398重量%溶液としてAIBNを導入した。DMF中2重量%溶液としてCDPを導入した。追加の水及びDMF:水(7:3v:v)混合物を添加し、各構成成分の全質量を表3に示される値にした。THF300mL中の沈殿によって、各形成されたポリマーを反応混合物から単離した。このように得られた沈殿した固体生成物をメタノール5mL中に再溶解させ、前述のように2回THF中に沈殿させ、真空下で濾過した。固体生成物をジエチルエーテル10〜15mlのmLで洗浄し、続いて、約10mTorrの真空下で少なくとも12時間乾燥して、それぞれ精製されたNIPAM−co−AAポリマーを得た。
アクリルアミドの代わりにHEMAを使用し、DMF−水混合液の代わりの溶媒としてジオキサン(Aldrich、99.8%)を使用し、かつTHFの代わりにジエチルエーテル(Aldrich、≧99%)を使用して沈殿を行ったという点で異なる実施例3の文脈において上記の手順に従って、異なる組成を有するN−イソプロピルアクリルアミド(NIPAM、Aldrich、≧99%)及び2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA、Aldrich、≧99%)のコポリマーを調製した。N−イソプロピルアクリルアミド及び2−ヒドロキシエチルメタクリレートの異なるコポリマーの調製において使用された物質の量を表4に要約する。
NIPAMの代わりにDEAを使用し、アクリルアミドの代わりにDMAを使用し、DMF−水混合液の代わりの溶媒としてジオキサン(Aldrich、99.8%)を使用し、かつTHFの代わりにヘキサン(Aldrich、95%)を使用して沈殿を行ったという点で異なる実施例3の文脈中の上記の手順に従って、異なる組成を有するN,N−ジメチルアクリルアミド(DEA、Aldrich、99%)及びN,N−ジメチルアクリルアミド)(DMA、Aldrich、99%)のコポリマーを調製した。N,N−ジエチルアクリルアミド及びN,N−ジメチルアクリルアミドの異なるコポリマーの調製において使用された物質の量を表5に要約する。
核磁気共鳴(NMR)分光分析及びサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)によって、ならびに以下に記載する手順に従って、それらの熱応答性特性に関して、それぞれ、調製されたポリマーを調査し、それらの化学組成、分子量分布、及びLCSTについての情報を得た。
CDCl3(実施例1−1〜1−24及び実施例2−1〜2−5について)、重水素化メタノール(実施例3−1〜3−6及び実施例4−1〜4−2について)、またはD2O(実施例5−1〜5−5について)において、それぞれ、信号対雑音比を減少させるために、スピンさせることなく10秒の緩和遅延及び少なくとも16個のトランジェントを使用して、22℃でz軸勾配を有する5mmのProdigy TCIクライオプローブを装備したBruker Avance III HD500分光計で1H−NMRスペクトルを取得した。ポリ(DEA−co−DMA)について、重水素化クロロホルム中のさらなる13C−NMRスペクトルは、少なくとも672の走査、40秒の緩和遅延、12.1ms90°パルス長、スペクトル中心:100ppm、スペクトル幅:250ppm(実施例5−1及び5−2について)を使用して、25℃で試料スピンすることなく、10mmのクライオプローブを備えたBruker AVANCE 400MHz分光計で、または少なくとも1600の走査、40秒の緩和遅延、12.1ms90°パルス長、スペクトル中心:100ppm、スペクトル幅:250ppm(実施例5−3、5−4、及び5−5について)を使用して、25℃で試料スピンすることなく、標準的な10mmのクライオプローブを有するBruker AVANCE III HD 600MHz分光計で、取得した。ピークは、77.2ppmでクロロホルムを参照した。
a)ポリ(NIPAM−co−DMA):コポリマー骨格中のNIPAMまたはDMAから誘導される構造単位のモル分率をそれぞれ1H−NMRスペクトル中のDMA単位(6H)のN−(CH3)2部分のプロトンに関連する約2.8〜3.3ppmの範囲で、ピークの積分面積に比例して、NIPAM単位(1H)のN−CH部分のプロトンに関連する約4.1ppmのピークの積分面積から算出した。例証のために、図1は、CDCl3における実施例1−6のコポリマーの1H−NMRスペクトルを示す。示された積分ピーク面積は、約4.1ppmのピークの積分面積に関連して報告される(積分ピーク面積:1.00)。DMA単位のN−(CH3)2部分のプロトンに起因する約2.8〜3.3ppmの範囲のピークの積分ピーク面積は、約2.86である。DMA構造単位当たりN−CH3タイプの6つのプロトンが存在するために、このようなプロトン当たり0.48の集積面積値を算出することができる。このように両方のタイプの熟慮した構造単位についてプロトン当たりの相対的な積分ピーク面積から、コポリマー中のNIPAM誘導構造単位のモル分率は、1.00/(1.00+0.48)=68モル%として推論することができ、コポリマー中のDMA誘導構造のモル比率は、0.48/(1.00+0.48)=32モル%として生じる。
b)ポリ(NIPAM−co−VP):ポリマー骨格においてNIPAMまたはVPから誘導される構造単位のモル分率をそれぞれポリ(NIPAM−co−DMA)について上記の手順に類似した1H−NMRスペクトルにおいて約3.2ppm(VPのC=CH2部分のプロトン、2H)のピークの積分面積に比例して、約1.1ppm(NIPAM単位のC−(CH3)2部分のプロトン、6H)のピークの積分面積から算出した。
c)ポリ(NIPAM−co−HEMA):ポリマー骨格においてNIPAMまたはHEMAから誘導される構造単位のモル分率をそれぞれ、約0.6〜2.4ppmの範囲でポリマー骨格及びメチル基に関連したすべてのピークの積分面積に関して、約3.8ppm(HEMA単位のCH2OH部分の炭素結合プロトン、2H)のピークの積分面積から算出した。例証のために、図2は、重水素化メタノールにおける実施例4−1のコポリマーの1H−NMRスペクトルを示す。示された積分ピーク面積は、約3.8ppmのピークの積分面積に関連して報告される(積分ピーク面積:1.0)。0.6〜2.4ppmの領域のピークは、HEMAの−CH2−C(CH3)−骨格部分のプロトン及び−CH2−CH−骨格部分のプロトン、ならびにNIPAMの2つのメチル基のプロトンに起因している。それ故、0.6〜2.4ppmの領域の積分ピーク面積は、HEMAの5つのプロトン及びNIPAMの9つのプロトンに由来する。3.8ppmのピークから、0.5の値は、HEMA構造単位のプロトン当たりの積分ピーク面積のために生じる。このように、0.6〜2.4ppmの領域の積分ピーク面積の5×0.50=2.5の値は、HEMAの−CH2−C(CH3)−骨格部分の5つのプロトンに起因し得る。そのとき、11.6−2.50=9.1の残りの価は、NIPAM単位の上述の9つのプロトンに起因し得る。したがって、9.1/9=1.01の積分ピーク面積は、NIPAMユニットのプロトンごとに推論される。その結果、両方のタイプの熟慮した構造単位についてプロトン当たりの相対的な積分ピーク面積から、コポリマー中のNIPAM誘導構造単位のモル分率は、1.01/(0.50+1.01)=67モル%として推論することができ、コポリマー中のHEMA誘導構造単位のモル比率は、0.50/(0.50+1.01)=33モル%として生じる。
d)ポリ(NIPAM−co−AA):ポリマー骨格においてNIPAMまたはAAから誘導される構造単位のモル分率をそれぞれポリ(NIPAM−co−HEMA)について上記の手順と類似した約0.6〜2.5ppm(AA骨格による3H、NIPAM骨格による3H、及びNIPAMのメチル基による6H)の範囲でポリマー骨格及びメチル基に関連したすべてのピークの積分面積に比例して、NIPAM単位(1H)のN−CH部分のプロトンに起因する約4.0ppmのピークの積分面積から算出した。
e)ポリ(DEA−DMA):ポリ(DEA−co−DMA)についてモノマー組み込みの定量化のために、13Cピークのすべてからの積分を結果(12〜16ppm、DEAのCH3、32〜39.5ppm、両方のモノマーのためのポリマー骨格、及びDMAのCH3、39.5〜43.5ppm、DEAのNCH2、174ppm、DEAのCO、175ppm、DMAのCO)を算出する際に使用した。12〜16ppm(2CH3基)のピークの半分の積分、39.5〜43.5ppm(2CH2基)のピークの半分の積分、及び174ppm(1CO基)の積分の平均を算出することによって、DEAの相対的なモル数を決定した。175ppm(1CO基)の積分の平均及び32〜39.5ppmのピークの積分の合計と上記のように算出されるDEAの相対的なモル数の2倍との差の1/4を算出することによって、DMAの相対的なモル数を決定した。両方のモノマーの相対的なモル数の合計によって、それぞれ、各モノマーの相対的なモル数を割ることによって、各モノマーのモル分率を算出した。
調製されたポリマーについての絶対数平均分子量(Mn)及び多分散指数(PDI)をサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)によって決定した。
調製されたポリマーのいくつかについて、コロイド状凝集体/ミセルの分子的に溶解したまたは光学的に透明な分散体(LCST未満)からより大きな粒子(LCST超)の不透明な分散体への可逆的転移が起こった温度としての下限臨界溶解温度(LCST)を以下のように決定する。
異なるpH価の水性媒体中の実施例1−12及び1−15のポリマーの溶解度を試験した。試験ごとに、バイアルにおいて、ポリマー及び溶媒の総量に対して、それぞれのポリマーを1重量%に対応する量でpH4.0、4.4、5.0、5.4、及び6.0のマッキルベン緩衝液に添加した。バイアルを30分間撹拌して、次いで、視覚の明快さについて調査した。各実施例は、視覚的に透明であり、pH条件のこの範囲内で完全な溶解度を示唆している。
過飽和溶液から薬物の沈殿または結晶化を阻害するための調製されたポリマー能力(すなわち「過飽和維持」)を以下のハイスループットな方法によって調査した:調査されたポリマーごとに、溶液の総重量に対して、それぞれのポリマーの1重量%の濃度を有するリン酸緩衝生理食塩水(NaOHによってpH6.5に調節された、82mMの塩化ナトリウム、20mMの二塩基性リン酸ナトリウム、47mMの一塩基性リン酸カリウム、0.5重量%のFaSSIF)中のポリマーの水溶液を調製した。Evo 2000プラットフォームを使用して、アルミニウム8×12ウェル配列に配列された個々のバイアルに、これらの溶液をそれぞれ、912μLの量で、機械的に送達した。続いて、メタノール1リットル当たり薬物20gの濃度を有するメタノール中薬物(フェニトインまたはNilutamide)溶液48μLを各ポリマー溶液に送達した。薬物及びポリマーの各それぞれの実験の組み合わせが4通りで実行されるように、薬液を送達した。Evo 2000ピペットを使用することによって、混合物を撹拌し、3サイクルの吸引及び分注を実施した。37℃の恒温アルミニウム試料ホルダ内に試料を置いた。ポリマー溶液に対する薬物の添加後のある特定の時点(30分、90分、及び180分)で、試料を4分間2,080×gで遠心分離に供し、30μLのアリコートを試料ごとに上澄み液から取り、メタノール150μLで希釈した。取った各アリコートの可溶化薬物濃度を逆相高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)分析によって決定した。この目的のために、逆相XDB−C8カラム(Eclipse、4.6×150mm、5.0μm、Agilent製、USA)を装備したAgilent 1100HPLCシステムに、取った2μLのそれぞれ希釈されたアリコートを注入した。2.0mL/分の流速で、移動相としてアセトニトリル及び水の混合物(ニルタミドについては50:50v/v及びフェニトインについては40:60v:v)を使用して、30℃の温度でシステムを作動した。220nmの波長で、ダイオードアレイ検出器(1100DAD、Agilent製、USA)によって、カラムからの廃液を検出した。薬物濃度をそれぞれの薬物についての直線較正曲線を使用することによって、測定された溶出プロファイルから決定し、直線較正曲線は、既知濃度(約250、500、750、及び1,000mg/L)の4つの溶液の濃度とメタノールにおいて2μLの各薬物の注射後に積分されたそれぞれのピーク面積との関係を記載した直線の最小二乗適合を決定することによって、作成した。比較の理由のために、前述の試験手順をa)中にいかなるポリマーも溶解されていないリン酸緩衝生理食塩水、またはb)1重量%の商業用の可溶化剤(それぞれ、BASFからのSoluplus、もしくはThe Dow Chemical CompanyからのHPMCAS AFFINISOL(商標)912G)を有するリン酸緩衝生理食塩水に添加された薬物を用いて同様に実行した。4通りの実行の平均値として報告される測定された薬物濃度を要約し、以下で考察する。機械的に少量(すなわち、48μLの薬液)の送達と関連した軽微な変動により、1000μg/mLの目標最大薬物濃度をときどき超えたことに留意されたい。
難水溶性薬物(プロブコールまたはフェニトイン)と、表1によるポリマーとの固体混合物、表2によるポリマーとの固体混合物、及びベンチマーク賦形剤としてThe Dow Chemical CompanyからのHPMCAS AFFINISOL(商標)912Gとの固体混合物をそれぞれBend Research Mini Spray Dryer(Bend,OR)を使用する噴霧乾燥によって調製した:いずれの場合も、溶液の総重量に対して、2重量%のポリマー及び薬物の総濃度を有するアセトンまたはアセトン−メタノール混合物(1:1、v/v)中のそれぞれのポリマー及び薬物の溶液は、固体構成成分を溶媒に添加し、均質溶液が形成されるまで、厳密な撹拌によって調製した。薬物の量は、それぞれ、例えば、ポリマー及び薬物の総重量の10重量%、25重量%、または50重量%に対応するように本明細書において選択した。例えば、薬物20mgを溶媒9.8g中のポリマー180mgと組み合わせて、10重量%の薬物充填を有する2重量%の総溶質含有量を有する溶液を調製した。0.65mL/分の供給速度を有する噴霧乾燥器に、調製された溶液を20mLのシリンジで注入した。窒素ガスを1分当たり12.8標準リットルの速度で、噴霧乾燥器に供給した。噴霧乾燥器の入口温度を90℃に維持し、出口温度は、制御せず、24〜29℃の範囲に及んだ。固体ポリマー薬物混合物を1.5”ワットマン濾紙上の出口で収集し、帯電防止バーの補助によってそこから除去し、少なくとも12時間真空下(10mTorr)で乾燥した。乾燥固体混合物をさらに使用するために22℃でデシケータ中に保存した。
調製された固体ポリマー薬物混合物を粉末X線回折によって分析した。シンチレーションカウンタ検出器を装備した、2.2kWの密封されたCu(λ=1.54Å)源を有するBruker−AXS(Siemens)D5005回折計で粉末X線回折実験を実施した。試料(〜50mg)を標準的なガラスホルダに均一に詰めた。40kWの電圧及び45mAの電流で測定した。0.02のステップ幅及び0.5秒のスキャンステップ時間で5〜40°の2θ角度範囲において試料を分析した。混合物のXRDパターンは、ガラス状態の近距離秩序に関連する広範な「ハロ」シグナルを呈すに過ぎないが、結晶相について特徴的である鋭いピークはない。図3は、実施例1−17〜1−20のコポリマーの固体混合物の例示的なXRDパターンを示し、実施例1−22及び1−23のホモポリマーを比較する理由のために、それぞれの結晶性純薬と比較して、25重量%の薬物充填でフェニトイン(左)またはプロブコール(右)を有する。したがって、薬物は、アモルファス形態で調製された固体混合物中に存在する。調製されたNIPAM及び/またはDMA系ポリマーは、固体混合物における結晶化に対して、薬物のアモルファス形態を安定化させる。
水性媒体において調製された固体ポリマー薬物混合物の溶解特性は、以下の通りに調査した。いずれの場合においても、それぞれの固体ポリマー薬物混合物の量を2.0mLのプラスチック円錐マイクロ遠心機管に、慎重に量り入れた。0.5重量%のFaSSIF粉末(Biorelevant、UK)を有し、37℃の温度で保持されたリン酸緩衝生理食塩水(次いで、NaOHによってpH6.5に調節された、200mLのミリポア水中のPBS、82mMのNaCl、20mMのNa2HPO4・7H2O、0.96gのNaClを溶解することによって調製された47mMのKH2PO4、1.07gの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(Na2HPO4・7H2O)、及び1.28gの一塩基性リン酸カリウム(KH2PO4))を管に量り入れた固体ポリマー薬物混合物の薬物量全体が溶解された場合、1,000mg/Lの最終薬物濃度を実現するための量でマイクロ遠心機管に添加した。固体ポリマー薬物混合物の量は、例えば、合計で約1.8mLの試料液の量を得るために選択した。例えば、25重量%の薬物充填を有する固体ポリマー薬物混合物の場合、薬物1.8mg及びポリマー5.4mgからなる固体ポリマー薬物混合物7.2mgをマイクロ遠心機管に慎重に量り入れ、そこに1.8mLのPBS−FaSSIF溶液を添加した。PBS−FaSSIF溶液の添加後、試料を30秒間ボルテックスし(SI−V524 Vertical Microtube Holderを装備するScientific Industries Vortex Genie 2)、37℃で恒温アルミニウム加熱ブロック(VWR Digital Heatblock)においてインキュベートした。ポリマー溶液に対してPBS−FaSSIF溶液の添加後のある特定の時点(4、10、20、40、90、180、及び360分)で、試料を1分間16,000×gで遠心分離(Eppendorf Centrifuge 5415RまたはBeckman Coulter Microfuge 16)に供し、50μLのアリコートを上澄み液から取り、250μLのメタノールで希釈した。アリコートをそれぞれ取った後に、再度、残留試料を30秒間ボルテックスし、次のアリコートが取られるようになるまで、37℃で保持した。取った各アリコートの可溶化薬物濃度を逆相高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)分析によって決定した。この目的のために、逆相EC−C18カラム(Poroshell 120、4.6×50mm、2.7μm、Agilent製、USA)を装備したHPLCシステムに、取った10μLのそれぞれ希釈されたアリコートを注入した。1.0mL/分の流速で、移動相としてアセトニトリル及び水の混合物(96:4v:v)を使用して、30℃の温度でシステムを作動した。241nmの波長で、UV検出器(1260のInfinity Multiple Wavelength Detector、Agilent製、USA)によって、カラムからの廃液を検出した。薬物濃度をそれぞれの薬物についての較正曲線を使用することによって、測定された溶出プロファイルから決定した。25重量%の薬物充填のフェニトインを有するいくつかのNIPAM−co−DMAポリマーの典型的な固体混合物について測定された溶解プロファイルを図5及び6に示す。加えて、図7は、25重量%の薬物充填でフェニトインを有する表2に従ってNIPAM−co−VPポリマーの固体混合物について測定された溶解プロファイルを示す。比較の理由のために、賦形剤としてHPMCASを有するそれぞれの混合物の溶解プロファイルは、これらのプロットに含まれる。可溶化有効性の測定として、0〜360分(AUC360分)の時間[分]プロットに対する濃度[mg/L]における曲線下面積は、台形法を使用して算出した。
Claims (15)
- a)骨格を有する少なくとも1つの非架橋コポリマーであって、前記骨格が、
i)N−アルキルまたはN,N−ジアルキル置換(アルキル)アクリルアミドモノマーである、1つ以上の第1のモノマーから誘導される複数の熱応答性構造単位、及び
ii)エチレン系不飽和モノマーである、1つ以上の第2のモノマーから誘導される複数の親水性構造単位を含む、非架橋コポリマーと、
b)23℃の温度及び1atmの大気圧で、pH7.0の脱イオン水において、それ自体で、200mg/L以下の溶解度を有する少なくとも1つの難水溶性物質と、を含む固体混合物を含む、組成物。 - 前記コポリマーが、ランダムコポリマーであり、かつ/または直鎖状コポリマーであり、かつ/または非イオン性コポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記コポリマー中に含まれる前記熱応答性構造単位i)対前記親水性構造単位ii)のモル比が、1:1〜10:1、好ましくは、1.2:1〜5:1、より好ましくは、3:2〜4:1の範囲である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記コポリマーが、前記コポリマーを構成するモノマー誘導構造単位の総量に対して、50モル%超〜90モル%以下、好ましくは、55モル%〜80モル%、より好ましくは、60〜75モル%の前記熱応答性構造単位i)、及び/または10モル%以上〜50モル%未満、好ましくは、20モル%〜45モル%、より好ましくは、25モル%〜40モル%の前記親水性構造単位ii)を含み、好ましくは、前記熱応答性構造単位i)と前記親水性構造単位ii)との量が、合計して100モル%になる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記熱応答性構造単位i)が誘導される前記N−アルキルまたはN,N−ジアルキル置換(アルキル)アクリルアミドモノマーが、N−イソプロピルアクリルアミド、N,N−ジエチルアクリルアミド、N−tert−ブチルアクリルアミド、N−イソプロピルメタクリルアミド、N,N−ジエチルメタクリルアミド、N−tert−ブチルメタアクリルアミド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは、N−イソプロピルアクリルアミドである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記親水性構造単位ii)が誘導される前記エチレン系不飽和モノマーが、ビニル置換複素環式化合物及び/または構造:
- 前記親水性構造単位ii)が誘導される前記エチレン系不飽和モノマーが、N,N−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、4−ビニルピロリドン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記コポリマーが、2元コポリマーであり、好ましくは、ポリ[(N−イソプロピルアクリルアミド)−co−(N,N−ジメチルアクリルアミド)]である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コポリマーが、サイズ排除クロマトグラフィによってそれぞれ測定した場合、3,000〜400,000g/モルの範囲で数平均分子量を有し、かつ/または2.5未満の多分散指数を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの難水溶性物質b)が、活性医薬成分、活性パーソナルケア剤、植物保護剤、殺虫剤、または食品から選択され、好ましくは、活性医薬成分である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの難水溶性物質b)が、少なくとも部分的に、好ましくは、大部分でまたは完全にアモルファス形態で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の総重量に対して、60〜95重量%の前記少なくとも1つのコポリマーa)及び5〜40重量%の前記少なくとも1つの難水溶性物質b)を含み、かつ/または前記固体混合物が、前記少なくとも1つのコポリマーa)中の前記少なくとも1つの難水溶性物質b)の固体分散体もしくは固溶体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 充填剤、結合剤、pH調節剤、溶媒、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、可塑剤、着色剤、香味剤、ミネラルアジュバント、緩和薬、滑沢剤、香料、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの成分をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 好ましくは、錠剤またはカプセルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物を含む、固体剤形。
- 水性媒体中の難水溶性物質の溶解度及び/もしくは溶解速度を増加させ、かつ/または難水溶性物質の結晶化を阻害し、かつ/または難水溶性物質のバイオアベラビリティを増加させるための固体混合物中の成分としての請求項1〜9のいずれか一項に記載のコポリマーの使用であって、前記難水溶性物質が、請求項1、10、もしくは11のいずれか一項に記載される、使用。
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