CN112601549A - 免疫刺激剂、其制造方法以及使用了免疫刺激剂的试剂盒和疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种免疫刺激剂，其具有得到改善的免疫刺激作用，并且含有壳聚糖和TLR(toll样受体)配体。
Description
技术领域
本发明涉及一种免疫刺激剂及其应用。
背景技术
自然免疫系统是通过由模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别出通过细菌或病毒等保存的特征性分子模式(pathogen-associated molecularpattern，PAMP)来启动的。PRR中具有代表性的是Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)，当微生物感染时，多个TLR配体会作为PAMPs(病原体相关分子模式)发挥作用以帮助激活自然免疫系统。自然免疫系统的启动与获得性免疫系统的激活相关，使得病原体被特异性地识别并记忆，从而在反复遇到同一病原体时可以进行有效排除。NKT细胞被与抗原呈递细胞表面的CD1d结合并呈递CD1d的糖脂(α-半乳糖基神经酰胺，α-GalCer)激活，桥接自然免疫系统和获得性免疫系统，以增强两者的功能。
作为在通过疫苗激活抗原呈递细胞的有效情况，可以列举出佐剂和抗原共同作用于同一抗原呈递细胞的情况。该情况下，可以得到用微粒等进行保护以防止抗原和佐剂被分解的效果(非专利文献1)。作为这种用于保护抗原和佐剂的微粒，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)纳米颗粒由于具有生物相容性和生物降解性，从而被广泛使用(非专利文献2和3)。然而，为了制造PLGA纳米颗粒，有机溶剂的使用以及乳化等繁杂的操作是必不可少的。
专利文献1中记载了一种使用了颗粒状壳聚糖的免疫刺激剂，该颗粒状壳聚糖是使用阴离子表面活性剂而制造的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2018/025926号公报
非专利文献
非专利文献1：Hafner AM,Cortheesy B,Merkle HP.Particulate formulationsfor the delivery of poly(I:C)as vaccine adjuvant.Adv.Drug Deliv.Rev.65(2013)1386-1399.
非专利文献2：Silva AL,Soema PC,Slutter B,Ossendorp F,Jiskoot W.PLGAparticulate delivery system for subunit vaccines:Linking particle propertiesto immunogenicity.Hum.Vaccin.Immunother.12(2016)1056-1069.
非专利文献3：Dolen T,Kreutz M,Gileadi U,Tel J,Vasaturo A,van DintherEAW,van Hout-Kuijer MA,Cerundolo V,Figdor CG.Co-delivery of PLGA encapsulatedinvariant NKT cell agonist with antigenic protein induce strong T cell-mediated antitumor immune responses.Oncoimmunol.5(2016)e1068493.
发明内容
发明所要解决的课题
专利文献1中记载的颗粒状壳聚糖可以使用廉价的原料简单制备，并且其自身具有较强的佐剂活性。进而，推定这种颗粒状壳聚糖保护抗原使其难以在生物体内被分解，这种颗粒状壳聚糖作为使抗原呈递细胞吸收抗原的手段也是优异的。
但是，例如当以进一步增强免疫刺激作用或者改变免疫刺激作用的性质等为目的而与其它佐剂等组合使用时，颗粒状壳聚糖本身所表现出的作为佐剂的特性可能反而会带来不利影响。
本发明是鉴于上述问题点而作出的，其目的在于提供一种以壳聚糖为基体并且具有得到改善及增强的免疫刺激作用的免疫刺激剂。
用于解决课题的手段
本申请的发明人等为了解决上述问题点而进行了锐意研究。其结果，通过对颗粒状壳聚糖所具有的佐剂活性本身进行更为详细的分析，并基于该分析对颗粒状壳聚糖与其它佐剂等的组合进行研究，发现颗粒状壳聚糖与特定的免疫激活物质的组合带来了得到改善及增强的佐剂活性，从而想到了本申请发明。
即，为了解决上述问题，本发明例如包括以下构成。
1)一种免疫刺激剂，其含有颗粒状壳聚糖和TLR(toll样受体)配体。
2)一种用于制造免疫刺激剂的试剂盒，其具有：收纳于容器中的、担载有阴离子表面活性剂的壳聚糖、以及试剂盒的使用说明，所述壳聚糖是颗粒状壳聚糖，所述使用说明中记载了通过使所述颗粒状壳聚糖担载TLR配体来制造免疫刺激剂。
3)一种疫苗，其含有1)所述的免疫刺激剂。
4)一种免疫刺激剂的制造方法，其包括用于使颗粒状壳聚糖担载TLR配体的工序。
发明的效果
根据本发明的一个方面，可以提供具有得到改善的免疫刺激作用的免疫刺激剂。
附图说明
图1是本发明的实施例1的结果示意图。
图2是本发明的实施例2的结果示意图。
图3是本发明的实施例3的结果示意图。
图4是本发明的实施例4的结果示意图。
图5是本发明的实施例5的结果示意图。
图6是本发明的实施例6的结果示意图。
图7是本发明的参考例的结果示意图。
图8是本发明的实施例7的结果示意图。
图9是本发明的实施例8的结果示意图。
图10是本发明的实施例9的结果示意图。
图11是本发明的实施例10的结果示意图。
图12是本发明的实施例11的结果示意图。
图13是本发明的实施例12的结果示意图。
具体实施方式
1、免疫刺激剂
本实施方式所涉及的免疫刺激剂含有颗粒状壳聚糖和TLR(toll样受体)配体。
作为本实施方式所涉及的免疫刺激剂，可以含有任何形式的颗粒状壳聚糖和TLR配体，但优选的是由颗粒状壳聚糖担载TLR配体。当本实施方式所涉及的免疫刺激剂例如以疫苗的形式使用时，与TLR配体单独存在的情况相比，通过由颗粒状壳聚糖担载TLR配体，能够使TLR配体在生物体内难以被分解。同样地，关于STING激动剂(例如干扰素基因刺激因子)以及下文所述的抗原和α-GalCer等，也可以通过由颗粒状壳聚糖担载，从而使其在生物体内难以被分解。而且，可以将由同一颗粒状壳聚糖担载的各种物质(例如TLR配体、抗原或α-GalCer等)一起送达至抗原呈递细胞。
所谓由颗粒状壳聚糖担载各种物质(例如TLR配体、抗原、α-GalCer或STING激动剂等)，例如可以列举出1)各种物质被吸收到构成颗粒的壳聚糖的分子链之间的空隙中的形态、和/或2)在壳聚糖所具有的氨基与各种物质(例如特别是带负电的多核苷酸等的TLR配体等)之间形成键的形态等。
此外，在本说明书中，“免疫刺激剂”表示具有使抗原特异性免疫应答特异性或非特异性地变化、增大、诱导、再诱导、增强或开始的作用的分子、物质或组合物。本申请发明所涉及的免疫刺激剂包括能够增强体液性免疫和细胞性免疫中的任一种或者两种的制剂。本说明书中的“免疫刺激剂”意指至少具有作为佐剂的功能的制剂。
〔颗粒状壳聚糖〕
颗粒状壳聚糖是指形成为颗粒形状的壳聚糖。在一个示例中，颗粒状壳聚糖是壳聚糖的分子高度凝聚形成的、并处于悬浮于水中的状态下的颗粒。颗粒状壳聚糖本身具有较高的诱导抗体产生的能力。另外，推测，基于通过使壳聚糖为颗粒状，从而1)在生物体内容易被识别为异物，以及2)由于壳聚糖带正电荷因此与细胞表面的亲和性优异等理由，容易被抗原呈递细胞吸收。此外，如下文所述，例如通过使用阴离子表面活性剂，从而使壳聚糖成为微粒状。
根据最终想要获得的免疫刺激剂的用途，适当地设定颗粒状壳聚糖的重均分子量。关于本实施方式中的颗粒状壳聚糖，存在下述倾向：其分子量越低，则得到的免疫刺激效果越大。然而，制造某分子量以下的低分子量壳聚糖，例如制造分子量不足5k的壳聚糖，其工序比较繁杂。
另一方面，关于某分子量以上的高分子量壳聚糖、例如分子量超过1000k的壳聚糖，颗粒化时溶液的粘性趋向于增高。
因此，从具有高免疫刺激效果，同时容易处理、容易工业化生产、容易在市场上买到，而且商业上的利用性较高这样的观点出发，构成颗粒状壳聚糖的壳聚糖的重均分子量优选在5k以上且1000k以下的范围内，更优选在5k以上且500k以下的范围内，最优选在10k以上且100k以下的范围内。
另外，颗粒状壳聚糖的优选粒径没有特别限定，但从细胞吸收的观点出发，有时粒径越小越优选。例如，颗粒状壳聚糖的粒径为500nm以下，或者也可以为300nm以下。另外，颗粒状壳聚糖的粒径下限没有特别限定，例如为10nm以上、100nm以上、150nm以上，或者也可以为200nm以上。此外，从容易制造的观点出发，颗粒状壳聚糖的粒径有时优选为100nm以上。关于颗粒状壳聚糖的粒径，例如可以通过激光衍射散射法来测定。
关于本实施方式所涉及的免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的浓度，根据壳聚糖的溶解性或粘度以及施用对象的种类等适当地设定即可。当免疫刺激剂为液体形态时，颗粒状壳聚糖的浓度例如优选在0.1mg/ml以上且50mg/ml以下的范围内。另外，从可以减小免疫刺激剂的体积(液量)的观点出发，免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的浓度越高越优选。根据壳聚糖的溶解性或粘度等，也可以将颗粒状壳聚糖的浓度上限设为例如50mg/ml以下、45mg/ml以下、40mg/ml以下、35mg/ml以下、30mg/ml以下、25mg/ml以下、20mg/ml以下、15mg/ml以下或者10mg/ml以下。在一个示例中，免疫刺激剂以这里所示的上限浓度的80％以上的浓度含有颗粒状壳聚糖。
关于颗粒状壳聚糖的制造方法，将在项目“2、免疫刺激剂的制造方法”中进行描述。
形成上述颗粒状壳聚糖的壳聚糖可以是进行衍生物化得到的壳聚糖衍生物。也就是说，上述颗粒状壳聚糖是由壳聚糖和/或壳聚糖衍生物形成的。壳聚糖衍生物由壳聚糖主链和侧链部分构成。该侧链部分是由具有还原性末端的糖类、氨基酸(衍生物)和/或其它化合物形成的。
上述糖类例如是源自醛糖类和酮糖类的糖类(构成糖单元为1以上)。关于糖类的更具体的示例，例如作为单糖示例的五糖和六糖的示例，可以列举出葡萄糖、岩藻糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖、木糖、赤藓糖、庚酮糖、己酮糖(ヘプツロース)以及戊酮糖(ペンツロース)等。另外，作为氨基糖类，可以列举出葡糖胺、N-乙酰基葡糖胺(例如N-乙酰基D-葡糖胺)以及半乳糖胺等。进而，作为糖衍生物，可以列举出糖醛酸类以及脱氧糖类等。另外，作为由以这些单糖类作为构成成分组合得到的糖链构成的二糖或多糖的糖类，可以列举出麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、蜜二糖、麦芽三糖等以及各种寡糖类等。进而，可以列举出普鲁兰多糖、菊糖、直链淀粉、支链淀粉、葡聚糖、糊精、淀粉等天然多糖等以及它们的分解物、异构体或衍生物。可以将这些糖类中的1种以上的组合用于制造。另外，作为这些原料的糖类可以是水合物。
上述氨基酸(衍生物)例如是赖氨酸(例如L-赖氨酸)、肉碱、精氨酸、脯氨酸以及组氨酸等。其中，作为上述氨基酸(衍生物)优选的是赖氨酸和肉碱。
上述其它化合物例如是聚乙二醇。聚乙二醇的一个示例是甲氧基PEG-醛。
在一个示例中，作为壳聚糖衍生物，优选具有如下结构：通过还原性烷基化作用并经由席夫碱将具有游离羧基末端的糖类结合到与构成壳聚糖的糖单元的葡糖胺单元的2位碳结合的氨基上，或者具有如下结构：通过缩合反应将具有游离羧基末端的氨基酸类酰胺结合到与构成壳聚糖的糖单元的葡糖胺单元的2位碳结合的氨基上。
关于壳聚糖主链，例如，其构成糖单元的数量为30～12,000，也可以为60～6,000，还可以为120～3,000。壳聚糖主链的糖单元中的2位氨基的侧链取代度可以根据壳聚糖衍生物的种类和最终的壳聚糖衍生物的用途等适当地设定。例如，该取代度可以为0.005～0.5，也可以为0.005～0.3。此外，取代度可以基于公知的技术(例如糖组成分析)来确定，也可以通过例如NMP光谱解析来计算。壳聚糖衍生物的细节(种类及其制造方法)，例如在WO2018/025926(通过参考编入本说明书中)中公开。
如实施例中也示出的那样，与含有由壳聚糖形成的颗粒状壳聚糖的免疫刺激剂相同地，含有由壳聚糖衍生物形成的颗粒状壳聚糖的免疫刺激剂也具有缩小肿瘤的效果以及提高血中抗体效价的效果。
〔TLR配体〕
TLR(toll样受体)是感知微生物产物并启动获得性免疫应答的蛋白质家族。TLR配体是与TLR结合以激活TLR的物质。在典型的示例中，TLR的激活伴随着TLR彼此之间的二聚物形成。
在人类中已鉴定出10种TLR，在小鼠中已鉴定出13种TLR。在人类中鉴定出的TLR中的TLR-1、TLR-2、TLR-4、TLR-5以及TLR-6在细胞表面表达。另一方面，TLR-3、TLR-7/8以及TLR-9在内质网中表达。
在本实施方式所涉及的免疫刺激剂中，优选包含人类的TLR配体。作为在本实施方式所涉及的免疫刺激剂中有用且本技术领域中公知的人类TLR配体，不受限定，例如可以列举出糖蛋白、脂蛋白、糖肽及脂多肽等蛋白质配体；脂多糖等多糖类配体；DNA及RNA等核酸配体；以及咪唑并喹啉化合物等小分子配体等。
更具体地，可以列举出脂蛋白和脂多糖(TLR2配体或TLR4配体)；双链DNA(TLR3配体)；作为蛋白质配体的鞭毛蛋白(フラジェリン)(TLR5配体)；作为咪唑并喹啉化合物的咪喹莫特(イミキモド)、瑞喹莫德(レシキモド)(R848)；单链RNA(TLR7配体或TLR8配体)；以及作为核酸配体的CpG序列(TLR9配体)等。
更具体地，可以列举出以下物质：
Pam3Cys(TLR-1/2配体。蛋白质配体)；
CFA(TLR-2配体。核酸配体)；
MALP2(TLR-2配体。蛋白质配体)；
Pam2Cys(TLR-2配体。蛋白质配体)；
FSL-1(TLR-2配体。蛋白质配体)；
Hib-OMPC(TLR-2配体。蛋白质配体)；
聚核糖肌酸(ポリリボイノシン酸)-聚核糖胞苷酸(ポリリボイノシン-ポリリボシチジン酸)(Poly(I:C))(TLR-3配体。核酸配体)；
聚腺苷酸-聚尿苷酸(polyAU)(TLR-3配体。核酸配体)；
用聚L-赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷胞-聚胞苷酸(ポリイノシン－ポリシチジン酸)(Hiltonol(注册商标))(TLR-3配体。核酸配体)；
单磷酰基脂质A(MPL)(TLR-4配体)；
细菌鞭毛蛋白(TLR-5配体，蛋白质配体)；
R848(TLR-7/8配体)；
洛索立宾(Loxoribine，ロキソリビン)(TLR-7/8配体)；以及
未甲基化的CpG二核苷酸(下文记为“CpG”。一般也可记为“CpG-ODN”)(TLR-9配体；核酸配体)。
其中，TLR-3配体、TLR-4配体、TLR-7/8配体以及TLR-9配体是优选的。其中，Poly(I:C)、MPL、R848以及CpG是优选的，进而，有时组合其中2种或2种以上更加优选。作为优选的组合，例如为MPL与CpG的组合、Poly(I:C)与CpG的组合以及MPL与Poly(I:C)的组合，有时MPL、Poly(I:C)及CpG的组合更加优选。如实施例中也示出的那样，在特定的实施方式(用于癌的治疗或预防的免疫刺激剂)中，作为肿瘤缩小效果优异的TLR配体，可以列举出CpG、R848、MPL以及Poly(I:C)(特别是CpG和R848)(参见实施例11)。
此外，TLR配体可以源自天然的，也可以通过合成得到。
关于本实施方式所涉及的免疫刺激剂中所含的TLR配体的浓度，根据施用对象的种类等适当地设定即可。当免疫刺激剂为液体形态时，TLR配体的浓度例如优选在3μg/ml以上且50mg/ml以下的范围内。另外，从可以减小免疫刺激剂的体积(液量)的观点出发，免疫刺激剂中所含的TLR配体的浓度越高越优选。也可以将TLR配体的浓度上限设为例如50mg/ml以下、45mg/ml以下、40mg/ml以下、35mg/ml以下、30mg/ml以下、25mg/ml以下、20mg/ml以下、15mg/ml以下或者10mg/ml以下。可以将TLR配体的浓度下限设为例如3μg/ml以上，也可以将其设为10μg/ml以上、25μg/ml以上、50μg/ml以上、75μg/ml以上、100μg/ml以上。在一个示例中，免疫刺激剂以这里所示的上限浓度的80％以上的浓度含有TLR配体。
〔阴离子表面活性剂〕
本实施方式所涉及的免疫刺激剂优选含有阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂具有阴离子性基团和疏水性基团。疏水性基团例如可以为取代或未取代的、饱和或不饱和的碳原子数为2以上且22以下的烃基。
阴离子表面活性剂优选与壳聚糖复合化。所谓阴离子表面活性剂与壳聚糖复合化，是指例如阴离子表面活性剂在其阴离子性基团上与壳聚糖的氨基形成键。在阴离子表面活性剂与壳聚糖复合化的情况下，推定TLR配体、抗原或α-GalCer等，1)被吸入壳聚糖的分子链之间的间隙或壳聚糖-阴离子表面活性剂的分子链之间的间隙中，或者2)与阳离子性(例如源自壳聚糖的氨基)、阴离子性及疏水性的阴离子表面活性剂-壳聚糖复合物形成键从而被担载。即，推定除了离子键之外还通过疏水性键将各种物质担载于颗粒状壳聚糖，由此能使担载更加强固。本实施方式所涉及的免疫刺激剂可以包含的TLR配体、抗原或α-GalCer等遍布多个分支。
本实施方式中的阴离子表面活性剂优选为选自磷脂和碳原子数为10以上且22以下的脂肪酸及其盐中的至少1种。阴离子表面活性剂可以为单一种类的阴离子表面活性剂，也可以为多种不同种类的阴离子表面活性剂的组合(可以为磷脂和碳原子数为10以上且22以下的脂肪酸及其盐这两者)。
关于本实施方式所涉及的免疫刺激剂中的阴离子表面活性剂的形态，没有特别限定，例如其可以在液体中呈胶束状，也可以为固体。
(磷脂)
作为磷脂，可以列举出磷酸甘油酯、鞘脂、脑磷脂及它们的混合物、全合成磷脂以及卵磷脂及溶血卵磷脂。卵磷脂在化学领域中与磷脂酰胆碱含义相同，在本说明书中是指磷脂酰胆碱。优选地，磷脂可以为卵磷脂或溶血卵磷脂。
更详细而言，作为卵磷脂，可以列举出大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂(HSPC)及氢化蛋黄卵磷脂(HEPC)。作为磷酸甘油酯，可以列举出磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱及磷脂酸等。作为鞘脂，可以列举出鞘磷脂等。此外，关于水溶性不充分的磷脂，可以使其溶解于乙醇等有机溶剂中然后供于免疫刺激剂的制造。
(脂肪酸及其盐)
脂肪酸及其盐中包含碳原子数为10以上且22以下的脂肪酸及它们的盐以及甘油酯。脂肪酸可以是饱和脂肪酸，也可以是不饱和脂肪酸。脂肪酸及其盐优选为碳原子数为10以上且22以下，更优选为碳原子数为12以上且18以下。
作为脂肪酸的示例，可以列举出肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、异油酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸、亚油酸、α-亚麻酸、二十碳二烯酸、二十碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、癸酸、月桂酸、γ-亚麻酸及花生四烯酸等。
作为上述脂肪酸的盐的种类，可以列举出钠盐及钾盐。此外，关于水溶性不充分的脂肪酸，可以使其溶解于乙醇等有机溶剂中然后供于免疫刺激剂的制造。
在一个示例中，本实施方式所涉及的免疫刺激剂含有油酸钠或月桂酸钠作为阴离子表面活性剂。
关于本实施方式所涉及的免疫刺激剂中所含的阴离子表面活性剂的优选量，将在下文进行描述，但在一个示例中，免疫刺激剂中所含的阴离子表面活性剂的量是通过确定在免疫刺激剂的制造工序中制备的壳聚糖溶液中的阴离子表面活性剂的最终浓度来确定的。
〔抗原〕
本实施方式所涉及的免疫刺激剂可以含有抗原。
作为抗原，没有特定限定，例如可以列举出细胞、细菌、病毒、核酸、蛋白质、糖、脂质、糖蛋白、脂蛋白、糖脂、寡肽、多肽、激素以及金属离子等。此外，在本说明书中，将还作为TLR配体发挥作用的抗原看作TLR配体。更具体而言，作为这样的抗原，例如可以列举出癌细胞、强制表达特定基因的细胞；O157、沙门氏菌、结核菌等细菌，流感、麻疹、脊髓灰质炎等病毒，编码抗原蛋白的核酸；白蛋白、α-甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA19-9、碱性胚胎蛋白(BFP)、胰癌胚抗原(POA)、醛缩酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、神经元特异性烯醇化酶(ニューロン特異的エノラーゼ)、5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶Ⅴ(5’-NPD-Ⅴ)、异常凝血酶原(PIVKA-II)等肿瘤标记物；IgM、IgG、IgA、IgE、IgD等免疫球蛋白；乙型肝炎病毒相关抗原、丙型肝炎病毒相关抗原、流感病毒等病毒抗原；甲状腺激素、类固醇激素等激素等。其中优选的是病毒抗原、细菌抗原、癌抗原或癌细胞裂解液，更优选的是癌细胞抗原或癌细胞裂解液。本说明书中的“癌抗原”是指在肿瘤上特异性高表达的基因产物(例如蛋白质、核酸以及它们的改性加合物等)或其片段。
关于本实施方式所涉及的免疫刺激剂可以包含的抗原的量，可以根据该抗原的种类以及施用对象适当地确定。例如，当使用已知的抗原蛋白质时，参见与针对施用对象而言的该抗原的施用量相关的已知报告来确定即可。例如，在包括牛、猪、人类等在内的哺乳动物的情况下，可以是例如0.3μg以上且300mg以下或者10μg以上且300μg以下的范围内。
当本实施方式所涉及的免疫刺激剂在含有抗原的形态下被使用时，TLR配体与抗原一起作用于同一抗原呈递细胞是有效的。当本实施方式中的TLR配体和抗原都被担载在颗粒状壳聚糖上时，TLR配体和抗原得到保护，两者难以分离。
〔α-GalCer〕
本实施方式所涉及的免疫刺激剂可以含有α-GalCer(半乳糖苷神经酰胺)。由于含有α-GalCer的免疫刺激剂会促进IFN-γ的产生，因此作为免疫刺激剂会更加有效地发挥作用。
〔各成分相对于颗粒状壳聚糖的含有比率〕
关于本实施方式所涉及的免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的浓度，当免疫刺激剂为液体形态时，优选在例如0.1mg/ml以上且50mg/ml以下的范围内。另外，从可以减小免疫刺激剂的体积(液量)的观点出发，免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的浓度越高越优选。根据壳聚糖的溶解性或粘度等，也可以将颗粒状壳聚糖的浓度上限设为例如50mg/ml以下、45mg/ml以下、40mg/ml以下、35mg/ml以下、30mg/ml以下、25mg/ml以下、20mg/ml以下、15mg/ml以下或者10mg/ml以下。在一个示例中，免疫刺激剂以这里所示的上限浓度的80％以上的浓度含有颗粒状壳聚糖。
关于TLR配体相对于本实施方式所涉及的免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的质量之比(配体/壳聚糖)，根据施用形态而有所不同，例如在CpG的情况下，优选为0.03以上且30以下，更优选为0.1以上且10以下，进一步优选为0.3以上且3以下。
当本实施方式所涉及的免疫刺激剂含有阴离子表面活性剂时，阴离子表面活性剂相对于颗粒状壳聚糖的质量之比(表面活性剂/壳聚糖)优选为0.05以上且1以下，更优选为0.1以上且0.5以下，进一步优选为0.15以上且0.3以下。
当本实施方式所涉及的免疫刺激剂含有抗原时，抗原相对于免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的质量之比(抗原/壳聚糖)优选为0.01以上且10下，更优选为0.03以上且5以下，进一步优选为0.1以上且1以下。
当本实施方式所涉及的免疫刺激剂含有α-GalCer时，α-GalCer相对于免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的质量之比(α-GalCer/壳聚糖)优选为0.001以上且0.5下，更优选为0.003以上且0.3以下，进一步优选为0.01以上且0.1以下。
〔其它添加剂〕
作为本实施方式所涉及的免疫刺激剂，在不损害免疫刺激剂的效果的范围内，还可以含有赋形剂、各种辅助剂等添加剂。例如，可以含有海藻糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、麦芽糖、果糖、甘氨酸、柠檬酸以及氯化钠或非离子表面活性剂等。通过含有这样的添加剂，可以防止因冷冻干燥或长期低温保存而引起的凝聚或免疫刺激活性降低等性质的不稳定化。
另外，作为其它添加剂，可以列举出维生素C及维生素E等。通过含有这些添加剂，可以抑制脂肪酸的氧化分解。
另外，作为各种辅助剂，可以列举出润湿剂、乳化剂、pH调节剂及其它佐剂等。
作为pH调节剂，根据需要，可以使用碱性物质和酸性物质中的任一种。作为用于调节pH的碱性物质，可以列举出氢氧化钠等。另外，作为用于调节pH的酸性物质，可以列举出醋酸和盐酸等。
作为其它佐剂，例如可以列举出明矾、弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、油佐剂、皂苷、细胞壁骨架构成物、脂多糖、内毒素、相思子甾醇(アブリシン)、脂质体、细菌DNA、合成寡核苷酸、维生素E、糖脂以及角鲨烯等佐剂中的、本实施方式所涉及的免疫刺激剂未包含的佐剂。在促进免疫应答等方面，与单独施用各佐剂的情况相比，通过组合多种佐剂，有时具有协同效果。
〔其它成分〕
在本实施方式所涉及的免疫刺激剂中，也可以使颗粒状壳聚糖表面担载药物。另外，也可以用多羧酸等阴离子高分子覆盖颗粒状壳聚糖表面。作为多羧酸，可以列举出果胶、海藻酸、聚丙烯酸、透明质酸、硫酸软骨素以及聚-γ-谷氨酸等。通过用这些物质覆盖颗粒状壳聚糖，能够赋予对消化酶的高稳定性。
〔免疫刺激剂的剂型以及施用形态等〕
当使用本实施方式所涉及的免疫刺激剂时，其剂型没有特别限定，可以制成液体、固体或者半固体或半液体，优选为液体形态。这些剂型可以基于本领域技术人员所公知的方法并根据需要采用合适的药物载体容易地制造。在剂型为固体的情况下，可以列举出粉末、颗粒、片剂及胶囊剂等。例如，将至少担载有TLR配体的颗粒状壳聚糖用作颗粒的形态也包括在剂型为固体的情况中。另外，在剂型为半固体或半液体的情况下，可以列举出软膏、乳液、乳霜以及凝胶等。在剂型为液体形态的情况下，作为所用溶剂的示例，可以列举出水和缓冲液等，作为缓冲液，可以列举出生理盐水、磷酸盐缓冲液及林格氏液等。另外，溶剂也可以是选自这里的2种以上的混合物。
另外，作为本实施方式所涉及的免疫刺激剂的施用途径，可以列举出经口、局部、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、腹腔内、经粘膜及经皮等，但并不限定于此。免疫刺激剂的施用方法是根据例如向皮下、皮内、静脉内、肌肉内或腹腔内等直接注射、向鼻腔内、口腔内、肺内、阴道内或直肠内等的粘膜喷雾以及经口施用等公知的方法来进行的。
〔免疫刺激剂的施用对象〕
作为免疫刺激剂的施用对象，可以列举出所有动物，优选为哺乳类及鸟类等脊椎动物，更优选为哺乳类。进而，哺乳类的所述受试者优选为人类，有时家畜、实验动物或宠物动物也能作为受试者。具体而言，可以列举出鸡、猪、马、山羊、绵羊及牛等家畜类、猫、狗、仓鼠、兔子及豚鼠等宠物动物、小鼠、大鼠、猴子、鱼类及鸟类等。
作为本实施方式所涉及的免疫刺激剂，一般以足以带来免疫系统强化的量和次数对包括人类在内的动物等受试者进行施用。作为针对动物的每次施用量的上限，例如根据免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的量，可以列举出例如50mg以下、45mg以下、40mg以下、35mg以下、30mg以下、25mg以下、20mg以下、15mg以下、10mg以下、1mg以下或者0.5mg以下的范围内等(此外，TLR配体相对于颗粒状壳聚糖的质量之比(配体/壳聚糖)根据施用形态而有所不同，例如在CpG的情况下，为0.03以上且30以下，更具体而言，可以列举出例如0.1以上且10以下以及0.3以上且3以下等)。作为针对动物的每次施用量的下限，例如根据免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的量，也可以设为例如3μg以上、30μg以上、300μg以上、3mg以上或者30mg以上。通过以这样的施用量进行施用，不会给对象带来因为过度的免疫刺激而产生的不良影响，从而能够保持对生物体的安全性，并且获得足够的免疫刺激活性，因此是有效的。
当免疫刺激剂为液体形态时，颗粒状壳聚糖的浓度例如优选在0.1mg/ml以上且50mg/ml以下的范围内。另外，从可以减小免疫刺激剂的体积(液量)的观点出发，免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖的浓度越高越优选。根据壳聚糖的溶解性或粘度等，也可以将颗粒状壳聚糖的浓度上限设为例如50mg/ml以下、45mg/ml以下、40mg/ml以下、35mg/ml以下、30mg/ml以下、25mg/ml以下、20mg/ml以下、15mg/ml以下或者10mg/ml以下。在一个示例中，免疫刺激剂以这里所示的上限浓度的80％以上的浓度含有颗粒状壳聚糖。
作为本实施方式所涉及的免疫刺激剂的具体的使用用途，可以列举出治疗或预防细菌或病毒等引起的感染、癌或自身免疫疾患或过敏那样的疾患。例如，可以列举出疫苗疗法、针对癌等的免疫疗法、针对引起过敏的物质的脱敏疗法等。
〔免疫刺激剂的特性〕
本实施方式所涉及的免疫刺激剂具有显著的免疫刺激作用，因此例如使用本发明的免疫刺激剂，对于治疗具有在生物体中正常的代谢免疫应答降低或受抑制的疾病、疾患或障碍的患者是有用的。另外，本发明的免疫刺激剂可以用于治疗性或预防性地处置罹患起因于对免疫系统造成不良影响的状态的疾病、疾患或障碍的危险性变高的动物或人类等受试者。
本实施方式所涉及的免疫刺激剂具有协同激活体液性免疫和细胞性免疫的效果。除此之外，颗粒状壳聚糖和TLR配体显示出相互不同的佐剂效果，并且这些效果也不会相互抵消，因此还可以带来抗原选择自由度的飞跃性扩大。
进而，即使使用少量的免疫刺激剂及抗原，也能显示出非常高的免疫刺激活性，因此副作用较小。特别地，根据实施例可知：即使施与了这种免疫刺激剂，可能引起过敏反应的IgE的产出也很少。
推定当由颗粒状壳聚糖担载了各种物质(TLR配体、抗原或α-GalCer等)时上述特性变得特别显著。
2、免疫刺激剂的制造方法
本实施方式所涉及的免疫刺激剂可以通过包括使颗粒状壳聚糖担载TLR配体的工序的方法来制造。
〔颗粒状壳聚糖制备工序〕
(作为颗粒状壳聚糖制造原料的壳聚糖)
通常，壳聚糖可以通过利用碱处理或酶处理等对源自螃蟹及虾等的甲壳的甲壳质(聚-β1,4-N-乙酰基葡糖胺)进行脱乙酰化来制备。在本说明书中，将甲壳质的至少一部分经脱乙酰化而得到的物质称为壳聚糖。此外，本发明所涉及的壳聚糖不限于天然来源的壳聚糖，也可以是化学合成的壳聚糖。
作为本实施方式中的颗粒状壳聚糖的原料的壳聚糖是构成甲壳质分子的葡糖胺单元中经N-脱乙酰化而得到的分子的比例、即脱乙酰化度优选在60％以上且100％以下、更优选在70％以上且100％以下的范围内的壳聚糖。此外，脱乙酰化度也可以基于公知技术(例如胶体滴定法)来进行定量。作为公知技术的一个示例，可以列举出NMR。
关于作为颗粒状壳聚糖的原料优选的壳聚糖的重均分子量，当将壳聚糖的葡糖胺残基的分子量设为161、将N-乙酰基葡糖胺残基的分子量设为203、且将脱乙酰化度设为60％以上且100％以下的范围时，原料的壳聚糖分子重均分子量可以为约5k(5,000)以上且约1000k(1,000,000)以下。
本实施方式中的壳聚糖的性状没有特别限定，作为示例，可以列举出颗粒状、粉末状、纤维状、膜状、片状、水凝胶状以及溶液状的壳聚糖分子。
(壳聚糖溶液的制备)
当将非溶液状的壳聚糖作为原料时，使壳聚糖溶解到溶剂中来制备壳聚糖溶液。作为溶剂，只要能使壳聚糖溶解，可以为任意溶剂。例如，可以列举出醋酸缓冲液、醋酸、甲酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸及乳酸等有机酸的水溶液。作为缓冲液，例如是最终浓度为5mM～50mM的浓度的醋酸缓冲液(pH5.0、生理盐水)。壳聚糖溶液中的壳聚糖的浓度没有特别限定，例如优选在0.1mg/ml以上且50mg/ml以下的范围内，且优选为0.1mg/ml以上且30mg/ml以下，更优选为0.2mg/ml以上且20mg/ml以下。另外，从可以减小免疫刺激剂的体积(液量)的观点出发，壳聚糖的浓度优选为较高。
(由壳聚糖溶液制备颗粒状壳聚糖)
作为颗粒状壳聚糖的制备方法，可以列举出例如制备由壳聚糖溶液的水滴构成的W/O乳液并浓缩该水滴以使颗粒状壳聚糖析出等方法，但使用阴离子表面活性剂将壳聚糖颗粒化的方法特别优选。使用了阴离子表面活性剂的方法简单，并且能获得阴离子表面活性剂与壳聚糖复合化的颗粒状壳聚糖(特别适合免疫刺激剂的颗粒状壳聚糖。实施例中的“微粒化壳聚糖”)。以下，将更具体地说明使用了阴离子表面活性剂的方法。
可以认为：在使用了阴离子表面活性剂的方法中，颗粒的形成是通过(1)介由质子化的壳聚糖的氨基(-NH3+)与脱质子化的阴离子表面活性剂的羧基的羧酸根离子(-COO-)之间的静电相互作用进行的、壳聚糖与阴离子表面活性剂的复合化、以及(2)通过疏水性相互作用进行的阴离子表面活性剂的缔合而发生的(参考文献；黑岩崇著，浦上财团研究报告书(浦上財団研究報告書)第22卷，16～20页(2015))。
壳聚糖溶液的pH优选为壳聚糖显示阳离子性的中性～弱酸性。
关于混合的阴离子表面活性剂的优选示例，如在上述“1、免疫刺激剂”的〔阴离子表面活性剂〕一栏中所说明的那样。
将壳聚糖和阴离子表面活性剂的各成分混合于上述溶剂中的混合顺序可以是任意顺序。例如，1)可以使壳聚糖溶解于溶剂中来制备壳聚糖溶液，然后加入阴离子表面活性剂，2)可以将壳聚糖和阴离子表面活性剂基本同时加入溶剂中，以同时进行壳聚糖溶液的制备和颗粒状壳聚糖的制备，或者3)可以将阴离子表面活性剂加入溶剂中，然后将壳聚糖加入溶剂中，以同时进行壳聚糖溶液的制备和颗粒状壳聚糖的制备。其中，方法1)特别优选。
每个颗粒状壳聚糖的壳聚糖与阴离子表面活性剂的质量比根据壳聚糖的分子量或使用的表面活性剂的种类等条件而发生变化。在一个实施方式中，每个颗粒状壳聚糖的壳聚糖与阴离子表面活性剂阴离子性基团的摩尔比优选为1:0.05以上且1:1以下的范围，更优选为1:0.1以上且1:0.5以下，进一步优选为1:0.15以上且1:0.3以下。
〔使颗粒状壳聚糖担载TLR配体等的工序〕
作为用于使如上述那样制备的颗粒状壳聚糖担载TLR配体的方法，没有特别限定，例如，1)可以使TLR配体与制备好的颗粒状壳聚糖接触，或者2)也可以使TLR配体与制备中的颗粒状壳聚糖接触。在1)的情况下，例如将TLR配体加入含有制备好的颗粒状壳聚糖的溶剂中即可，在2)的情况下，例如可以通过由含有TLR配体的壳聚糖溶液制备颗粒状壳聚糖，从而同时进行颗粒状壳聚糖的制备和TLR配体向颗粒状壳聚糖的担载。此外，在1)和2)的任一种情况下，都优选使用通过使用了阴离子表面活性剂的方法制备的颗粒状壳聚糖。另外，在1)的情况下，制备好的颗粒状壳聚糖可以冷冻或冷藏保存。
此外，使用与使颗粒状壳聚糖担载TLR配体的方法相同的方法，也可以使颗粒状壳聚糖担载除了上述抗原或α-GalCer以外的其它成分。
〔其它工序〕
担载TLR配体等的颗粒状壳聚糖也可以与其溶剂一起用作免疫刺激剂。或者，也可以将担载有TLR配体等的颗粒状壳聚糖回收并经过清洗等工序，然后根据需要与载体等组合以用作免疫刺激剂。
3、试剂盒
本发明还提供用于制造免疫刺激剂的试剂盒。该试剂盒具有：1)收纳于容器中的、担载有阴离子表面活性剂的颗粒状壳聚糖、以及2)试剂盒的使用说明。作为容器，可以列举出例如具有密闭性的袋子或带盖的密闭容器等。容器内的颗粒状壳聚糖也可以是分散于液体中的颗粒状壳聚糖。使用说明例如可以印刷于纸等记录介质或上述容器上，也可以通过电子的方式保存于信息记录介质或互联网上。
在使用说明中，记载了通过使颗粒状壳聚糖担载TLR配体来制造免疫刺激剂。更具体而言，例如，在使用说明中，记载了如在上述“2、免疫刺激剂的制造方法”的〔使颗粒状壳聚糖担载TLR配体等的工序〕一栏中所记载的那样的、使颗粒状壳聚糖担载TLR配体的方法。
此外，“阴离子表面活性剂”、“颗粒状壳聚糖”以及“TLR配体”与上述“1、免疫刺激剂”中所记载的物质相同。此外，作为担载有阴离子表面活性剂的颗粒状壳聚糖，优选为阴离子表面活性剂与壳聚糖经复合化所得到的物质。
根据需要，试剂盒还可以具有各种TLR配体、抗原、用于进行腔内施用或采血的器具(注射器等)以及用于抗体效价测量的试剂和器具(移液器、96孔微孔板等)等。该试剂盒可以用于制造免疫刺激剂，进而可以用于制造用于刺激免疫的疫苗等。
4、免疫刺激剂的用途
〔疫苗〕
本实施方式所涉及的免疫刺激剂也可以用作疫苗。在本说明书中，疫苗是指旨在通过含有病原体本身或源自病原体的特定的抗原来预防或治疗特定的疾病、疾患或障碍的医药组合物。医药组合物是不仅包括人类用的医药组合物还包括动物用的医药组合物的概念。疫苗中所含的抗原的种类可以根据成为预防或治疗的对象的特定的疾患等来选择。作为抗原的一个示例，可以列举出在“1、免疫刺激剂的〔抗原〕”一栏中所记载的物质(例如癌抗原和癌细胞裂解液)。此外，疫苗也可以是以多种特定的疾患等作为对象的多种混合的疫苗组合物。
根据以上段落的记载，当作为上述抗原的一个示例选择了癌抗原和癌细胞裂解液时，上述特定的疾病、疾患或障碍是癌症，并且上述疫苗可以用于癌的预防或治疗(也就是说，上述疫苗是癌症疫苗(参见实施例))。
根据本实施方式所涉及的疫苗，与以往的佐剂相比，即使使用少量的免疫刺激剂和抗原，也能得到非常高的免疫刺激活性和较高的中和抗体效价。由于可以减少佐剂量和抗原量，因此可以制成不会对生物体产生过度刺激、安全性高、在成本方面也廉价的疫苗。
此外，免疫刺激剂中所含的颗粒状壳聚糖是生物降解性的并且对生物体的毒性较低，因此经过适度的期间会完全分解并消灭。因此，残留在生物体内对生物体的健康带来副作用的风险较低，可以安全使用。
以研究为目的而广泛应用的弗氏佐剂有时会在宿主动物的施用部位引起炎症及组织的坏死，但本实施方式所涉及的免疫刺激剂能够在不对动物带来过度痛苦的情况下施用，能够安全、廉价并且容易地制造，因此商业价值非常高。
〔食品添加物〕
本实施方式所涉及的免疫刺激剂还可以用作用于饮食品的添加物。通过将本实施方式所涉及的免疫刺激剂用作用于饮食品的添加物，能够提供具有免疫刺激活性的饮食品组合物。作为具有免疫刺激活性的饮食品组合物，可以列举出例如具有免疫刺激、免疫激活或免疫力提升等标示的特定保健用饮食品、功能性标示饮食品或营养功能饮食品。
5、总结
由以上记载可知，本发明包括以下构成。
＜1＞一种免疫刺激剂，其含有颗粒状壳聚糖和TLR(toll样受体)配体。
＜2＞根据＜1＞所述的免疫刺激剂，还含有阴离子表面活性剂。
＜3＞根据＜2＞所述的免疫刺激剂，所述阴离子表面活性剂是选自磷脂和碳原子数为10以上且22以下的脂肪酸及其盐中的至少1种。
＜4＞根据＜3＞所述的免疫刺激剂，所述磷脂是卵磷脂或溶血卵磷脂，所述脂肪酸及其盐是油酸钠或月桂酸钠。
＜5＞根据＜1＞至＜4＞中任一项所述的免疫刺激剂，所述颗粒状壳聚糖的重均分子量为5K以上且1000K以下，并且所述颗粒状壳聚糖的粒径为500nm以下。
＜6＞根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的免疫刺激剂，所述TLR是选自由人类的TLR3、TLR4以及TLR7～9组成的组中的至少1种。
＜7＞根据＜1＞至＜6＞中任一项所述的免疫刺激剂，还含有抗原。
＜8＞根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的免疫刺激剂，还含有α-GalCer。
＜9＞一种用于制造免疫刺激剂的试剂盒，其具有：收纳于容器中的、担载有阴离子表面活性剂的壳聚糖、以及试剂盒的使用说明，所述壳聚糖是颗粒状壳聚糖，所述使用说明中记载了通过使所述颗粒状壳聚糖担载TLR配体来制造免疫刺激剂。
＜10＞一种疫苗，其含有＜1＞至＜8＞中任一项所述的免疫刺激剂。
＜11＞根据＜10＞所述的疫苗，所述疫苗是癌症疫苗。
＜12＞一种免疫刺激剂的制造方法，其包括使颗粒状壳聚糖担载TLR配体的工序。
以下，将示出实施例，并对本发明的实施方式更详细地进行说明。当然，本发明并不限定于以下的实施例，并且不言而喻地，关于细节可以存在各种形态。进而，本发明不限于上述的实施方式，在权利要求所示的范围内可以进行各种变更，通过适当地组合分别公开的技术手段而获得的实施方式也包括在本发明的技术范围内。另外，本说明书中所记载的所有文献作为参考被引用。
实施例
〔实施例1〕
(微粒化壳聚糖分散液的制备)
将500mg壳聚糖(FL-80、KOYO CHEMICAL公司制、脱乙酰化度为90％、重均分子量为30,000、Lot 0507-27)分散于25ml蒸馏水中，加入200μl醋酸以将其溶解。向壳聚糖溶液中添加为壳聚糖的氨基的0.28当量的油酸钠(阴离子表面活性剂)，获得微粒化壳聚糖以0.1wt％悬浮在5mM醋酸盐缓冲盐水(pH 5.0)中的溶液(以下称为溶液A)。进而，向该溶液A中添加1μl的卵清蛋白(OVA、和光纯药工业株式会社制)作为抗原，获得微粒化壳聚糖悬浊液(以下称为CN溶液)。
(试验溶液的制备)
向CN溶液中，加入10μl作为TLR4激动剂的MPL(单磷酰脂质A(合成)(PHAD)，AvantiPolar Lipids公司制，#699800P，PHAD是Avanti Polar Lipids公司的注册商标)，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及10μg的MPL的试验溶液M10。
另外，向CN溶液中加入1μl的MPL，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及1μg的MPL的试验溶液M1。
(免疫)
将5周龄的雌性Balb/cAJcl小鼠(CLEA Japan公司)驯化1周，并按照每组5只的方式随机进行分组。
以每隔2周腹腔内施用2次的方式，对第1组施用100μl的CN溶液，对第2组施用100μl的试验溶液M10，对第3组施用100μl的试验溶液M1，并在分别免疫1周后从尾静脉采血，得到血清样本。
(抗体效价的测定)
使用50mM碳酸盐缓冲液(pH 9.6)制备OVA使其成为2μg/ml。将该OVA溶液以每孔100μl分注到96孔板中以制备抗原的固相化板，并使用Block Ace(雪印乳液株式会社制，目录号为UK-B80)进行封闭。
将6000倍稀释后的各血清样本分别以100μl加入各孔中，并在常温下反应2小时。使用HRP标记的抗小鼠IgG1抗体(Bethyl公司制，目录号为A90-105P)、HRP标记的抗小鼠IgG2a抗体(Bethyl公司制，目录号为A90-107P)或HRP标记的抗小鼠IgG2b抗体(Bethyl公司制，目录号为A90-109P)作为二抗，并分别在室温下反应2小时。
以TMBZ(Sigma公司制，目录号为T3405)作为基质在室温下反应2小时，并用2N硫酸使反应停止。通过酶标仪(BIO-RAD公司制，680型，目录号为168-1000)测定吸光度(OD值)(双重：测定450nm、对照570nm)。结果示于图1中。
〔实施例2〕
将实施例1的CN溶液中的OVA添加量设为10μl，并通过与实施例1相同的方式得到试验溶液。此外，关于试验溶液，将在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、10μg的OVA及10μg的MPL的试验溶液设为M10-10，并将在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、10μg的OVA及1μg的MPL的试验溶液设为M1-10。
作为针对小鼠的免疫，对第2组施用100μl试验溶液M10-10，对第3组施用100μl试验溶液M1-10。另外，除了还使用HRP标记的抗小鼠IgE抗体(Bethyl公司制，目录号为A90-115P)作为二抗以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图2中。
〔实施例3〕
向通过与实施例1相同的方式获得的CN溶液中，加入30μg作为TLR3激动剂的Poly(I:C)(Invivogen公司制，目录号为tlrl-pic，下文称为Poly(I:C))来代替MPL，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及30μg的Poly(I:C)的试验溶液P30。另外，获得Poly(I:C)的添加量为10μg的试验溶液P10。进而，获得Poly(I:C)的添加量为3μg的试验溶液P3。
作为针对小鼠的免疫，对第2组施用100μl的试验溶液P30，对第3组施用100μl的试验溶液P10，对第4组施用100μl的P3。除此以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图3中。
〔实施例4〕
向通过与实施例1相同的方式获得的CN溶液中，加入15μg作为TLR9激动剂的小鼠特异性B类CpG(Invivogen公司制，ODN 1826VacciGrade，目录号为vac-1826-1)来代替MPL，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及15μg的CpG的试验溶液C15。另外，获得CpG的添加量为5μg的试验溶液C5。进而，获得CpG的添加量为1.5μg的试验溶液C1.5。
作为针对小鼠的免疫，对第2组施用100μl的试验溶液C15，对第3组施用100μl的试验溶液C5，对第4组施用100μl的C1.5。除此以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图4中。
〔实施例5〕
向通过与实施例1相同的方式获得的CN溶液中，加入10μg作为TLR7/8激动剂的R848(东京化成工业株式会社制，瑞喹莫德(resiquimod)，产品编码为R0197)来代替MPL，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及10μg的R848的试验溶液R10。另外，获得R848的添加量为3μg的试验溶液R3。进而，获得R848的添加量为1μg的试验溶液R1。
作为针对小鼠的免疫，对第2组施用100μl的试验溶液R10，对第3组施用100μl的试验溶液R3，对第4组施用100μl的R1。除此以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图5中。
〔实施例6〕
向通过与实施例1相同的方式获得的CN溶液中，加入3μg的MPL及3μg的Poly(I:C)，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA、3μg的MPL及3μg的Poly(I:C)的试验溶液MP3。另外，添加3μg的MPL及3μg的CpG来代替3μg的MPL及3μg的Poly(I:C)，获得试验溶液MC3。另外，添加3μg的MPL及3μg的R848来代替3μg的MPL及3μg的Poly(I:C)，获得试验溶液MR3。另外，添加3μg的Poly(I:C)及3μg的CpG来代替3μg的MPL及3μg的Poly(I:C)，获得试验溶液PC3。另外，添加3μg的Poly(I:C)及3μg的R848来代替μg的MPL及3μg的Poly(I:C)，获得试验溶液PR3。另外，添加3μg的CpG及3μg的R848来代替3μg的MPL及3μg的Poly(I:C)，获得试验溶液CR3。
作为针对小鼠的免疫，对第1组施用100μl的MP3，对第2组施用100μl的试验溶液MC3，对第3组施用100μl的试验溶液MR3，对第4组施用100μl的PC3，对第5组施用100μl的PR3，对第6组施用100μl的CR3。除此以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图6中。
〔参考例〕
向通过与实施例1相同的方式获得的CN溶液中，加入1μg作为用于激活NKT细胞的糖脂的α-GalCer(Funakoshi公司制，商品编码为KRN7000)来代替MPL，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及1μg的α-GalCer的试验溶液α1。另外，获得α-GalCer的添加量为0.1μg的试验溶液α0.1。进而，获得α-GalCer的添加量为0.01μg的试验溶液α0.01。
作为针对小鼠的免疫，对第2组施用100μl的试验溶液α1，对第3组施用100μl的试验溶液α0.1，对第4组施用100μl的α0.01。除此以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图7中。
〔实施例7〕
向通过与实施例1相同的方式获得的CN溶液中，加入3μg的MPL、3μg的Poly(I:C)及3μg的α-GalCer，获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA、3μg的MPL、3μg的Poly(I:C)及3μg的α-GalCer的试验溶液MPα3。另外，加入3μg的MPL、3μg的CpG及3μg的α-GalCer来代替3μg的MPL、3μg的Poly(I:C)及3μg的α-GalCer，获得试验溶液MCα3。另外，加入3μg的Poly(I:C)、3μg的CpG及3μg的α-GalCer来代替3μg的MPL、3μg的Poly(I:C))及3μg的α-GalCer，获得试验溶液PCα3。
作为针对小鼠的免疫，以每隔2周腹腔内施用2次的方式，对第1组施用100μl的实施例6所记载的MP3，对第2组施用100μl的实施例6所记载的试验溶液MC3，对第3组施用100μl的实施例6所记载的试验溶液PC3，对第4组施用100μl的MPα3，对第5组施用100μl的MCα3,对第6组施用100μl的PCα3。在各免疫1周后从尾静脉采血，得到血清样本。
除此以外，通过与实施例1相同的方式进行操作。结果示于图8中。
〔实施例8〕
针对血清样本，在第2次免疫起第6、12、24小时后从尾静脉采血，并测定细胞因子效价，而不测定抗体效价，除此以外，通过与实施例7相同的方式进行操作。
细胞因子效价的测定是按照如下方式进行的。首先，使用ELISA Kit,QuantikineM试剂盒(R&D Systems公司，IL-4，小鼠，ELISA试剂盒：M4000B，IL-2，小鼠，ELISA试剂盒：M2000，IFN-γ，小鼠，ELISA试剂盒：MIF00)，将5倍稀释后的血清样品以100μl/孔加入各孔中，并在室温下反应2小时。
使用HRP标记的抗小鼠IL-4抗体(R&D Systems公司制，目录号为892701)、HRP标记的抗小鼠IL-2抗体(R&D Systems公司制，目录号为890328)、HRP标记的抗小鼠IFN-γ抗体(R&D Systems公司制，目录号为892666)作为二抗，并在室温下反应2小时。以TMBZ(Sigma公司制，目录号为T3405)作为基质在室温下反应20分钟，并用2N硫酸使反应停止。通过酶标仪(BIO-RAD公司制，680型，目录号为168-1000)测定吸光度(OD值)(双重：测定450nm、对照570nm)。结果示于图9中。
〔实施例9〕
将通过实施例1获得的溶液A在-20℃下保存1周。使用时向溶液A中加入作为抗原的1μl的OVA和各TLR激动剂，分别获得在100μl中含有10μg的微粒化壳聚糖、1μg的OVA及3μg的TLR激动剂的试验溶液。
作为TLR激动剂，分别使用3μl的MPL、3μg的Poly(I:C)及3μg的CpG。另外，分别获得在使用时将所有溶液混合得到的溶液，以作为对照。
作为针对小鼠的免疫，使用与实施例相同的方法来测定抗体效价。结果示于图10中。
〔实施例10〕
将7周龄的雌性C57BL/6NJcl小鼠(CLEA Japan,Inc.)驯化1周，并按照每组7只的方式随机进行分组。
将OVA基因导入作为癌细胞的EL4淋巴瘤(リンフォーマ)细胞，将由此得到的EG7-OVA细胞(ATCC CRL-2113(注册商标))的细胞悬浊液在冰冻条件下与等量的Matrigel基底膜基质(Corning Inc.制，目录号为354277)混合，将5×105个细胞(液量为0.1ml)移植到小鼠的皮下。
根据以下的处方接种癌症疫苗。分别在癌细胞移植7天前、移植后第2、4、6天，经皮下施用癌症疫苗。
第1组：不接种；
第2组：30μg的微粒化壳聚糖+10μg的CpG+10μg的Poly(I:C)+10μg的α-GalCer+30μg的OVA；
第3组：30μg的微粒化壳聚糖+10μg的CpG+10μg的Poly(I:C)+10μg的MPL+10μg的α-GalCer+30μg的OVA。
在从癌细胞移植起9、16、23天之后，测量了癌组织的大小。关于癌组织的大小，用游标卡尺测量长径和短径，并用长径×短径2/2这样的值来表示。结果示于图11中。
图1的坐标图以左上、右上、左下的顺序分别示出了IgG1、IgG2a、IgG2b的产出。根据图1，当添加了MPL时，通过以10μg或1μg这样的量进行少量添加，IgG2a和IgG2b的产出变得显著，并且IgG1的产出也得到增强。此外，图1之后的附图中的CS表示壳聚糖，NaOI表示油酸钠，OVA表示卵清蛋白。另外，图2之后的附图中的CSNP以及CS nanoparticles均表示微粒化壳聚糖。
图2的坐标图以左上、右上、左下、右下的顺序分别示出了IgG1、IgG2a、IgG2b、IgE的产出。根据图2，通过将OVA的施用量从1μg加量到10μg，即使在单独使用微粒化壳聚糖时，也能明确地检测到IgG2a和IgG2b的产出，通过添加MPL则进一步增强。在任意条件下，IgE的产出都很少。
图3至图8及图10的坐标图以左上、右上、左下的顺序分别示出了IgG1、IgG2a、IgG2b的产出。
图11的坐标图示出了癌组织的大小。左边一列为第1组，中间一列为第2组，右边一列为第3组。
根据图3，通过以3μg～30μg这样的量少量添加Poly(I:C)，IgG1、IgG2a和IgG2b的产出均大幅增强。可以认为：由于Poly(I:C)的受体TLR3主要存在于抗原呈递细胞的细胞内的核内体中，因此在抗原和佐剂一体化的状态下，可以有效地被抗原呈递细胞吸收。
根据图4，可以观察到通过以1.5μg～15μg这样的量来少量添加CpG，IgG2a和IgG2b的产出大幅增强。可以认为：这是因为CpG被有效地送达存在于抗原呈递细胞的细胞内的核内体中的CpG的受体TLR9。
根据图5，可以观察到通过添加R848，IgG1、IgG2a和IgG2b的产出增强。
根据图6，当将MPL、Poly(I:C)和CpG分别以2种进行组合时，与各自单独添加时相比，IgG1、IgG2a和IgG2b的产出进一步增强。
另外，根据图7，当添加了α-GalCer时，IgG1、IgG2a和IgG2b的产出增强。
根据图9，在组合了CSNP+CpG+Poly(I:C)+α-GalCer与组合了CSNP+MPL+CpG+α-GalCer的情况下，特别强烈地诱导了IFN-γ、IL-2和IL-4的产生。这些细胞因子的产生峰值是第2次免疫后6小时。
根据图1至图9，可以看出含有微粉化壳聚糖、TLR配体及α-GalCer的免疫刺激剂激活了体液性免疫(IgG1)，也激活了细胞性免疫(IgG2a和IgG2b)。
根据图10，不管使用哪种TLR配体，冷冻保存制备好的微粒化壳聚糖悬浊溶液并且使用时加入TLR配体的情况下的结果，与使用时加入所有成分的情况下的结果相同。
根据图11，可以看出当施用了疫苗时，癌组织的肥大得到抑制。
〔实施例11〕
接着实施例10，进一步研究微粒化壳聚糖(含有油酸钠(nacalai tesque公司制，25702-82))与TLR配体的组合对肿瘤的影响。将实施例11与实施例10之间的不同点总结如下。
(a)施用物
试验物1(第2组)：微粒化壳聚糖+OVA+CpG
试验物2(第3组)：微粒化壳聚糖+OVA+Poly(I:C)
试验物3(第4组)：微粒化壳聚糖+OVA+MPLA
试验物4(第5组)：微粒化壳聚糖+OVA+R848
试验物5(第6组)：微粒化壳聚糖+OVA+CpG+Poly(I:C))+α-GalCer
对照物1(第1组)：未施用
对照物2(第9组)：微粒化壳聚糖+OVA
对照物3(第10组)：佐剂1+OVA
对照物4(第11组)：佐剂2+OVA
(b)施用物的组成
在(a)中，“OVA”表示Ovalbumin Endo Fit(InvivoGen)，“CpG”表示ODN1688ClassB，目录号为tlrl-1668-1(InvivoGen)，“R848”表示CL097，目录号为tlrl-C97(InvivoGen)。
关于试验物5，除了将OVA的量从30μg减为10μg、将CpG和Poly(I:C)的量从10μg减为3μg、将α-GalCer的量从10μg减为1μg以外，与实施例10中记载的“第2组”相同。关于试验物1～4，除了仅使用(同为3μg的量)1种PAMP(CpG、Poly(I:C)、MPLA或R848)且未使用α-GalCer以外，与试验物5相同。
对照物1是不含微粒化壳聚糖、OVA及PAMP的试验物1～4。佐剂1是2mg(可制备浓度的上限)的常规佐剂(氢氧化铝凝胶；Imject(注册商标)Alum Adjuvant(Thermo Fisher))，而不是30μg的微粒化壳聚糖。佐剂2是30μg(与FL-80等量)的常规佐剂(氢氧化铝凝胶；LG-6000(LSL株式会社))，而不是30μg的微粒化壳聚糖。
(c)试验日程
将以动物所接受的各工序的种类和肿瘤细胞施用日(0d)作为基准的日程总结到下表中。该表中记载的“疫施(ワ投)”(VA)是疫苗施用(vaccine administration)的省略，表示对动物施用了上述(施用物)。
表1
(d)对动物施用的部位
根据实施例10的记载，将癌细胞移植到动物的皮下(背侧左侧)，对动物的皮内(背侧右侧)施用上述施用物。在上表的0d，第1组～第11组分别包括7只动物。
(e)结果
将根据(a)～(d)进行试验所得到的结果示于图12中。如图12所示，试验物5(第6组)与对照物1相比，表现出比实施例10更少量的PAMP(TLR配体)足以实现肿瘤缩小效果。试验物1～4(第2～5组)与试验物5相比，表现出对于肿瘤缩小效果的实现来说1种TLR配体是必不可少的。试验物1～4表现出对于肿瘤缩小效果的实现来说α-GalCer并非是必不可少的。
试验物1～4表现出：作为单独的TLR，CpG和R848的肿瘤缩小效果最优，接着MPLA和Poly(I:C)的肿瘤缩小效果依次较为优异。试验物1～5与对照物2的比较表现出适当地选择加入微粒化壳聚糖中的TLR配体的种类有助于提高肿瘤缩小效果。此外，对照物1～4表现出对于肿瘤缩小来说微粒化壳聚糖比佐剂1、2更加有效。
〔实施例12〕
进一步研究含有壳聚糖衍生物(甘露糖修饰的FL-80)的微粒化壳聚糖与TLR配体的组合的有效性(肿瘤的缩小及血中抗体效价的提升)。以下，将对实施例12与实施例11之间的不同点进行说明。关于血中IgG的测定方法，将血清样本稀释8000倍，并使用HRP标记的抗小鼠IgG抗体(株式会社Nichirei，编码为424131)作为二抗，除此以外，遵照实施例1的记载。
(a)施用物
试验物1(第2组)：微粒化壳聚糖+MPLA
试验物2(第3组)：微粒化壳聚糖+CpG
试验物3(第4组)：微粒化壳聚糖+Poly(I:C)
对照物1(第1组)：未施用
对照物2(第5组)：微粒化壳聚糖+α-GalCer
对照物3(第6组)：微粒化壳聚糖
(b)试验日程
将以动物所接受的各工序的种类和肿瘤细胞施用日(0d)作为基准的日程总结到下表中。在观察测定结束(47d)之后进行采血，并测定血中抗体效价。
表2
(c)结果
将研究壳聚糖衍生物的有效性所得到的结果示于图13中。如图13的左上和左下所示，与壳聚糖FL-80相同地，壳聚糖衍生物也是根据TLR配体的种类而表现出不同程度的肿瘤缩小效果(特别是试验物2、3)。如图13的右侧所示，与壳聚糖FL-80相同地，壳聚糖衍生物也表现出血中抗体效价的提升。
产业上的可利用性
本发明可以用作免疫刺激剂。
Claims (12)
1.一种免疫刺激剂，其含有颗粒状壳聚糖和TLR(toll样受体)配体。
2.根据权利要求1所述的免疫刺激剂，还含有阴离子表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的免疫刺激剂，所述阴离子表面活性剂是选自磷脂和碳原子数为10以上且22以下的脂肪酸及其盐中的至少1种。
4.根据权利要求3所述的免疫刺激剂，其中，所述磷脂是卵磷脂或溶血卵磷脂，所述脂肪酸及其盐是油酸钠或月桂酸钠。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫刺激剂，所述颗粒状壳聚糖的重均分子量为5K以上且1000K以下，并且所述颗粒状壳聚糖的粒径为500nm以下。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的免疫刺激剂，所述TLR是选自由人类的TLR3、TLR4以及TLR7～9组成的组中的至少1种。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的免疫刺激剂，还含有抗原。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的免疫刺激剂，其中，还含有α-GalCer。
9.一种用于制造免疫刺激剂的试剂盒，其具有：
收纳于容器中的、担载有阴离子表面活性剂的壳聚糖、以及
试剂盒的使用说明，
所述壳聚糖是颗粒状壳聚糖，
所述使用说明中记载了通过使所述颗粒状壳聚糖担载TLR配体来制造免疫刺激剂。
10.一种疫苗，其含有权利要求1至8中任一项所述的免疫刺激剂。
11.根据权利要求10所述的疫苗，所述疫苗是癌症疫苗。
12.一种免疫刺激剂的制造方法，其包括使颗粒状壳聚糖担载TLR配体的工序。
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