CN112587728A - 一种具有成骨活性和力学支撑性能的人工骨修复材料及其制备方法与应用 - Google Patents

一种具有成骨活性和力学支撑性能的人工骨修复材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种具有成骨活性的人工骨修复材料及其制备方法与应用。所述具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法是将生物活性材料附着于具有三维结构的骨架的表面，冷淬；其中，所述生物活性材料是以熔融态形式、通过震动方式与骨架复合。本发明采用“熔融态形式”及“震动”相结合的附着方式，可以使生物活性材料更佳均匀地附着于基础骨架表面，且结合紧密程度更高，表面结构也更加规整，如此可明显提升人工骨修复材料的综合性能。

Description

一种具有成骨活性和力学支撑性能的人工骨修复材料及其制 备方法与应用
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种具有成骨活性和力学支撑性能的人工骨修复材料及其制备方法与应用。
背景技术
理想的人工骨修复材料应具备以下特征：首要作用为结构支撑作用，须具备一定的机械强度和韧性；其次还应具备良好的生物相容性、可降解性和骨传导性；此外还要具有适当的孔隙结构，便于细胞在其表面增殖和分化。
生物衍生骨具有天然的三维空间结构，有利于促进骨细胞的生长和粘附，但，其缺点是力学性能较差，一般只能作为填充材料而不能发挥力学支撑性能，同时在其表面附着活性物质，以实现促进骨愈合的功能。
目前的技术和市场方面缺乏有关生物衍生骨的力学提升技术，其最佳力学性能就是最大限度地保持生物骨本身的力学性能。制备工艺中通常采用化学试剂处理去除骨表面附着的脂肪和骨膜及其他成分，尽量避免或者减少使用双氧水等成分，减少无机物的损失，更好地保持原有力学性能。
CN110038164A公开了一种具有生物活性的无机骨支架材料，其制备步骤包括：通过在特定温度下对无机材料及附有活性无机材料的天然生物骨材料进行煅烧，使得天然骨材料的生物相容性得以保留的同时，保证最终产品的安全性，排除植入宿主后的免疫排斥反应与疾病传播的风险；且更有利于无机材料与天然生物骨材料的结合，可以更好地保留无机活性材料的性质。所得无机骨支架材料在生物相容性、力学强度、骨诱导性和安全性等各方面均呈现较好的效果。
然而，我们在实际应用过程中发现，虽然将无机材料附着在生物骨表面可以有效增加材料的力学性能，但其高温复合操作会大大脱除生物骨本身内部的无机矿成分，损伤了其力学性能，抵消了活性材料带来的部分力学性能，使得最终的复合无机材料的生物骨支架的力学性能仅略高于未处理前骨支架的力学性能，而无明显提高，远达不到临床上对于支撑结构的骨组织修复的使用要求。
此外，虽然上述方法可以通过向生物骨中复合成骨活性成分从而有效增加材料的成骨活性，但同时也存在着无机活性材料复合比例受限、无法灵活控制无机活性材料的复合比例以满足不同应用需求等问题。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种具有成骨活性和力学支撑性能的人工骨修复材料的制备方法，通过震动附着工艺，避免了现有方法中高温复合带来的力学性能的损耗，从而在提高骨活性材料的成骨性能促进骨生长和骨愈合的同时，显著提高骨支架材料的力学性能。
所述人工骨修复材料的制备方法，包括：将生物活性材料附着于具有三维结构的骨架的表面，冷淬；其中，所述生物活性材料是以熔融态形式、通过震动方式与骨架复合。
本发明通过对生物活性材料及现有常见的三维骨架的结构特点分析，提出采用“熔融态形式”活性材料与“震动”附着相结合的复合方式，可以使生物活性材料更加均匀地附着于基础骨架表面，且结合紧密程度更高，表面结构也更加规整，如此可避免现有高温复合导致的骨架本身力学性能的损耗，从而在提高骨活性材料的成骨性能促进骨生长和骨愈合的同时，显著提高骨支架材料的力学性能。
在将所述骨架浸入熔融态形式的生物活性材料的过程中，或从熔融态形式的生物活性材料中取出的过程中，所述震动方式为旋转震动，且控制所述旋转震动的频率为50-100次/秒，振幅为90-360度；优选地，频率为50-100次/秒，振幅为100-180度。
通过采用上述高频率大振幅的旋转震动浸入和旋转震动取出工艺，一方面保证骨架与生物活性材料复合的均一性，另一方面进一步去除生物骨中局部堆积的多余生物活性材料，保证复合后材料的多孔性能和孔径大小，避免孔结构狭窄甚至堵塞；同时通过高频率的旋转震动，还可以形成具有一定粗糙程度的表面结构，从而更有利于在植入生物体后周围骨细胞的粘附和生长。
在所述生物活性材料附着骨架的过程中，所述震动为一次性震动复合，或间歇性震动复合，优选后者，能够更有利于生物活性物质在骨架表面均匀分布。所述震动的方式为上下震动、前后震动、多角度震动或其组合。所述震动的操作条件为：频率为10-30次/秒，振幅为1-10mm；复合震动的时间可为5-200s，具体根据实际需要而定。
作为本发明的具体实施方式之一，所述人工骨修复材料的制备方法包括：将具有三维结构的骨架以旋转震动的方式浸入熔融态的生物活性材料中，复合震动3-6s，旋转震动取出，静置2-3min，再次以旋转震动的方式浸入生物活性材料，复合震动3-6s，旋转震动取出，静置2-3min，重复数次；
其中，所述旋转震动的频率为80-100次/秒，振幅为120-140度；
所述复合震动的频率为10-30次/秒，振幅为2-5mm。
采用上述条件制得的修复材料孔隙大小均匀，正常，表面结构规整；极限抗压强度更高，生物活性材料的负载量更多，相应的成骨活性更佳。
为了进一步提高负载效果，我们还对生物活性材料的熔融态进行深入研究，发现基于不同的活性原料种类、不同的用量比例制得的生物活性材料在性能方面存在一定差异，相应的附着效果也有区别。
为此，我们进一步控制活性原料种类及用量比例及工艺条件等因素、以期实现各原料的充分均化、形成更加稳定的熔融态生物活性材料，以便更好地与骨架附着，提高两者结合紧密度，在骨架表面形成孔隙更均匀、表面结构更规整、力学性能更好的修复材料。
所述生物活性材料由活性原料加热熔融而获得。所述活性原料选自二氧化硅、碳酸钠、碳酸钙、五氧化二磷、羟基磷灰石、氯化锶、碳酸镁或碳酸锌中的任意几种组合；所述熔融的温度为1000-1400℃。
本发明对于熔融温度的设置，一方面要考虑到须使生物活性材料充分反应，形成高活性的成骨材料，另一方面还需要考虑到物料的稳定性和均匀性，否则也难以形成表面规则、孔径均匀、大小合适的多孔材料。
更进一步地，我们通过大量的试验考查到该温度范围内生物活性材料的粘度变化，并通过粘度变化有效调节生物活性材料和骨架的复合比例，即负载量，进而获得附着不同活性、不同力学性能的产品，以满足不同应用需求。
通常来讲，熔融温度较低时，生物活性材料的粘度较大，一次附着比例较大，但容易造成孔隙堵塞或欠均匀、表面不规整等问题；熔融温度较高时，生物活性材料的粘度较小，附着材料的孔隙大小均匀，但一次附着比例相对较小，力学强度和成骨活性不足。
为此，我们通过间歇式震动复合方式解决孔隙堵塞、孔隙不均匀、表面不规整、力学强度和成骨活性不足的问题，但在实际试验中发现，单纯的重复多次震动复合效果并不理想，或者效果不稳定，难以实现工业化生产。
最终，我们通过合理调配生物活性材料的种类及配比，并合理控制熔融温度及震动条件，通过多方面共同作用，获得各方面均较好的修复材料。
作为本发明的具体实施方式之一，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(20-50)：(20～55)：(20～55)：(2～15)：(3～20)于1100-1400℃熔融而得。在此条件下，所得生物活性材料中各活性矿物成分更加稳定，可显著提高骨活性材料的成骨性能，促进骨生长和骨愈合。进一步优选地，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(45-50)：(20-25)：(20-25)：(2-5)：(5-8)组成。
作为本发明的另一具体实施方式，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(45-50)：(20-25)：(20-25)：(2-5)：(5-8)于1100-1200℃熔融5-6h而得；且所述生物活性材料通过间歇性震动与骨架复合，所述间歇性震动为：复合震动保持5-6秒，然后震动取出，放置2-3min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持5-6秒，震动取出；置入和取出的震动为旋转震动，震动频率为50-80次/秒，振幅为180度；震动方式为前后震动或上下震动，操作条件为：频率为10-30次/秒，振幅为2-3mm。此条件下获得的修复材料可制成颗粒状。
作为本发明的另一具体实施方式，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(45-50)：(20-25)：(20-25)：(2-5)：(5-8)于1100-1200℃熔融5-6h而得；且所述生物活性材料通过一次性震动与骨架复合，所述一次性震动为：复合震动保持5-6秒，然后震动取出；置入和取出的震动为旋转震动，震动频率为70-80次/秒，振幅为180度；震动方式为上下震动，操作条件为：频率为20-30次/秒，振幅为4-5mm。此条件下获得的修复材料可研磨成粉末或颗粒状。此条件下获得的修复材料可研磨成粉末。
作为本发明的另一具体实施方式，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(45-50)：(20-25)：(20-25)：(2-5)：(5-8)于1100-1200℃熔融5-6h而得；且所述生物活性材料通过间歇性震动与骨架复合，所述间歇性震动为：复合震动保持3-4秒，然后震动取出，放置2-3min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3-4秒，震动取出，放置2-3min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3-4秒，震动取出；置入和取出的震动为旋转震动，震动频率为90-100次/秒，振幅为120度；震动方式为上下震动，操作条件为：频率为15-18次/秒，振幅为3-4mm。此条件下获得的修复材料可研磨成粉末或颗粒状。此条件下获得的修复材料可用作骨支架材料。
所述具有三维结构的骨架为牛骨、猪骨、人骨等天然生物骨或各种人工骨。
所述骨架在附着生物活性材料前，须清洁并干燥。例如去除脂肪、蛋白等杂质成分，灭活病原成分。
所述冷淬的方式包括：自然冷却、干冰冷却或水冷。
本发明的第二目的是提供上述制备方法获得的人工骨修复材料。所述人工骨修复材料可作为骨支架材料使用，也可研磨成粉末或颗粒状。
本发明的第三目的是提供上述人工骨修复材料在临床上促进成骨作用的骨修复领域中的应用，尤其是有力学支撑性能需求的骨修复领域中的应用。
本发明所取得的有益效果如下：
(1)本发明改进现有人工骨修复材料的负载方式，通过采用“熔融态形式”活性材料与“震动”附着相结合的复合方式使生物活性材料更加均匀地附着于基础骨架表面，且结合紧密程度更高，表面结构也更加规整，如此可避免现有高温复合导致的骨架本身力学性能的损耗，从而在提高骨活性材料的成骨性能促进骨生长和骨愈合的同时，显著提高骨支架材料的力学性能。
(2)通过优化调整熔融态生物活性材料的配方及震动条件，获得具有更多结构、更多力学强度变化范围的产品，从而满足多种应用需求。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种人工骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)取天然松质牛骨，制备成1cm*1cm*2cm的长条状结构，去除血液脂肪及骨髓等成分并充分冲洗，然后用双氧水超声浸泡90min进一步去除脂肪成分，用无水乙醇浸泡30min进一步灭活病毒成分，然后用表面活性剂进一步清洗后在用水充分清洗并干燥，得天然生物骨支架材料备用；
(2)按质量分数计，将SiO2 45％，CaCO3 25％，Na2CO3 20％，P2O5 5％，MgCO3 5％充分混合，1200℃高温煅烧，并保持温度稳定5h，形成稳定的熔融态生物活性材料；
(3)将步骤(1)中制备的天然生物骨支架材料用耐高温陶瓷材料固定，将其震动置入熔融态生物活性材料中，采用间歇性震动复合，复合震动保持5秒，然后震动取出，放置2min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，震动保持5秒，震动取出；
置入和取出的震动方式为旋转震动，震动频率为50次/秒，振幅为180度；
复合震动的方式为前后震动；操作条件为：频率为10次/秒，振幅为3mm。
(4)将上述复合生物活性材料的天然生物骨在干冰中淬火，得到具有成骨活性的天然生物骨。
实施例2
本实施例提供一种人工骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)取天然松质牛骨，制备成1cm*1cm*2cm的长条状结构，去除血液脂肪及骨髓等成分并充分冲洗，然后用双氧水超声浸泡90min进一步去除脂肪成分，用无水乙醇浸泡30min进一步灭活病毒成分，然后用表面活性剂进一步清洗后在用水充分清洗并干燥，得天然生物骨支架材料备用；
(2)按质量分数计，将SiO2 45％，CaCO3 25％，Na2CO3 20％，P2O5 5％，MgCO3 5％充分混合，1100℃高温煅烧，并保持温度稳定6h，形成稳定的熔融态生物活性材料；
(3)将制备的天然生物骨支架材料用耐高温陶瓷材料固定，将其震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持6秒，震动取出；
置入和取出的震动为旋转震动，震动频率为70次/秒，振幅为180度；
复合震动的方式为上下震动，操作条件为：频率为20次/秒，振幅5mm。
(4)将上述复合生物活性材料的天然生物骨在干冰中淬火，得到具有成骨活性的天然生物骨。
实施例3
本实施例提供一种人工骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)取天然松质牛骨，制备成1cm*1cm*2cm的长条状结构，去除血液脂肪及骨髓等成分并充分冲洗，然后用双氧水超声浸泡90min进一步去除脂肪成分，用无水乙醇浸泡30min进一步灭活病毒成分，然后用表面活性剂进一步清洗后在用水充分清洗并干燥，得天然生物骨支架材料备用；
(2)按质量分数计，将SiO2 45％，CaCO3 22％，Na2CO3 20％，P2O5 5％，MgCO3 8％充分混合，1100℃高温煅烧，并保持温度稳定6h，形成稳定的熔融态生物活性材料；
(3)将制备的天然生物骨支架材料用耐高温陶瓷材料固定，将其震动置入熔融态生物活性材料中，采用间歇性震动复合，复合震动保持5秒，然后震动取出，放置2min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持5秒，震动取出；
置入和取出的震动为旋转震动，震动频率为80次/秒，振幅为180度；
震动方式为上下震动，操作条件为：频率为30次/秒，振幅为2mm。
(4)将上述复合生物活性材料的天然生物骨在干冰中淬火，得到具有成骨活性的天然生物骨。
实施例4
本实施例提供一种人工骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)取天然松质牛骨，制备成1cm*1cm*2cm的长条状结构，去除血液脂肪及骨髓等成分并充分冲洗，然后用双氧水超声浸泡90min进一步去除脂肪成分，用无水乙醇浸泡30min进一步灭活病毒成分，然后用表面活性剂进一步清洗后在用水充分清洗并干燥，得天然生物骨支架材料备用；
(2)按质量分数计，将SiO2 45％，CaCO3 22％，Na2CO3 20％，P2O5 5％，MgCO3 8％充分混合，1400℃高温煅烧，形成稳定的熔融态生物活性材料；
(3)将制备的天然生物骨支架材料用耐高温陶瓷材料固定，将其震动置入熔融态生物活性材料中，采用间歇性震动方式，复合震动保持3秒，然后震动取出，放置2min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3秒，震动取出，放置2min后，再次震动置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3秒，震动取出；
置入和取出的震动为旋转震动，震动频率为100次/秒，旋转振幅为120度；
震动方式为前后震动，操作条件为：频率为15次/秒，振幅3mm。
(4)将上述复合生物活性材料的天然生物骨在干冰中淬火，得到具有成骨活性的天然生物骨。
对比例1:天然生物骨支架材料
取天然松质牛骨，制备成1cm*1cm*2cm的长条状结构，去除血液脂肪及骨髓等成分并充分冲洗，然后用双氧水超声浸泡90min进一步去除脂肪成分，用无水乙醇浸泡30min进一步灭活病毒成分，然后用表面活性剂进一步清洗后在用水充分清洗并干燥，得天然生物骨支架材料。
对比例2:
以CN110038164A中实施例1为例。
对比例3:
(1)取天然松质牛骨，制备成1cm*1cm*2cm的长条状结构，去除血液脂肪及骨髓等成分并充分冲洗，然后用双氧水超声浸泡90min进一步去除脂肪成分，用无水乙醇浸泡30min进一步灭活病毒成分，然后用表面活性剂进一步清洗后在用水充分清洗并干燥，得天然生物骨支架材料备用；
(2)按质量分数计，将SiO2 45％，CaCO3 22％，Na2CO3 20％，P2O5 5％，MgCO3 8％充分混合，1400℃高温煅烧，并保持温度稳定2h，形成稳定的熔融态生物活性材料；
(3)将制备的天然生物骨支架材料用耐高温陶瓷材料固定，将其置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3秒，然后取出，放置2min后，再次置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3秒，取出，放置2min后，再次置入熔融态生物活性材料中，复合震动保持3秒，取出；
复合震动的方式为前后震动；操作条件为：频率为20次/秒，振幅5mm。
(4)将上述复合生物活性材料的天然生物骨在干冰中淬火，得到具有成骨活性的天然生物骨。
效果验证：
1、多孔结构的保持
表1
Figure BDA0002823663200000091
由表1可知，对比例2以研磨后的生物活性材料与骨架材料混合并高温复合，所得材料的孔隙大小欠均匀，且局部地方较窄；对比例3仅采用震动复合，所得材料孔隙较小且不匀，局部地方堵塞，无法满足医用需求。
而实施例1-4由于采用合适的生物活性材料配方及以熔融态形式加震动复合的方式，特别是在置入和取出时采用旋转震动方式，所得材料孔隙大小均匀，正常，满足医用需求。
2、力学性能测试
将骨块纵立于材料万能试验机加载平台，保持骨块长轴与平台垂直，骨块上下面与平台平行。对骨块施加垂直压缩力，横梁移动速度为1mm/s，根据最大破坏载荷测量其极限抗压强度。表2为两次测试结果。
表2
Figure BDA0002823663200000092
Figure BDA0002823663200000101
由表2可知，实施例1-4所得骨材料的极限抗压强度均显著高于对比例1和对比例2，说明采用本发明所述方法制得的修复材料的力学性能得到显著提升。而对比例3的极限抗压强度虽高，但由于局部孔隙堵塞，已无法作为修复材料，不具有实用价值。
同时，比较实施例1-4可知，实施例2由于一次性震动复合，所得材料的力学性能相对较小，实施例1和实施例3采用两次震动复合，力学性能得到进一步提升，而实施例4的力学性能提升最为明显。
3、负载量测试
表3
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2
原重/g 1.82 1.95 1.79 1.85 1.95 1.86
处理后重量/g 3.55 2.99 3.44 3.73 —— 2.08
增重比例％ 95％ 53％ 92％ 101.6％ 11.8％
由表3可知，实施例1-4所得修复材料中的生物活性材料的负载量显著高于对比文件2，且实施例1、实施例3-4的负载量高于实施例2，说明通过间歇式震动复合可显著提高生物活性材料的负载量。
4、成骨活性
由于本发明采取的震动复合为物理附着方式，未对生物活性材料熔融后形成的活性结构带来实质改变，因此也未影响其成骨活性。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，将生物活性材料附着于具有三维结构的骨架的表面，冷淬；其中，所述生物活性材料是以熔融态形式、通过震动方式与骨架复合。
2.根据权利要求1所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，在将所述骨架浸入熔融态形式的生物活性材料的过程中，或从熔融态形式的生物活性材料中取出的过程中，所述震动方式为旋转震动，且控制所述旋转震动的频率为50-100次/秒，振幅为90-360度；
优选地，频率为50-100次/秒，振幅为100-180度。
3.根据权利要求2所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，在所述生物活性材料附着骨架的过程中，所述震动为一次性震动复合，或间歇性震动复合；
所述震动的方式为上下震动、前后震动、多角度震动或其组合；
所述震动的操作条件为：频率为10-30次/秒，振幅为1-10mm。
4.根据权利要求3所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，将具有三维结构的骨架以旋转震动的方式浸入熔融态的生物活性材料中，复合震动3-6s，旋转震动取出，静置2-3min，再次以旋转震动的方式浸入生物活性材料，复合震动3-6s，旋转震动取出，静置2-3min，重复数次；
其中，所述旋转震动的频率为80-100次/秒，振幅为120-140度；
所述复合震动的频率为10-30次/秒，振幅为2-5mm。
5.根据权利要求4所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述活性原料选自二氧化硅、碳酸钠、碳酸钙、五氧化二磷、羟基磷灰石、氯化锶、碳酸镁或碳酸锌中的任意几种组合；
和/或，所述熔融的温度为1000-1400℃。
6.根据权利要求5所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(20-50)：(20～55)：(20～55)：(2～15)：(3～20)组成，并于1100-1400℃熔融而得。
7.根据权利要求6所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述生物活性材料由SiO2、CaCO3、Na2CO3、P2O5、MgCO3按质量比(45-50)：(20-25)：(20-25)：(2-5)：(5-8)组成。
8.根据权利要求7所述的具有成骨活性的人工骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述具有三维结构的骨架为牛骨、猪骨、人骨或人工骨。
9.权利要求1-8任一所述制备方法获得的人工骨修复材料。
10.权利要求9所述人工骨修复材料在临床上促进成骨作用的骨修复领域中的应用，优选在有力学支撑性能需求的骨修复领域中的应用。
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