CN112574177A - 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构通式为：
式中R1为4‑甲基哌嗪基、吗啉基中任意一种；m为2～3的整数；R为连在苯环上任一位置的氟、氯、乙炔基、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基或三氟甲基苯氧基，n为1～3的整数；X为氧或硫原子。本发明公开的嘧啶衍生物对人皮肤鳞状癌A431细胞、人结肠癌SW480细胞、人非小细胞肺癌A549细胞和人肺癌NCI‑H1975细胞的增殖均具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一类新型的嘧啶衍生物，以及它们在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
据全球最新报告，癌症发病率排名第一的是肺癌，而肺癌患者中约80％～85％归类到非小细胞肺癌(NSCLC)。过去对于NSCLC治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗等，这些治疗方法在杀死癌细胞的同时，还对患者的身体造成不可逆的伤害，使得患者的生活质量大大的降低。随着相关技术的不断发展，使得癌症治疗手段不断改进，由一味的利用细胞毒性药物治疗转变为针对癌细胞的靶向治疗。靶向治疗是设计相应的治疗药物，使药物进入体内特异性地与致癌靶点相结合而发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及肿瘤细胞周围的正常组织细胞的一种治疗方法。这一方法成为肿瘤治疗的有效手段，在众多的分子靶标中，蛋白酪氨酸激酶(TK)是目前效果明显且前景广阔的靶点之一。
表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达和异常活化，使得细胞过度生长，导致细胞发生癌变。大量研究表明EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可竞争性抑制三腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶的活性，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前已经上市且疗效比较好的小分子酪氨酸激酶抑制剂有拉帕替尼(Lapatinib)、奥斯替尼(Osimertinib)和罗西替尼(Rociletinib)等药物。虽然这些药物在治疗过程的前期起到一定的治疗效果，但长时间使用会产生不同程度的耐药性，使得药效降低。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
针对上述目的，本发明所采用嘧啶衍生物的结构式如下所示：
式中R1为4-甲基哌嗪基、吗啉基中任意一种；m为2～3的整数；R为连在苯环上任一位置的氟、氯、炔基、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、三氟甲基苯氧基，n为1～3的整数，X为氧或硫原子。
上述的嘧啶衍生物优选为下述化合物1～34中任意一种：
化合物1：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物2：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物3：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物4：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物5：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物6：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物7：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物8：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物9：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物10：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物11：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物12：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物13：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物14：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物15：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物16：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物17：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物18：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物19：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物20：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物21：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物22：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物23：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物24：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物25：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物26：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物27：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物28：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物29：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物30：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物31：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物32：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物33：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物34：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本发明嘧啶衍生物的合成是首先由2,4-二氯嘧啶与式I所示的芳胺在三乙胺的存在下于乙醇溶液中室温下反应，生成式II所示的2-氯-4-芳氨基嘧啶，其反应式如下：
其次，当所述嘧啶衍生物中的X为硫原子时，以式III所示的氯代物或其盐酸盐与硫脲在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于100～120℃反应生成式IV所示的异硫脲盐；而后将该异硫脲盐与式II所示的2-氯-4-芳氨基嘧啶在DMF和水的混合物中在碱的存在下，加热进行反应得目标化合物嘧啶衍生物，其反应式如下：
当所述嘧啶衍生物中的X为氧原子时，以式V所示的醇衍生物与式II所示的2-氯-4-芳氨基嘧啶在金属钠或氢氧化钾的存在下，于二氧六环或二缩乙二醇二甲醚中加热进行反应生成目标化合物嘧啶衍生物，其反应式如下：
本发明嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其按常规药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂等。所述的肿瘤细胞为皮肤鳞状癌、结肠癌、肺癌中任意一种。
本发明的有益效果如下：
本发明嘧啶衍生物对人皮肤鳞状癌细胞A431、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-H1975等的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，既可以独自用药，也可与其它药物联合使用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
以下实施例中所使用的2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶、2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶、2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶、2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶、2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶的制备，参照文献方法(D.Kumar et al.European Journal of Medicinal Chemistry 2015,89,490–502)由2,4-二氯嘧啶分别与3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺、3-氯-4-氟苯胺、3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺、3-乙炔基苯胺在三乙胺的存在下于乙醇溶液中室温下反应而制得。
实施例1
合成化合物1：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
取2.24g(12mmol)吗啉基氯乙烷盐酸盐、1.0g(13.2mmol)硫脲于烧瓶中，加入10mLN,N-二甲基甲酰胺，油浴120℃加热反应2h。反应结束后冷却至室温，进行减压抽滤，用10mL冷丙酮洗涤滤饼三次，将滤饼干燥得到2.83g白色固体2-吗啉基乙基异硫脲盐，其产率为90％。称取260mg(1mmol)2-吗啉基乙基异硫脲盐和304mg(2.2mmol)碳酸钾于烧瓶中，加入5mL DMF和1mL水，室温搅拌45min，缓慢加入346mg(1mmol)2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶，油浴150℃加热回流4h。反应结束后，冷却至室温，烧瓶中再次加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:30，V/V)得到化合物1的白色固体209mg，其产率为46％。m.p.144.6–145.6℃，结构表征数据为：HRMS(C22H24ClN5O2S)m/z[M+H]+:458.1413(计算值：458.1412)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.76(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(d,J＝5.9Hz,1H),5.26(s,2H),3.75–3.67(m,4H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.36,160.57,156.55,156.31,151.35,149.16,137.08,131.85,125.39,123.44,122.89,122.48,121.27,114.21,100.23,71.63,66.92,58.07,53.37,27.62；IRνmax(KBr)cm-1:3337,3008,2879,1530,1409,1345,1223,1162,1077,874,780,661.
实施例2
合成化合物2：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例1的2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例1相同，得到化合物2的白色固体223mg，其产率为49％。m.p.143.6–144.5℃，结构表征数据为：HRMS(C23H24ClFN4O2S):m/z[M+H]+:475.1360(计算值：475.1365)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.25–7.18(m,2H),7.16(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.03(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.74–3.69(m,4H),3.24(t,J＝7.3Hz,2H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.51(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.39,163.85(d,1JC-F＝246Hz),160.56,156.39,151.46,138.90(d,3JC-F＝8Hz),131.88,130.23(d,3JC-F＝8Hz),125.48,123.83,122.44(d,4JC-F＝3Hz),115.18(d,2JC-F＝10Hz),115.10,114.56,113.91(d,2JC-F＝10Hz),100.17,70.42,66.93,58.08,53.47,27.63；IRνmax(KBr)cm-1:3335,3033,2839,1534,1407,1349,1225,1155,1013,937,874,790.
实施例3
合成化合物3：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶替换实施例1中的2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例1相同，得到化合物3的白色固体209mg，其产率为57％。m.p.149.2–149.9℃，结构表征数据为:HRMS(C16H18ClFN4OS):m/z[M+H]+:369.0944(计算值：369.0947)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.56(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.15–7.05(m,2H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),3.75–3.68(m,4H),3.25(t,J＝7.32Hz,2H),2.70(t,J＝7.32Hz,2H),2.50(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.54,160.09,156.41(d,1JC-F＝249Hz),155.94,134.79(d,4JC-F＝3Hz),124.52,122.01(d,3JC-F＝7Hz),121.43(d,2JC-F＝22Hz),117.04(d,2JC-F＝22Hz),100.77,66.83,57.91,53.42,27.72；IRνmax(KBr)cm-1:3342,3017,2855,1533,1411,1222,1076,1014,874,837,621.
实施例4
合成化合物4：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例1中的2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例1相同，得到化合物4的白色固体340mg，其产率为66％。m.p.107.0–107.9℃，结构表征数据为：HRMS(C23H22ClF3N4O2S):m/z[M+H]+:511.1176(计算值：511.1177)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.35(d,J＝5.7Hz,1H),3.75–3.67(m,4H),3.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.51(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.44,159.97,157.60,156.02,147.24,136.20,132.54(q,2JC-F＝32.6Hz),130.43,126.78,126.37(q,1JC-F＝272.1Hz),123.76,122.19,121.22,120.19,119.75(q,3JC-F＝3.7Hz),113.91(q,3JC-F＝3.4Hz),101.62,66.93,57.90,53.44,27.83；IRνmax(KBr)cm-1:3227,3021,2845,1525,1366,1232,1014,938,791,705.
实施例5
合成化合物5：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶替换实施例1中的2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例1相同，得到化合物5的淡黄色固体153mg，其产率为45％。m.p.114.9–115.8℃，结构表征数据为：HRMS(C18H20N4OS):m/z[M+H]+:341.1437(计算值：341.1431)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.40–7.28(m,3H),6.96(s,1H),6.37(d,J＝5.6Hz,1H),3.72(s,4H),3.27(t,J＝7.3Hz,2H),3.11(s,1H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.38,160.10,156.30,138.30,129.32,128.16,125.28,123.14,122.44,100.94,83.01,77.93,66.92,58.05,53.43,27.64；IRνmax(KBr)cm-1:3419,3300,3022,2875,1703,1518,1365,1223,1014,857,808.
实施例6
合成化合物6：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
取328mg(2mmol)3-吗啉基氯丙烷、168mg(2.2mmol)硫脲于烧瓶中，加入5mLDMF，油浴120℃加热2h。反应结束后冷却至室温，再加入304mg(2.2mmol)碳酸钾和1mL水，室温搅拌45min，缓慢加入514mg(2mmol)2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，油浴150℃加热回流4h。反应结束后，冷却至室温，烧瓶中加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:30，V/V)得到化合物6的橙黄色固体172mg，其产率为45％。m.p.75.5–76.3℃，结构表征数据为：HRMS(C17H20ClFN4OS):m/z[M+H]+:383.1101(计算值：383.1103)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝4.3Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,1H),6.25(d,J＝5.8Hz,1H),3.66(dd,J＝13.0,8.7Hz,4H),3.10(t,J＝7.1Hz,2H),2.42(m,6H),1.94–1.81(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.83,160.01,156.41,155.87(d,1JC-F＝247Hz),134.84(d,4JC-F＝3.4Hz),124.34,121.76(d,3JC-F＝6.8Hz),121.34(d,2JC-F＝22Hz),117.01(d,2JC-F＝22Hz),100.72,66.94,57.72,53.51,28.37,26.18；IRνmax(KBr)cm-1:3236,3003,2885,1533,1417,1233,1019,931,701.
实施例7
合成化合物7：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶替换实施例6中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例6相同，得到化合物7的黄色固体231mg，其产率为65％。m.p.98.8–99.9℃，结构表征数据为：HRMS(C19H22N4OS):m/z[M+H]+:355.1597(计算值:355.1587)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),3.75–3.65(m,4H),3.15(t,J＝7.1Hz,2H),3.11(s,1H),2.46(dd,J＝19.0,11.4Hz,6H),1.97–1.89(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.56,160.05,156.06,138.48,129.21,127.91,125.02,122.98,122.10,101.17,83.23,77.83,66.92,57.64,53.62,28.67,26.27；IRνmax(KBr)cm-1:3419,3303,3074,2836,1613,1517,1384,1228,1016,924,843,731,594.
实施例8
合成化合物8：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔的2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例6中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例6相同，得到化合物8的白色固体200mg，其产率为42％。m.p.125.0–126.0℃，结构表征数据为：HRMS(C23H26ClN5O2S):m/z[M+H]+:472.1569(计算值：472.1568)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(d,J＝4.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.23–7.20(m,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.19(s,2H),3.64(t,J＝4.5Hz,4H),3.15–3.04(m,2H),2.40(dd,J＝18.2,10.7Hz,6H),1.92–1.81(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.43,160.39,156.52,155.87,150.80,149.04,137.17,132.36,124.76,123.15,122.93,121.73,121.34,114.07,100.79,71.49,66.91,57.63,53.63,28.64,26.25；IRνmax(KBr)cm-1:3233,3072,2998,1757,1616,1527,1417,1233,1159,1019,883,780,589.
实施例9
合成化合物9：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例6中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例6相同，得到化合物9的白色固体122mg，其产率为25％。m.p.107.0–108.3℃，结构表征数据为：HRMS(C24H26ClFN4O2S):m/z[M+H]+:489.1516(计算值：489.1522)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.38(s,1H),7.35–7.30(m,1H),7.18–7.10(m,2H),7.12(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.99(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.09(s,2H),3.67(t,J＝4.4Hz,4H),3.15–3.08(m,2H),2.43(m,6H),1.94–1.86(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.51,163.80(d,1JC-F＝246.4Hz),160.41,156.00,151.04,138.96(d,3JC-F＝8.2Hz),132.25,130.27(d,3JC-F＝8.2Hz),124.98,123.56,122.45(d,4JC-F＝2.9Hz),121.84,115.06(d,2JC-F＝36.2Hz),114.45,114.03(d,2JC-F＝36.2Hz),100.66,70.37,66.94,57.76,53.66,28.71,26.27；IRνmax(KBr)cm-1:3234,3079,2995,2878,1772,1525,1417,1302,1157,1016,898,840,588.
实施例10
合成化合物10：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例6中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例6相同，得到化合物10的黄色固体177mg，其产率为32％。m.p.43.9–45.2℃，结构表征数据为：HRMS(C24H24ClF3N4O2S):m/z[M+H]+:525.1326(计算值:525.1333)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(m,1H),7.54(s,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),3.76–3.65(m,4H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.60–2.30(m,6H),1.99–1.88(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.74,159.90,157.63,156.02,147.13,136.24,132.55(q,2JC-F＝32.9MHz),130.41,126.81,126.37(q,1JC-F＝272.7MHz),123.67,122.20,121.00,120.14,119.73(q,3JC-F＝3.7MHz),113.86(q,3JC-F＝3.7MHz),101.57,66.94,57.59,53.66,28.76,26.24；IRνmax(KBr)cm-1:3233,3070,2951,1616,1531,1417,1235,1183,1024,937,845.
实施例11
合成化合物11：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
取266mg(2mmol)羟乙基吗啉、230mg(10mmol)金属钠和10mL二氧六环于烧瓶中，室温搅拌1h后，缓慢加入257mg(1mmol)2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，油浴110℃加热回流6h。反应结束后冷却至室温，缓慢加足量乙醇使金属钠消耗完全后，再加入10mL水。对混合物用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:50，V/V)得到化合物11的淡黄色固体264mg，其产率为75％。m.p.131.0–132.8℃，结构表征数据为：HRMS(C16H18ClFN4O2):m/z[M+H]+:353.1178(计算值：353.1175)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(s,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.10(t,J＝8.7Hz,1H),6.26(d,J＝5.8Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.72–3.64(m,4H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.59–2.48(m,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.91,162.60,157.72,155.78(d,1JC-F＝246Hz),135.29,124.57,122.07(d,3JC-F＝6Hz),121.22(d,2JC-F＝18Hz),116.84(d,2JC-F＝22Hz),99.36,66.88,64.62,57.20,53.95；IRνmax(KBr)cm-1:3253,3047,2882,1982,1545,1319,1232,1162,989,891,752.
实施例12
合成化合物12：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶替换实施例11中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例11相同，得到化合物12的白色固体176mg，其产率为54％。m.p.143.5–145.0℃，结构表征数据为：HRMS(C18H20N4O2):m/z[M+H]+:325.1658(计算值：325.1659)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(t,J＝5.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),6.34(t,J＝5.3Hz,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,2H),3.73–3.65(m,4H),3.09(s,1H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.54(m,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.03,162.49,158.07,138.43,129.34,128.31,125.64,123.23,122.74,99.00,83.00,77.84,66.95,64.59,57.26,53.97；IRνmax(KBr)cm-1:3301,3210,3001,2878,1533,1322,1180,1004,870,745.
实施例13
合成化合物13：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例11中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例11相同，得到化合物13的白色固体288mg，其产率为62％。m.p.153.7–154.9℃，结构表征数据为：HRMS(C23H24ClFN4O3):m/z[M+H]+:459.1587(计算值：459.1594)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(d,J＝5.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),7.03(td,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(t,J＝5.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.75–3.65(m,4H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.55(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.02,163.86(d,1JC-F＝247Hz),162.99,157.97,151.48,138.94(d,3JC-F＝7Hz),132.14,130.27(d,3JC-F＝8Hz),125.71,123.84,122.66,122.43b(d,4JC-F＝3Hz),115.09(d,2JC-F＝37Hz),114.59,114.05(d,2JC-F＝37Hz),98.55,70.44,66.95,64.59,57.29,53.99；IRνmax(KBr)cm-1:3277,3060,2998,2877,2519,1717,1537,1437,1314,1169,1076,888,847,699,628.
实施例14
合成化合物14：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例11中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例11相同，得到化合物14的淡黄色固体296mg，其产率为67％。m.p.92.2–93.0℃，结构表征数据为：HRMS(C22H24ClN5O3):m/z[M+H]+:442.1638(计算值：442.1640)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝4.3Hz,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.75–7.70(m,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.19(d,J＝5.8Hz,1H),5.22(s,2H),4.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.69–3.61(m,4H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.50(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.92,162.96,157.70,156.57,151.19,149.09,137.08,132.28,125.42,123.33,122.87,122.50,121.28,114.18,98.83,71.59,66.87,64.38,57.24,53.92；IRνmax(KBr)cm-1:3222,3003,2877,1538,1432,1315,1163,1076,884,840,625.
实施例15
合成化合物15：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例11中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例11相同，得到化合物15的淡黄色固体148mg，其产率为30％。m.p.112.7–114.0℃，结构表征数据为：HRMS(C23H22ClF3N4O3):m/z[M+H]+:495.1402(计算值：495.1405)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,J＝4.3Hz,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(d,J＝5.8Hz,1H),4.46(t,J＝5.9Hz,2H),3.69–3.62(m,4H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.52(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.91,162.33,157.66,157.61,147.24,136.40,132.57(q,2JC-F＝32.8Hz),130.38,126.80,126.36(q,1JC-F＝272Hz),123.98,122.15,121.38,120.15,119.72(q,3JC-F＝3.7Hz),113.90(q,3JC-F＝3.7Hz),99.88,66.79,64.68,57.23,53.96；IRνmax(KBr)cm-1:3233,3013,2881,1540,1368,1241,1156,1024,941,848,707.
实施例16
合成化合物16：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
取292mg(2mmol)羟丙基吗啉、230mg(10mmol)金属钠和10mL二氧六环于烧瓶中，室温搅拌1h后，缓慢加入257mg(1mmol)2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶，油浴110℃加热回流6h。反应结束后冷却至室温，缓慢加足量乙醇使金属钠消耗完全后，再加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:50，V/V)得到化合物16的白色固体169mg，其产率为50％。m.p.153.7–155.1℃，结构表征数据为：HRMS(C19H22N4O2):m/z[M+H]+:339.1816(计算值：339.1816)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.20(m,2H),6.34(s,1H),4.36(s,2H),3.70(s,4H),3.10(s,1H),2.60–2.30(m,,6H),1.94(s,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.18,162.54,157.98,138.53,129.30,128.22,125.59,123.19,122.70,98.94,83.04,77.79,66.95,65.53,55.52,53.67,26.02；IRνmax(KBr)cm-1:3300,3276,3083,2997,2874,1701,1533,1381,1321,1179,1022,908,876,754.
实施例17
合成化合物17：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶替换实施例16中的2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例16相同，得到化合物17的黄色固体183mg，其产率为56％。m.p.120.4-121.8℃，结构表征数据为：HRMS(C17H20ClFN4O2):m/z[M+H]+:367.1326(计算值:367.1332)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.11(t,J＝8.7Hz,1H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),4.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.73–3.66(m,4H),2.55–2.35(m,6H),1.92(dt,J＝13.8,6.7Hz,2H)；3C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.04,162.57,157.83,155.78(d,1JC-F＝246.9Hz),135.26(d,4JC-F＝2.9Hz),124.51,122.04(3JC-F＝6.6Hz),121.26(d,2JC-F＝22.10Hz),116.91(d,2JC-F＝22.10Hz),99.18,66.82,65.51,55.48,53.61,25.90；IRνmax(KBr)cm-1:3301,3056,2946,1547,1378,1238,1153,999,933,883,672.
实施例18
合成化合物18：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例16中的2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例16相同，得到化合物18的黄色固体246mg，其产率为52％。m.p.96.7–97.3℃，结构表征数据为：HRMS(C24H26ClFN4O3):m/z[M+H]+:473.1749(计算值：473.1750)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.54(s,1H),7.35(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),7.30–7.25(m,3H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,4H),2.45(m,6H),1.96–1.88(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.13,163.83(d,1JC-F＝246.13Hz),162.98,157.78,151.27,138.98(d,3JC-F＝7.55Hz),132.38,130.26(d,3JC-F＝7.55Hz),125.47,123.72,122.46,122.44(d,4JC-F＝3.02Hz),115.06(d,2JC-F＝21.14Hz),114.57,114.04(d,2JC-F＝21.14Hz),98.68,70.43,66.90,65.45,55.53,53.65,25.98；IRνmax(KBr)cm-1:3236,3031,2874,1543,1434,1326,1232,1153,876,654.
实施例19
合成化合物19：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例16中的2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例16相同，得到化合物19的淡黄色固体223mg，其产率为49％。m.p.43.8–44.7℃，结构表征数据为：HRMS(C23H26ClN5O3):m/z[M+H]+:456.1791(计算值：456.1797)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝4.4Hz,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.24–7.20(m,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.20(d,J＝5.8Hz,1H),5.24(s,2H),4.32(t,J＝6.4Hz,2H),3.68(s,4H),2.54–2.38(m,6H),1.96–1.87(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.12,162.98,157.79,156.59,151.23,149.11,137.09,132.25,125.45,123.37,122.87,122.56,121.27,114.22,98.61,71.60,66.88,65.44,55.53,53.64,25.97；IRνmax(KBr)cm-1:3409,3040,2823,1540,1429,1238,930,626.
实施例20
合成化合物20：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例16中的2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例16相同，得到化合物20的淡黄色固体295mg，其产率为58％。m.p.54.3–55.2℃，结构表征数据为：HRMS(C24H24ClF3N4O3):m/z[M+H]+:509.1558(计算值:509.1562)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.36(d,J＝5.5Hz,1H),4.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(s,4H),2.53–2.38(m,6H),2.01–1.91(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.12,162.21,158.19,157.57,147.58,136.02,132.41(q,2JC-F＝32.8Hz),130.40,127.01,124.55(q,1JC-F＝272Hz),124.17,122.31,121.58,120.22,119.81(q,3JC-F＝3.78Hz),113.99(3JC-F＝3.78Hz),99.29,66.57,65.47,55.58,53.52,25.70；IRνmax(KBr)cm-1:3563,3047,2869,1544,1429,1289,1024,944,722.
实施例21
合成化合物21：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
取235.2mg(1mmol)4-甲基哌嗪氯乙烷盐酸盐、84mg(1.1mmol)硫脲于烧瓶中，加入10mLDMF，油浴120℃下加热反应2h。反应结束后冷却至室温，向烧瓶中加304mg(2.2mmol)碳酸钾和1mLH2O，室温搅拌45min，缓慢加入257mg(1mmol)2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，油浴150℃加热回流4h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:30，V/V)得到化合物21的白色固体127mg，其产率为30％。m.p.74.1–75.9℃，结构表征数据为：HRMS(C17H21ClFN5S):m/z[M+H]+:382.1266(计算值:382.1263)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.34(s,1H),7.22(s,1H),7.10(t,J＝8.6Hz,1H),6.26(t,J＝5.6Hz,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.60–2.22(m,8H).,2.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.48,160.16,156.35,155.90(d,1JC-F＝246.9Hz),134.91,124.44,122.02(d,3JC-F＝6.8Hz),121.39(d,2JC-F＝22Hz),117.00(d,2JC-F＝22Hz),100.65,57.55,54.95,52.87,45.97,27.90；IRνmax(KBr)cm-1:3437,3011,2869,1534,1419,1229,1029,886,599.
实施例22
合成化合物22：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶替换实施例21中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例21相同，得到化合物22的黄色固体123mg，其产率为35％。m.p.59.0–59.7℃，结构表征数据为：HRMS(C19H23N5S):m/z[M+H]+:354.1746(计算值:354.1747)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.37–7.27(m,3H).,6.96(s,1H),6.37(d,J＝5.8Hz,1H),3.29–3.24(m,2H),3.10(s,1H),2.76–2.70(m,2H),2.66–2.38(m,8H),2.30(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.48,160.13,156.54,138.21,129.40,128.33,125.39,123.29,122.56,100.42,82.92,77.90,57.64,54.95,52.84,45.95,27.84；IRνmax(KBr)cm-1:3282,3038,2862,1522,1376,1235,1026,910,853,740.
实施例23
合成化合物23：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例21中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例21相同，得到化合物23的淡黄色固体195mg，其产率为40％。m.p.62.1–62.8℃，结构表征数据为：HRMS(C24H27ClFN5OS):m/z[M+H]+:488.1673(计算值：488.1682)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.16(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.03(t,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H),5.15(d,J＝10.2Hz,2H),3.28–3.21(m,2H),2.72(m,2H),2.64–7.37(m,8H),2.29(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.39,163.86(d,1JC-F＝246.6Hz),160.62,156.42,151.49,138.94(d,3JC-F＝7.18Hz),131.97,130.25(d,3JC-F＝7.18Hz),125.48,123.90,122.49,122.43(d,4JC-F＝2.7Hz),115.08(d,2JC-F＝22.2Hz),114.67,114.06(d,2JC-F＝22.2Hz),99.99,70.47,57.63,54.96,52.84,45.95,27.81；IRνmax(KBr)cm-1:3260,3027,2864,2118,1531,1425,1232,1037,904,845.
实施例24
合成化合物24：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例21中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例21相同，得到化合物24的白色固体179mg，其产率为38％。m.p.113.6–114.5℃，结构表征数据为：HRMS(C23H27ClN6OS):m/z[M+H]+:471.1722(计算值：471.1728)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61–8.57(m,1H),8.04(d,J＝5.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.36(s,1H),7.27–7.23(m,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(d,J＝5.9Hz,1H),5.26(d,J＝8.9Hz,2H),3.26–3.22(m,2H),2.73–2.68(m,2H),2.66–2.35(m,8H),2.28(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.24,160.58,156.56,156.16,151.18,149.09,137.07,132.08,125.23,123.35,122.87,122.37,121.28,114.20,100.31,71.59,57.58,54.91,52.79,45.93,27.79；IRνmax(KBr)cm-1:3256,3038,2867,1527,1427,1241,1024,722.
实施例25
合成化合物25：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例21中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例21相同，得到化合物25的淡黄色固体215mg，其产率为41％。m.p.47.5–48.2℃，结构表征数据为：HRMS(C24H25ClF3N5OS):m/z[M+H]+:524.1486(计算值：524.1493)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),7.19(s,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(d,J＝5.7Hz,1H),3.27(t,J＝7.3Hz,2H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.63–2.31(m,8H),2.26(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.42,160.01,157.60,156.12,147.33,136.17,132.58(q,2JC-F＝32.7Hz),130.38,126.82,126.35(q,1JC-F＝272.6Hz),123.84,122.18,121.36,120.16,119.70(q,3JC-F＝3.7Hz),113.98(q,3JC-F＝3.7Hz),101.28,57.50,54.92,52.86,45.93,27.98；IRνmax(KBr)cm-1:3273,3023,2864,2121,1530,1422,1235,1023,937,848,709.
实施例26
合成化合物26：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
取171mg(1mmol)4-甲基哌嗪氯丙烷、84mg(1.1mmol)硫脲于烧瓶中，加入10mLDMF，油浴100℃下加热反应6h。反应结束后冷却至室温，向烧瓶中加304mg(2.2mmol)碳酸钾和1mLH2O，室温搅拌45min，缓慢加入363mg(1mmol)2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶，油浴150℃加热回流4h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:30，V/V)得到化合物26的淡黄色固体170mg，其产率为34％。m.p.50.6–51.3℃，结构表征数据为：HRMS(C25H29ClFN5OS):m/z[M+H]+:502.1833(计算值:502.1838)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.37–7.32(m,1H),7.20(dd,J＝16.0,8.6Hz,2H),7.14(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H),5.13(s,2H),3.12(t,J＝7.1Hz,2H),2.65–2.38(m,10H),2.29(s,3H),1.96–1.89(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.63,163.85(d,1JC-F＝247.64Hz),160.51,156.29,151.30,138.96(d,3JC-F＝7.55Hz),132.10,130.26(d,3JC-F＝7.55Hz),125.27,123.78,122.45(d,4JC-F＝3.02Hz),122.21,115.07(d,2JC-F＝21.14Hz),114.60,114.06(d,2JC-F＝21.14Hz),100.17,70.44,57.19,54.92,52.89,45.89,28.76,26.59；IRνmax(KBr)cm-1:3156,3027,2861,1533,1424,1311,1230,1040,903,845,698.
实施例27
合成化合物27：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例26中的2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例26相同，得到化合物27的黄色固体189mg，其产率为39％。m.p.52.3–53.0℃，结构表征数据为：HRMS(C24H29ClN6OS):m/z[M+H]+:485.1879(计算值:485.1885)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(d,J＝3.8Hz,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.3Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.45(s,1H),7.19–7.14(m,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),5.17(s,2H),3.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.61–2.30(m,10H),2.22(s,3H),1.89–1.82(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.51,160.48,156.60,156.04,151.01,149.10,137.07,132.27,124.98,123.29,122.86,122.03,121.29,114.20,100.52,71.63,57.12,54.86,52.79,45.81,28.71,26.55；IRνmax(KBr)cm-1:3286,3028,2862,1533,1422,1233,1077,903,672.
实施例28
合成化合物28：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例26的2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例26相同，得到化合物28的黄色固体231mg，其产率为42％。m.p.68.1–69.4℃，结构表征数据为：HRMS(C25H27ClF3N5OS):m/z[M+H]+:538.1643(计算值:538.1650)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(d,J＝5.8Hz,1H),3.16(t,J＝7.1Hz,2H),2.65–7.33(m,10H),2.28(s,3H),1.95(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):171.81,159.91,157.62,156.16,147.28,136.16,132.37(q,2JC-F＝33.22Hz),130.38,126.87,124.55(q,1JC-F＝271.8Hz),123.85,122.21,121.22,120.13,119.72(q,3JC-F＝3.02Hz),113.95(q,3JC-F＝3.02Hz),101.26,57.18,55.01,53.01,45.94,28.82,26.57；IRνmax(KBr)cm-1:3197,3033,2864,1531,1425,1236,1024,937,850,709.
实施例29
合成化合物29：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
取317mg(2mmol)1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪、230mg(10mmol)金属钠和10mL二氧六环于烧瓶中，室温搅拌1h，缓慢加入363mg(1mmol)2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶，油浴110℃加热回流6h。反应结束后冷却至室温，缓慢加足量乙醇使金属钠消耗完全后，再加入10mL水。对混合物用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:30，V/V)得到化合物29的黄色油状物114mg，其产率为24％。结构表征数据为：HRMS(C25H29ClFN5O2):m/z[M+H]+:486.2056(计算值：486.2067)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.03(d,J＝5.5Hz,1H),7.76(d,J＝6.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),7.25–7.16(m,3H),7.02(t,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.24(d,J＝5.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.33(t,J＝6.1Hz,2H),2.70–2.35(m,10H),2.27(d,J＝17.6Hz,3H),1.99–1.87(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):165.14,163.82(d,1JC-F＝246Hz),162.98,157.72,151.20,139.01(d,3JC-F＝7.55Hz),132.51,130.23(d,3JC-F＝7.55Hz),125.43,123.70,122.45,122.43(d,4JC-F＝1.51Hz),115.02(d,2JC-F＝21.14Hz),114.60,114.03(d,2JC-F＝21.14Hz),98.71,70.44,65.57,55.05,55.01,52.95,45.90,26.34；IRνmax(KBr)cm-1:3753,3037,2864,1544,1431,1241,1034,937,698.
实施例30
合成化合物30：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
取400mg(2.8mmol)1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪、5mL二缩乙二醇二甲醚加入到反应瓶中，然后加入196mg(3.5mmol)KOH和179mg(0.7mmol)2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，油浴120℃搅拌12h。将反应液冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝1:10，V/V)得到化合物30的无色油状物112mg，其产率为44％。结构表征数据为：HRMS(C17H21ClFN5O):m/z[M+H]+:366.1490(计算值：366.1491)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83(s,1H),8.10(d,J＝5.7Hz,1H),8.06(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.9,3.9,2.7Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),6.42(d,J＝5.7Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.47–2.45(m,4H),2.32–2.31(m,4H),2.15(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.21,161.43,157.03,152.53(d,1JC-F＝243.1Hz),136.95(d,4JC-F＝2.8Hz),120.97,119.85(d,3JC-F＝6.7Hz),118.92(d,2JC-F＝18.2Hz),116.84(d,2JC-F＝21.1Hz),101.36,63.94,56.29,54.63,52.89,45.65；IRνmax(KBr)cm-1:3424,3085,2869,1550,1382,1242,1184,906.
实施例31
合成化合物31：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶替换实施例30中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例30相同，得到化合物31的淡黄色油状物135mg，其产率为40％。结构表征数据为：HRMS(C19H23N5O):m/z[M+H]+:338.1975(计算值：338.1975)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s,1H),8.08(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝5.8Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(s,1H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(br s,4H),2.32(br s,4H),2.14(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.63,163.05,158.21,141.39,130.48,126.80,123.76,123.35,121.56,102.95,84.96,81.75,65.23,57.71,55.97,54.21,46.97；IRνmax(KBr)cm-1:3330,3001,2867,1539,1325,1186,1128,910,856,736.
实施例32
合成化合物32：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例30中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例30相同，得到化合物32的白色固体221mg，其产率为47％。m.p.162.3–163.7℃，结构表征数据为：HRMS(C24H27ClFN5O2):m/z[M+H]+:472.1911(计算值：472.1910)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.69(s,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.50-7.42(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.7Hz,1H),6.39(d,J＝5.7Hz,1H),5.20(s,2H),4.34(t,J＝5.9Hz,2H),2.67(t,J＝5.9Hz,2H),2.48-2.19(m,8H),2.19(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.28,162.98(d,1JC-F＝243.9Hz),161.59,156.67,148.73,139.67(d,3JC-F＝7.5Hz),133.88,130.46(d,3JC-F＝7.5Hz),123.22(d,4JC-F＝3.0Hz),121.60,121.38,119.64,114.77,114.60(d,2JC-F＝21Hz),113.94(d,2JC-F＝21Hz),101.05,69.46,63.79,56.24,54.42,52.59,45.32；IRνmax(KBr)cm-1:3414,3001,2931,1537,1325,1240,908,703.
实施例33
合成化合物33：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例30中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例30相同，得到化合物33的白色固体204mg，其产率为45％。m.p.136.8–138.2℃，结构表征数据为：HRMS(C23H27ClN6O2):m/z[M+H]+:455.1960(计算值：455.1957)；1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):9.71(s,1H),8.59(d,J＝4.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),6.40(d,J＝5.8Hz,1H),5.25(s,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.48-2.39(m,8H),2.19(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm):164.28,161.59,156.67,156.41,149.06,148.81,137.01,133.86,122.96,121.62,121.32,121.21,119.68,114.61,101.06,71.25,63.80,56.25,54.45,52.63,45.36；IRνmax(KBr)cm-1:3317,3213,3093,2995,2860,2389,1535,1440,1334,1182,1080,1029,898,848,709.
实施例34
合成化合物34：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
本实施例中，用等摩尔2-氯-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶替换实施例30中的2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶，其它步骤与实施例30相同，得到化合物34的无色油状物213mg，其产率为42％。结构表征数据为：HRMS(C24H25ClF3N5O2):m/z[M+H]+:508.1724(计算值：508.1722)；1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):9.92(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝5.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.48(d,J＝5.7Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.47(br s,4H),2.31(brs,4H),2.14(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.24,161.44,157.72,157.04,144.37,138.09,131.29,130.69(q,2JC-F＝32Hz),125.32,123.66(q,1JC-F＝270Hz),122.90,121.01,120.00,119.82,119.28(q,3JC-F＝4.5Hz),112.69(q,3JC-F＝4.5Hz),101.51,63.97,56.28,54.58,52.85,45.55；IRνmax(KBr)cm-1:3280,3004,2869,1546,1382,1190,958,850.
实施例35
本发明的嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体试验情况如下：
1、细胞株
人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549、人皮肤鳞状癌细胞A431和人肺癌细胞NCI-H1975均购自中国科学院上海细胞库。
2、试剂和材料
MTT(MPBIO)、96孔细胞培养板(CorningCostar)、胎牛血清(Gibco)、DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium powder,high glucose,Gibco BRL,Gibco)、青霉素、链霉素(碧云天)、胰蛋白酶消化液(碧云天)、酶标仪(PE Enspire)。
3、实验步骤
(1)细胞培养
实验中肿瘤细胞SW480、A549、A431和NCI-H1975所用细胞培养基为含有10％(v/v)胎牛血清、100units/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mmol/LL-谷氨酰胺的DMEM培养基。细胞被置于饱和湿度、37℃、5％CO2温箱中培养。每隔2～3天传代一次。
(2)抗肿瘤活性检测
化合物1～34对肿瘤细胞的生长抑制活性利用MTT法进行测定。分别取对数生长期的人肿瘤细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化液消化、离心、重悬后计数，制备细胞悬液，调整细胞悬液浓度为2.0×104～5×104个/mL。取细胞悬液接种于96孔培养板中(100μL/孔)，置饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中培养24h。用细胞培养基稀释受试化合物至所需浓度，加入已接种人肿瘤细胞的96孔培养板中(100μL/孔)，DMSO终浓度为0.5％，置于培养箱中培养72h。将MTT加入96孔板中(20μL/孔)，培养箱中反应4h。吸弃孔内液体，加入DMSO(150μL/孔)，摇床上震荡10min，使甲臜完全溶解。然后用酶标仪测定570nm波长处的吸光度(OD值)，630nm波长处的吸光度作为参比，以相应溶剂作为对照，按下式计算受试化合物对肿瘤细胞生长抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[1-(ODs-ODNC)/(ODPC-ODNC)]×100％
其中：ODS表示样品孔的吸光度值(细胞+待测化合物+MTT)；ODPC表示对照孔的吸光度值(细胞+DMSO+MTT)；ODNC表示调零孔的吸光度值(细胞培养基+DMSO+MTT)；ODs＝OD570s-OD630s；ODPC＝OD570PC-OD630PC；ODNC＝OD570NC-OD630NC。
采用GraphpadPrism5拟合受试化合物对肿瘤细胞生长的抑制曲线，并得出IC50值。每组设置3个复孔，至少重复3次。
4、实验结果
以临床使用的抗肿瘤药物吉非替尼(Gefitinib)为阳性对照，实验结果如表1所示。
表1受试化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μmol/L)
表中“-”表示活性未测试。
由表1中的数据可见，受试化合物9、23、25、26、28对人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549、人皮肤鳞状癌细胞A431和人肺癌细胞NCI-H1975的增殖都具有较好的抑制作用，且其活性优于Gefitinib；受试化合物18、20、29、32、34对人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549和人肺癌细胞NCI-H1975的增殖具有较好的抑制作用，且其效果优于Gefitinib；受试化合物4、10、15、22、24对人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549的增殖都有较好的抑制作用，且其效果优于Gefitinib；受试化合物21对人非小细胞肺癌细胞A549的增殖具有较好的抑制作用，且其效果优于Gefitinib；受试化合物2、8对人结肠癌细胞SW480的增殖具有较好的抑制作用，且其效果优于Gefitinib。活性数据表明，本发明化合物表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (4)
1.一类嘧啶的衍生物，其特征在于该衍生物的结构通式如下所示：
式中，R1为4-甲基哌嗪基、吗啉基中任意一种；m为2～3的整数；R代表连在苯环上任一位置的氟、氯、乙炔基、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、三氟甲基苯氧基中任意一种，n为1～3的整数；X为氧或硫原子。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于该衍生物为下列化合物1～34中的任意一种：
化合物1：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物2：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物3：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物4：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物5：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物6：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物7：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物8：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物9：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物10：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物11：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物12：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物13：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物14：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物15：2-(2-(吗啉基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物16：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物17：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物18：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物19：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物20：2-(3-(吗啉基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物21：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物22：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物23：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物24：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物25：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物26：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物27：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物28：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
化合物29：2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物30：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶
化合物31：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶
化合物32：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶
化合物33：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶
化合物34：2-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶
3.权利要求1所述的嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于：所述的肿瘤为结肠癌、肺癌、皮肤鳞状癌中任意一种。
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| CN202011514839.9A Active CN112574177B (zh) | 2020-12-21 | 2020-12-21 | 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2000062765A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Astrazeneca Ab | ESTROGEN RECEPTOR-β LIGANDS |
| CN109516959A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-03-26 | 陕西师范大学 | 2-芳氨基-4-取代嘧啶类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| US20190125746A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | University Of Puerto Rico | Novel carbazole ehop-016 derivatives as anti-cancer and anti-migratory agents |
| CN110950871A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-03 | 陕西师范大学 | 2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物及制备抗肿瘤药物的应用 |
-
2020
- 2020-12-21 CN CN202011514839.9A patent/CN112574177B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062765A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Astrazeneca Ab | ESTROGEN RECEPTOR-β LIGANDS |
| US20190125746A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | University Of Puerto Rico | Novel carbazole ehop-016 derivatives as anti-cancer and anti-migratory agents |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| YUNLONG WU等: "De novo design approaches targeting an envelope protein pocket to identify small molecules against dengue virus", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 唐玉婷等: "N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)氨基乙酰胺的合成与抗肿瘤活性", 《有机化学》 * |
| 郝云霞: "2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性的初步研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 工程科技Ⅰ辑》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112574177B (zh) | 2023-01-31 |
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