CN112546295B - 多功能医用材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料技术领域,尤其是涉及一种多功能医用材料及其制备方法和应用。多功能医用材料,包括三维多孔支架,所述三维多孔支架主要由如下原料制得:质量比为1﹕(0.02~0.05)﹕(0.15~0.4)的胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖。本发明采用通过采用特定种类和用量的天然高分子材料得到的三维多孔结构的材料,在吸水后可以自成水凝胶,同时具有抗菌、保湿以及促进伤口愈合的功能。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,尤其是涉及一种多功能医用材料及其制备方法和应用。
背景技术
医学技术的发展带动了生物医学材料的研究和应用。生物医学材料主要包括无机生物医学材料和高分子生物医学材料等。其中,高分子生物医学材料按照来源分类又包括天然医用高分子材料、人工合成医用高分子材料和天然生物组织与器官等等;按照生物医学用途分类又包括药用及药物传递用高分子材料、人造器官或组织等。作为生物医用材料,其需要具有生物相容性,且需要无毒并具备一定的机械强度,同时还需要具有与其功效相符的活性等。
然而,现有技术中的生物医学材料无法兼顾上述多种性能,限制了生物医学材料的进一步应用。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供多功能医用材料,具有抗菌、保湿、促进伤口愈合等功能。
本发明的第二目的在于提供多功能医用材料的制备方法。
本发明的第三目的在于提供多功能医用材料在制备组织工程支架或医用敷料中的应用。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
多功能医用材料,包括三维多孔支架,所述三维多孔支架主要由如下原料制得:质量比为1﹕(0.02~0.05)﹕(0.15~0.4)的胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖。
在本发明的具体实施方式中,还包括负载于所述三维多孔支架上的多糖和/或生长因子。进一步的,以三维多孔支架的干重计,每克所述三维多孔支架上负载的所述多糖的量为1~30mg;每克所述三维多孔支架上负载的所述生长因子的量为0.1~100ng。
在本发明的具体实施方式中,所述多糖包括肝素、硫化肝素和硫酸软骨素中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,所述生长因子包括VEGF、TGF、bFGF和BMP中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,所述原料还包括水溶性高分子。进一步的,所述水溶性高分子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸酰胺和聚丙烯酸钠中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,所述水溶性高分子的用量与所述壳聚糖的质量比为1﹕(2~4),优选为1﹕3。
在本发明的具体实施方式中,所述多功能医用材料为具有核壳结构的三维多孔纤维支架;所述核壳结构的壳层包括壳聚糖和胶原蛋白,所述核壳结构的核层包括透明质酸、多糖和生长因子。进一步的,所述壳层还包括水溶性高分子。
在本发明的具体实施方式中,所述多功能医用材料为多孔纤维膜。进一步的,所述纤维膜的厚度为2~8mm。
本发明还提供了上述多功能医用材料的制备方法,包括如下步骤:
将含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液进行成型处理;
其中,所述成型处理的方式包括冷冻干燥或静电纺丝中的任一种。
在本发明的具体实施方式中,所述成型的方法包括:将所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液于模具中,进行冷冻干燥处理。
在实际操作中,可根据实际需求,选择不同形状的模具,以获得不同形状的三维多孔支架材料。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液的制备方法包括:
(a)将胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖分别于酸的水溶液中溶解得到1%w/v~6%w/v的胶原蛋白溶液、0.1%w/v~1%w/v的透明质酸溶液和0.2%w/v~3%w/v的壳聚糖溶液;
(b)将所述胶原蛋白溶液、透明质酸溶液和壳聚糖溶液按体积比为5﹕1﹕4混合后得到混合液,加入乙醇,搅拌混合。
在本发明的具体实施方式中,所述乙醇的加入体积为所述混合液的体积的2%~10%。
在本发明的具体实施方式中,所述酸的水溶液的pH为0~5。进一步的,所述酸的水溶液为可挥发性酸的水溶液。更优选的,所述酸的水溶液包括醋酸溶液和/或盐酸溶液。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液中还包括水溶性高分子。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液的制备方法包括:
(a)将胶原蛋白和透明质酸分别于酸的水溶液中溶解得到1%w/v~6%w/v的胶原蛋白溶液和0.1%w/v~1%w/v的透明质酸溶液;
(b)将壳聚糖和水溶性高分子混合溶解于酸的水溶液中得到含水溶性高分子的壳聚糖溶液,其中,壳聚糖的浓度为0.2%w/v~3%w/v;
(c)将所述胶原蛋白溶液、透明质酸溶液和含水溶性高分子的壳聚糖溶液按体积比为5﹕1﹕4混合后得到混合液,加入乙醇,搅拌混合。
在本发明的具体实施方式中,所述酸的水溶液中还包括多糖和/或生长因子。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液的制备方法还包括:
在所述搅拌混合的过程中,加入含多糖和/或生长因子的水溶液。
在本发明的具体实施方式中,所述含多糖和/或生长因子的水溶液的制备包括:将多糖和/或生长因子溶解于水中。进一步的,所述酸的水溶液中,多糖的质量分数为0.01%~0.2%,生长因子的浓度为0.01~10ng/mL。
本发明还提供了上述多功能医用材料的另一制备方法,包括如下步骤:
(a)将胶原蛋白于酸的水溶液中溶解得到1%w/v~6%w/v的胶原蛋白溶液;将壳聚糖和水溶性高分子混合溶解于酸的水溶液中得到含水溶性高分子的0.2%w/v~3%w/v的壳聚糖溶液;将所述胶原蛋白溶液和所述壳聚糖溶液混合后得到壳溶液;
(b)将透明质酸溶解于酸的水溶液中得到0.1%w/v~1%w/v的透明质酸溶液,作为核溶液;
(c)将所述壳溶液和核溶液进行同轴共纺制得具有核壳结构的三维多孔纤维支架。
在本发明的具体实施方式中,所述胶原蛋白溶液和所述壳聚糖溶液的体积比为20﹕1~1﹕12。
在本发明的具体实施方式中,所述核溶液中还包括多糖和/或生长因子。
在本发明的具体实施方式中,所述核溶液中,多糖的质量分数为0.01%~0.2%,生长因子的浓度为0.01~10ng/mL。
在本发明的具体实施方式中,所述同轴共纺的条件包括:壳溶液的推进速度为0.3~1.0mL/h,核溶液的推进速度为0.2~0.5mL/h,针头孔径为1.6~3mm;针头与接收板的距离为15~25cm。进一步的,所述同轴共纺的温度为20~30℃,湿度为50%~70%,电压为15~22kV。
上述各制备方法的步骤可根据实际需求进行调整。
本发明还提供了上述多功能医用材料在组织工程支架或医用敷料中的应用。
在实际操作中,将所述多功能医用材料采用纯水、生理盐水或体液浸泡后使用。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明采用通过采用特定种类和用量的天然高分子材料得到的三维多孔结构的材料,在吸水后可以自成水凝胶,同时具有抗菌、保湿以及促进伤口愈合的功能;
(2)本发明的多功能医用材料在吸水后,由于壳聚糖和透明质酸分子基团之间的静电相互作用起到了离子交联的作用,在不进行化学交联的情况下,能够有效提高湿性的三维支架的力学性能;
(3)本发明的核壳结构的多功能医用材料,壳聚糖和胶原蛋白为壳,透明质酸以及负载的多糖、生长因子等为核层,在吸水润湿时,壳聚糖和透明质酸会发生离子交联作用在壳-核界面形成一层水凝胶层,该水凝胶层能保护内部负载的多糖、生长因子等的活性,调节其缓慢的释放,同时能够增强材料的力学性能;
(4)本发明的多功能医用材料的制备中,采用可挥发性的酸的水溶液作为溶剂,制备后易于去除,不会有试剂残留。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制得的静电纺丝纤维的扫描电镜照片;
图2为本发明实施例4制得的核壳结构的静电纺丝纤维的透射电镜照片。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,但是本领域技术人员将会理解,下列所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
多功能医用材料,包括三维多孔支架,所述三维多孔支架主要由如下原料制得:质量比为1﹕(0.02~0.05)﹕(0.15~0.4)的胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖。
胶原蛋白是动物结缔组织中的主要成分,也是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白,占蛋白质总量的25%~30%,某些生物体甚至高达80%以上。一般是白色、透明的粉状物,分子呈细长的棒状,相对分子质量从约2kD至300kD不等。胶原蛋白具有很强的延伸力,具有良好的保水性和乳化性,并具有良好的生物相容性、可生物降解性以及生物活性。
透明质酸是一种是由双糖(D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺)基本结构组成的糖胺聚糖,广泛存在于结缔组织、上皮组织和神经组织中。2%的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98%水分。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化,它可以改善皮肤营养代谢,使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老,在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。
壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基处理后的产物,是自然界中存在的天然碱性多糖,它是一种环境友好型天然高分子。
胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖配合能够形成三维多孔支架,在用于伤口覆盖和组织工程修复中,三种成分混合使其具有修复、保湿和抗菌功能。三维多孔支架中的胶原蛋白与细胞具有优异的亲和性,有利于细胞的粘附、增殖、迁移和分化;壳聚糖能抑制细菌的感染及锁定水分;透明质酸也具有锁定水分的功能,还能调节蛋白质、水电解质扩散及转运促进创伤愈合。
如在不同实施方式中,所述三维多孔支架的原料中,胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的质量比可在上述范围内进行调整,如在不同实施方式中,胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的质量比可以为1﹕0.02﹕0.15、1﹕0.02﹕0.2、1﹕0.02﹕0.25、1﹕0.02﹕0.3、1﹕0.02﹕0.35、1﹕0.02﹕0.4、1﹕0.025﹕0.15、1﹕0.025﹕0.2、1﹕0.025﹕0.25、1﹕0.025﹕0.3、1﹕0.025﹕0.35、1﹕0.025﹕0.4、1﹕0.03﹕0.15、1﹕0.03﹕0.2、1﹕0.03﹕0.25、1﹕0.03﹕0.3、1﹕0.03﹕0.35、1﹕0.03﹕0.4、1﹕0.035﹕0.15、1﹕0.035﹕0.2、1﹕0.035﹕0.25、1﹕0.035﹕0.3、1﹕0.035﹕0.35、1﹕0.035﹕0.4、1﹕0.04﹕0.15、1﹕0.04﹕0.2、1﹕0.04﹕0.25、1﹕0.04﹕0.3、1﹕0.04﹕0.35、1﹕0.04﹕0.4、1﹕0.04﹕0.45、1﹕0.04﹕0.5、1﹕0.045﹕0.15、1﹕0.045﹕0.2、1﹕0.045﹕0.25、1﹕0.045﹕0.3、1﹕0.045﹕0.35、1﹕0.045﹕0.4、1﹕0.05﹕0.15、1﹕0.05﹕0.2、1﹕0.05﹕0.25、1﹕0.05﹕0.3、1﹕0.05﹕0.35、1﹕0.05﹕0.4等等。
在本发明的具体实施方式中,所述胶原蛋白为I型胶原蛋白,如可以为猪的I型胶原蛋白。
在本发明的具体实施方式中,所述透明质酸的重均分子量为1300~1800KD。
在本发明的具体实施方式中,所述壳聚糖的重均分子量为1000~2000KD;所述壳聚糖的脱乙酰度DD为80%~95%。
在本发明的具体实施方式中,还包括负载于所述三维多孔支架上的多糖和/或生长因子。进一步的,以三维多孔支架的干重计,每克所述三维多孔支架上负载的量为1~30mg,优选10mg;每克所述三维多孔支架上负载的所述生长因子的量为0.1~100ng,优选10ng。
在本发明的具体实施方式中,所述多糖包括肝素、硫化肝素和硫酸软骨素中的任一种或多种。
肝素具有良好的抗凝血性外,并且由于肝素的多糖分子链上具有大量的负电荷基团,它能结合多种蛋白质,包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)、骨形态形成蛋白(BMP2、BMP7)、炎症趋化因子类、白细胞介素类等。肝素与的生长因子结合能够很好的保护生长因子在酸性、碱性、重金属、非糖基化酶等条件的生物活性。
在本发明的具体实施方式中,所述生长因子包括VEGF、TGF、bFGF和BMP中的任一种或多种。
肝素与生长因子通过静电相互用结合,能缓慢的控制生长因子的释放。采用肝素制备的这一释放体系,可以使生长因子的活性在室温环境下保存时间可以达到个月,此外该体系可以用蒸汽、射线照射灭菌,而不影响释放后的生长因子的生物活性。硫化肝素、低分子量肝素等同样具有类似肝素的保护和控释生长因子的功能。
在本发明的具体实施方式中,所述原料还包括水溶性高分子。进一步的,所述水溶性高分子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸酰胺和聚丙烯酸钠中的任一种或多种,优选为聚乙烯醇。
在本发明的具体实施方式中,所述水溶性高分子的重均分子量为170~220KD。
在本发明的具体实施方式中,所述水溶性高分子的用量与所述壳聚糖的质量比为1﹕(2~4),优选为1﹕3。
如在不同实施方式中,所述水溶性高分子的用量与所述壳聚糖的质量比可以为1﹕2、1﹕2.5、1﹕3、1﹕3.5、1﹕4等等。
在制备过程中加入水溶性高分子,有助于提高材料的力学性能及改善制备过程中的可操作性。
在本发明的具体实施方式中,所述多功能医用材料为具有核壳结构的三维多孔纤维支架;所述核壳结构的壳层包括壳聚糖和胶原蛋白,所述核壳结构的核层包括透明质酸、多糖和生长因子。
壳聚糖和胶原蛋白为壳,透明质酸、肝素和生长因子为核层,当吸水润湿,壳聚糖和透明质酸会发生离子交联作用在壳-核界面形成一层水凝胶层。该水凝胶层能保护内部负载的生长因子的活性,能调节生长因子在材料内层缓慢的释放,同时可以增强材料的力学性能。
在本发明的具体实施方式中,所述多功能医用材料为多孔纤维膜。进一步的,所述纤维膜的厚度为2~8mm。
本发明还提供了上述多功能医用材料的制备方法,包括如下步骤:
将含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液进行成型处理;
其中,所述成型处理的方式包括冷冻干燥或静电纺丝中的任一种。
通过冷冻干燥的方式将含水物料冻成固体,利用水在低温低压条件下的升华性能,使物料低温脱水达到干燥成型的效果。
通过静电纺丝的方式,可得到具有大的比表面积和孔隙率等的纤维状材料。如在不同实施方式中,所述静电纺丝的条件包括:溶液的推进速度为0.4~0.6mL/h,针头孔径为1.6~3mm;针头与接收板的距离为15~25cm。进一步的,所述静电纺丝的温度为20~30℃,湿度为50%~70%,电压为18~22kV。
在本发明的具体实施方式中,所述成型的方法包括:将所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液于模具中,进行冷冻干燥处理。
在实际操作中,可根据实际需求,选择不同形状的模具,以获得不同形状的三维多孔支架材料。如根据待填充的形状和尺寸等,得到相应形状和尺寸的组织工程支架。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液的制备方法包括:
(a)将胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖分别于酸的水溶液中溶解得到1%w/v~6%w/v的胶原蛋白溶液、0.1%w/v~1%w/v的透明质酸溶液和0.2%w/v~3%w/v的壳聚糖溶液;
(b)将所述胶原蛋白溶液、透明质酸溶液和壳聚糖溶液按体积比为5﹕1﹕4混合后得到混合液,加入乙醇,搅拌混合。
在本发明的具体实施方式中,所述乙醇的加入体积为所述混合液的体积的2%~10%。
在本发明的具体实施方式中,所述酸的水溶液的pH为0~5。进一步的,所述酸的水溶液为挥发性酸的水溶液。更优选的,所述酸的水溶液包括醋酸溶液和/或盐酸溶液。
如在不同实施方式中,所述酸的水溶液的pH可以为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等等。
采用可挥发性酸的水溶液作为溶剂,酸容易去除,不会有试剂残留。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液中还包括水溶性高分子。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液的制备方法包括:
(a)将胶原蛋白和透明质酸分别于酸的水溶液中溶解得到1%w/v~6%w/v的胶原蛋白溶液和0.1%w/v~1%w/v的透明质酸溶液;
(b)将壳聚糖和水溶性高分子混合溶解于酸的水溶液中得到含水溶性高分子的壳聚糖溶液,其中,壳聚糖的浓度为0.2%w/v~3%w/v;
(c)将所述胶原蛋白溶液、透明质酸溶液和含水溶性高分子的壳聚糖溶液按体积比为5﹕1﹕4混合后得到混合液,加入乙醇,搅拌混合。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液中还包括多糖和/或生长因子。
在本发明的具体实施方式中,所述含胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖的酸的水溶液的制备方法还包括:
在所述搅拌混合的过程中,加入含多糖和/或生长因子的水溶液。
在本发明的具体实施方式中,所述含多糖和/或生长因子的水溶液的制备包括:将多糖和/或生长因子溶解于水中。进一步的,所述酸的水溶液中,多糖的质量分数为0.01%~0.2%,生长因子的浓度为0.01~10ng/mL。
本发明还提供了上述多功能医用材料的另一制备方法,包括如下步骤:
(a)将胶原蛋白于酸的水溶液中溶解得到1%w/v~6%w/v的胶原蛋白溶液;将壳聚糖和水溶性高分子混合溶解于酸的水溶液中得到含水溶性高分子的0.2%w/v~3%w/v的壳聚糖溶液;将所述胶原蛋白溶液和所述壳聚糖溶液混合后得到壳溶液;
(b)将透明质酸溶解于酸的水溶液中得到0.1%w/v~2%w/v的透明质酸溶液,作为核溶液;
(c)将所述壳溶液和核溶液进行同轴共纺制得具有核壳结构的三维多孔纤维支架。
在本发明的具体实施方式中,所述胶原蛋白溶液和所述壳聚糖溶液的体积比为20﹕1~1﹕12,如可以为2﹕1~1﹕2,进一步可以为4﹕3。
在本发明的具体实施方式中,所述核溶液中还包括多糖和/或生长因子。
在本发明的具体实施方式中,所述核溶液中,多糖的质量分数为0.01%~0.2%,生长因子的浓度为0.01~10ng/mL。
在本发明的具体实施方式中,所述同轴共纺的条件包括:壳溶液的推进速度为0.3~1mL/h,核溶液的推进速度为0.2~0.5mL/h,针头孔径为1.6~3mm;针头与接收板的距离为15~25cm。进一步的,所述同轴共纺的条件包括:壳溶液的推进速度为0.5mL/h,核溶液的推进速度为0.25mL/h,针头孔径为1.6~3mm;针头与接收板的距离为15~25cm。进一步的,所述同轴共纺的温度为20~30℃,湿度为50%~70%,电压为15~22kV。
通过上述同轴共纺的方式,制备得到具有核壳结构的三维多孔纤维支架。
本发明还提供了上述多功能医用材料在组织工程支架或医用敷料中的应用。
在实际操作中,将所述多功能医用材料进行吸水润湿处理。具体的,可采用纯水、生理盐水或体液浸泡进行吸水润湿,也可以向所述多功能医用材料中注入(干)细胞悬液等。
实施例1
本实施例提供了多功能医用材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)在25℃配制pH=4的醋酸水溶液。
(2)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解猪的I型胶原蛋白,得到5%(w/v)的胶原蛋白溶液。
(3)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解透明质酸(Mw:1300~1800KD),得到0.5%(w/v)的透明质酸溶液。
(4)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解壳聚糖(Mw:1000~2000KD;DD 80%~95%)和聚乙烯醇(Mw:170~220KD),得到含聚乙烯醇的壳聚糖溶液,溶液中壳聚糖的含量为1%(w/v),壳聚糖和聚乙烯醇的质量比为3﹕1。
(5)将肝素(Mw:8~15KD)溶解于纯水中,制得质量浓度为1%的肝素溶液;然后在肝素溶液中加入bFGF生长因子,使bFGF的浓度为100ng/mL,充分搅拌后得到含生长因子的肝素溶液。
(6)将胶原蛋白溶液、透明质酸溶液和含聚乙烯醇的壳聚糖溶液按照体积比为5﹕1﹕4的比例进行充分混合搅拌得到混合液,然后加入所述混合液体积的10%体积的乙醇,充分搅拌,在充分搅拌的过程中逐滴加入步骤(5)配制的含生长因子的肝素溶液,使混合溶液中bFGF的浓度为10ng/mL。
(7)将步骤(6)得到的混合溶液装入静电纺丝设备进行静电纺丝制备成多孔纤维支架;静电纺丝的具体参数为:温度25℃,湿度50%~70%,电压20KV,溶液推进速度0.5mL/h,针头孔径1.2mm,针头与接收板间距离20cm。所制备的静电纺丝多孔纤维膜的厚度为3~5mm。
(8)将步骤(7)制得的静电纺丝多孔纤维膜装入铝箔塑封袋塑封,辐照灭菌后可以直接用于受损组织的填充或创面的覆盖包扎等。
图1为本实施例制得的多孔纤维膜的扫描电镜照片。
实施例2
本实施例提供了多功能医用材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)在25℃配制pH=4的醋酸水溶液。
(2)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解猪的I型胶原蛋白,得到5%(w/v)的胶原蛋白溶液。
(3)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解透明质酸(Mw:1300~1800KD),得到0.8%(w/v)的透明质酸溶液。
(4)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解壳聚糖(Mw:1000~2000KD;DD 80%~95%)和聚乙烯醇(Mw:170~220KD),得到含聚乙烯醇的壳聚糖溶液,溶液中壳聚糖的含量为1.5%(w/v),壳聚糖和聚乙烯醇的质量比为3﹕1。
(5)将肝素(Mw:8~15KD)溶解于纯水中,制得质量浓度为1%W/V的肝素溶液;然后在肝素溶液中加入bFGF生长因子,使bFGF的浓度为100ng/mL,充分搅拌后得到含生长因子的肝素溶液。
(6)将胶原蛋白溶液和含聚乙烯醇的壳聚糖溶液按照体积比为4﹕3的比例进行充分混合搅拌,得到混合溶液A。
(7)将含生长因子的肝素溶液逐滴加入透明质酸溶液中搅拌均匀,得到混合溶液B,混合溶液B中bFGF的浓度为10ng/mL。
(8)将配制好的混合溶液A和混合溶液B分别装入同轴芯壳贮液器中,混合溶液B为芯溶液(即核溶液),混合溶液A为壳溶液,使用同轴的芯壳结构的注射针进行同轴共纺,制备得到具有核壳结构的三维多孔纤维支架。其中,同轴共纺的具体参数为:温度25℃,湿度50%~70%,电压20KV,壳溶液的推进速度1mL/h,芯溶液的推进速度0.4mL/h,针头内孔径0.8mm,针头外径为1.8mm,针头与接收板间距离20cm。所制备的静电纺丝三维多孔纤维膜的厚度为4~6mm。
(9)将步骤(8)制得的静电纺丝三维多孔纤维膜装入铝箔塑封袋塑封,辐照灭菌后可以直接用于受损组织的填充或创面的覆盖包扎等。
实施例3
本实施例提供了多功能医用材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)在25℃配制pH=4的醋酸水溶液。
(2)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解猪的I型胶原蛋白,得到6%(w/v)的胶原蛋白溶液。
(3)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解透明质酸(Mw:1300~1800KD),得到1%(w/v)的透明质酸溶液。
(4)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解壳聚糖(Mw:1000~2000KD;DD 80%~95%),得到3%(w/v)的壳聚糖溶液。
(5)将肝素(Mw:8~15KD)溶解于纯水中,制得质量浓度为1%W/V的肝素溶液;然后在肝素溶液中加入bFGF生长因子,使bFGF的浓度为100ng/mL,充分搅拌后得到含生长因子的肝素溶液。
(6)将胶原蛋白溶液、透明质酸溶液和壳聚糖溶液按照体积比为5﹕1﹕4的比例进行充分混合搅拌得到混合液,然后加入所述混合液体积8%体积的乙醇,充分搅拌,在充分搅拌的过程中逐滴加入步骤(5)配制的含生长因子的肝素溶液,使混合溶液中bFGF的浓度为5ng/mL。
(7)将步骤(6)得到的混合溶液装入模具容器中,于-40℃冷冻24h,然后置于真空冷冻干燥箱(冷阱温度为-40℃)中冷冻干燥48h,得到三维多孔支架。
(8)将步骤(7)制得的三维多孔支架装入铝箔塑封袋塑封,辐照灭菌后可以直接用于受损组织的填充等。
实施例4
本实施例提供了多功能医用材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)在25℃配制pH=4的醋酸水溶液。
(2)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解猪的I型胶原蛋白,得到5%(w/v)的胶原蛋白溶液。
(3)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解透明质酸(Mw:1300~1800KD),得到0.6%(w/v)的透明质酸溶液。
(4)采用步骤(1)配制的醋酸水溶液溶解壳聚糖(Mw:1000~2000KD;DD 80%~95%)和聚乙烯醇(Mw:170~220KD),得到含聚乙烯醇的壳聚糖溶液,溶液中壳聚糖的含量为1.5%(w/v),壳聚糖和聚乙烯醇的质量比为3﹕1。
(5)将肝素(Mw:8~15KD)溶解于纯水中,制得质量浓度为1%W/V的肝素溶液;然后在肝素溶液中加入bFGF生长因子,使bFGF的浓度为100ng/mL,充分搅拌后得到含生长因子的肝素溶液。
(6)将胶原蛋白溶液和含聚乙烯醇的壳聚糖溶液按照体积比为4﹕3的比例进行充分混合搅拌,得到混合溶液A。
(7)将含生长因子的肝素溶液逐滴加入透明质酸溶液中搅拌均匀,得到混合溶液B,混合溶液B中bFGF的浓度为10ng/mL。
(8)将配制好的混合溶液A和混合溶液B分别装入同轴芯壳贮液器中,混合溶液B为芯溶液(即核溶液),混合溶液A为壳溶液,使用同轴的芯壳结构的注射针进行同轴共纺,制备得到具有核壳结构的三维多孔纤维支架。其中,同轴共纺的具体参数为:温度25℃,湿度50%~70%,电压20KV,壳溶液的推进速度0.8mL/h,芯溶液的推进速度0.3mL/h,针头内孔径0.8mm,枕头外孔径1.8mm,针头与接收板间距离20cm。所制备的静电纺丝三维多孔纤维膜的厚度为4~8mm。
(9)将步骤(8)制得的静电纺丝三维多孔纤维膜装入铝箔塑封袋塑封,辐照灭菌后可以直接用于受损组织的填充或创面的覆盖包扎等。
图2为本实施例制得的核壳结构的静电纺丝纤维的透射电镜照片。
实验例1
保湿性试验
实施例1、2和3制备的多孔纤维膜(支架)及普通医用无纺布(符合YY0854.1-2011和YY0854.2-2011标准)各5g,分别放入培养皿中,加入足量的水,使多孔纤维膜和普通医用无纺布能充分吸收水分,将充分吸收水分的物料进行称重,得到吸水量(m1)。然后将充分吸收水分的物料在干净的培养皿中分别铺展成5cm×5cm的大小,放入恒温恒湿箱(温度25℃,湿度50%)中24h后,取出材料分别进行称重,得到吸水量(m2),进而计算吸水率和失水率。测试结果见表1。
表1不同材料的保湿保水效果
编号 | m<sub>1</sub>(g) | 吸水率(%) | m<sub>2</sub>(g) | 24h失水率(%) |
实施例1 | 42.35 | 847 | 33.14 | 21.75 |
实施例2 | 42.59 | 851.8 | 32.57 | 23.52 |
实施例3 | 43.26 | 865.2 | 34.75 | 19.67 |
普通医用无纺布 | 24.16 | 483.2 | 10.83 | 55.17 |
由上述测试结果可知,本发明制备得到的多孔纤维材料具有更好的保湿保水效果。
实验例2
创面修复试验
实验选用5月龄雄性SD大鼠80只,体重180~240g。参照Wang W等(Wang W,et al.,Acceleration of diabetic wound healing with chitosan-crosslinked collagensponge containing recombinant human acidic fibroblast growth factor inhealing-impaired STZ diabetic rats.Life Sciences,2008,82:190-204.)的方法获得糖尿病模型大鼠,在大鼠背部制造个直径为2cm的圆形创面。实验动物均采取单笼喂养,随机把动物分为5组,分别用实施例1、2和4制备的携载bFGF的多孔纤维膜(厚度5mm±0.2mm)、市面上销售的医用敷料(医用胶原蛋白海绵)、医用纱布(空白组)(符合YY0854.1-2011和YY0854.2-2011标准)覆盖创面处。术后7、14、21、28天分别对创面进行拍照,计算创面愈合率。测试结果见表2。
表2不同材料的创面愈合率(n=10)
术后第7天,使用本发明制得的携载bFGF的多孔纤维膜(实施例1、2、4)覆盖组大鼠的创面有局部结痴现象,已出现愈合迹象且愈合面积明显大于其余各组,愈合处新生皮肤转薄,未愈合处基底充血且有大量肉芽组织增生。医用敷料(胶原蛋白)组有局部结痂,愈合面积明显小于多孔纤维膜组,医用纱布组没有明显的愈合迹象,创面边缘有结痴,局部有明显的炎症,创伤中心部位显示基底充血和肉芽组织增生。术后14天,本发明的携载bFGF多孔纤维膜组覆盖的创面已大部分愈合,仅中心部位有小面积结痴存在,新生皮肤部分已有毛发生长,结痴处周围区域皮肤较薄且无毛发。医用敷料(胶原蛋白)组有接近一半面积的创伤己愈合,同样新生皮肤处有新生毛发。医用纱布组已愈合面积不足创伤面积的1/3,表面无结痴,创面显示肉芽组织增生且不平有鼓起,新生皮肤上毛发生长程度相较于本发明的携载bFGF多孔纤维膜组和医用敷料(胶原蛋白)组缓慢。术后21天,本发明的携载bFGF多孔纤维膜覆盖组的创面已几乎完全愈合,仅在原创伤处中心位置有表皮未完全覆盖区域,新生皮肤表面光滑、色泽较好,毛发生长明显增多。医用敷料(胶原蛋白)组仍在中心区域存在未愈合创面,并有少量结痴,新生皮肤处毛发生长增多,医用纱布组未愈创面远大于其它两组。术后28天,本发明的携载bFGF多孔纤维膜组和医用敷料(胶原蛋白)组创面均完全愈合,医用纱布组仍存在未愈创面。此实验证明本发明的多功能医用材料能促进受损创面的快速愈合。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.多功能医用材料,其特征在于,包括三维多孔支架,所述三维多孔支架由如下原料制得:质量比为1﹕(0.02~0.05)﹕(0.15~0.4)的胶原蛋白、透明质酸和壳聚糖,以及水溶性高分子;
所述多功能医用材料还包括负载于所述三维多孔支架上的多糖和生长因子;
所述多糖为肝素和/或硫化肝素;
每克所述三维多孔支架上负载的所述多糖的量为1~30mg;
每克所述三维多孔支架上负载的所述生长因子的量为0.1~100ng;
所述水溶性高分子的用量与所述壳聚糖的质量比为1﹕(2~4);
所述多功能医用材料为多孔纤维膜;
所述多功能医用材料为具有核壳结构的三维多孔纤维支架;
所述核壳结构的壳层为壳聚糖、胶原蛋白和水溶性高分子,所述核壳结构的核层为透明质酸、多糖和生长因子;
所述水溶性高分子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸酰胺和聚丙烯酸钠中的任一种或多种。
2.根据权利要求1所述的多功能医用材料,其特征在于,所述生长因子包括VEGF、TGF、bFGF和BMP中的任一种或多种。
3.根据权利要求1所述的多功能医用材料,其特征在于,所述多孔纤维膜的厚度为2~8mm。
4.权利要求1所述的多功能医用材料的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将胶原蛋白于酸的水溶液中溶解得到1% w/v~6% w/v的胶原蛋白溶液;将壳聚糖和水溶性高分子混合溶解于酸的水溶液中得到含水溶性高分子的0.2% w/v~3% w/v的壳聚糖溶液;将所述胶原蛋白溶液和所述壳聚糖溶液混合后得到壳溶液;
(b)将透明质酸溶解于酸的水溶液中得到0.1% w/v~1% w/v的透明质酸溶液,作为核溶液;
(c)将所述壳溶液和核溶液进行同轴共纺。
5.根据权利要求4所述的多功能医用材料的制备方法,其特征在于,所述胶原蛋白溶液和所述壳聚糖溶液的体积比为20﹕1~1﹕12。
6.根据权利要求5所述的多功能医用材料的制备方法,其特征在于,所述核溶液中还包括多糖和/或生长因子。
7.根据权利要求6所述的多功能医用材料的制备方法,其特征在于,所述核溶液中,多糖的质量分数为0.01%~0.2%,生长因子的浓度为0.01~10ng/mL。
8.根据权利要求7所述的多功能医用材料的制备方法,其特征在于,所述同轴共纺的条件包括:壳溶液的推进速度为0.3~1mL/h,核溶液的推进速度为0.2~0.5mL/h,针头孔径为1.6~3mm;针头与接收板的距离为15~25cm;所述同轴共纺的温度为20~30℃,湿度为50%~70%,电压为15~22kV。
9.权利要求1~4任一项所述的多功能医用材料在制备组织工程支架或医用敷料中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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