CN112538082A - 作为btk抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物 - Google Patents
作为btk抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112538082A CN112538082A CN201910896407.XA CN201910896407A CN112538082A CN 112538082 A CN112538082 A CN 112538082A CN 201910896407 A CN201910896407 A CN 201910896407A CN 112538082 A CN112538082 A CN 112538082A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- acid
- carrying
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 41
- -1 diazepam compound Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 155
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 53
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 33
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 26
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 11
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 abstract description 28
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 21
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 17
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 17
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024233 High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Human genes 0.000 description 4
- 101001117267 Homo sapiens High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Proteins 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 102100031383 Fibulin-7 Human genes 0.000 description 2
- 101000846874 Homo sapiens Fibulin-7 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWCEOVUIOPRKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazol-1-amine Chemical compound CC1=NC=CN1N OUWCEOVUIOPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LARJRNAJFGQCIW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyran-4-amine Chemical compound NC1=CCOCC1 LARJRNAJFGQCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFEXEVPFINMYJV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrol-1-amine Chemical compound CC=1C=CN(N)C=1 IFEXEVPFINMYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPNKVDLRJIFRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 MSPNKVDLRJIFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQVSGOOKNNDFU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 TZQVSGOOKNNDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJIGHUKYPLKIW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1NC(N)=N2 RRJIGHUKYPLKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVXHVFDHSJULY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyfuran-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)O1 HSVXHVFDHSJULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- VSEKEMQDOIJVFY-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN VSEKEMQDOIJVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- HQYNSFAFYFMRLG-UHFFFAOYSA-N tribromo phosphite Chemical compound BrOP(OBr)OBr HQYNSFAFYFMRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)具有显著抑制作用的吡唑并氧代二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；本发明也提供了制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物；本发明的化合物可用于制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)活性的紊乱或失调相关的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种BTK抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物及其制备方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是一种75kDa的细胞质蛋白酪氨酸激酶，广泛表达于造血细胞中。免疫细胞一般分为T细胞与B细胞，B细胞会分泌各种抗体来促使人体抵御各种外来的侵入，Btk是B细胞受体信号传导和B细胞发育所必需的。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)主要在B细胞和髓细胞中表达，分布在淋巴系统、造血及血液系统，但在T细胞和浆细胞中也发现了较低水平的BTK表达。BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子，可通过B细胞表面受体的激活，使B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用，对于细胞的增殖、分化和凋亡具有十分重要的作用。这也充分说明了BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用，在不同类型恶性血液病中BtK均存在广泛表达的现象，成为恶性血液肿瘤研究的热门靶点之一。BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病和其他恶性肿瘤的治疗领域具有广阔的应用前景。
IRM公司在专利WO2005011597A1(化合物1)、WO2006052936A1(化合物2)、WO2006124462A1(化合物4)相继报道了三种中心环系Btk抑制剂：
继而CGI公司和环状药物公司公开了一系列吡唑并嘧啶化合物，其中就包括后来在美国上市的分子伊鲁替尼，他们是在吡唑并嘧啶类先导化合物的基础上，基于与Btk特有的氨基酸残基Cys481的亲核位点形成共价键的理论，在吡啶环一侧连接亲电迈克尔受体得到的结构，其IC50值小于0.5nmol/L(W02008/039218 A1)。发展初期的研究特点在于开发不同的环系骨架，各环系之间关联不大，缺乏互相借鉴和对某一体系的深人研究和精细结构优化。
之后，CGI公司在专利WO2008033854A1公布了化合物10，IRM公司报道了化合物11(WO2008157131A1)，专利WO2008116064A1公布了化合物12：
相继，诺华公司开始了对吡咯并[2,3-d]嘧啶环化合物的4-位和6-位的修饰，得到化合物32(W02013008095A1)，美国艾森生物科学公司也对吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物进行了结构改造，得到如化合物33的结构(W02014025486A1)。环状药物公司仍然坚持对其吡唑并嘧啶环系进行改进，公开了化合物35(W02013010136Al)，其对Btk的抑制IC50为100nm/L，日本大鹏制药报道了化合物66(W02015022926A1)：
目前，针对BTK靶点，全球上市药物有2个，分别是Pharmacyclics/强生共同开发的依鲁替尼(Ibrutinib)、Acerta Pharma/阿斯利康开发的Acalabrutinib。依鲁替尼在2013年底获得美国FDA的批准，通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK酶的活性。Ibrutinib目前的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL),17P缺失慢性淋巴CLL/SLL套细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症。2014年10月，Ibrutinib获得欧盟EMA的上市批准；2015年获得日本PMDA的批准，治疗复发或难治性的CLL；目前还未在中国获批上市。Acalabrutinib于2017年11月2日被FDA批准上市，用于治疗治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者。
与Ibrutinib相比，Acalabrutinib临床前及临床I期和II期的数据显示其能够选择性地阻断BTK通路而不会破坏其他保持血小板和免疫功能的关键分子通路。因此避免或减少了与癌症治疗相关的某些不良反应，具有更好的安全性。BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤的自身免疫失调疾病具有良好前景，除了已经上市的Ibrutinib和Acalabrutinib外，还有多个在研的小分子抑制剂也已经进入临床前或者是临床研究阶段。尽管目前，不可逆型BTK抑制剂依鲁替尼获得了不错的临床效果，但随着依鲁替尼的广泛使用，其耐药性逐渐显现；另外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高。由于BTK抑制剂单药作用的局限性，研究发现BTK抑制剂与某些靶向药物或化疗药物的联合治疗可能优于单药的疗效但研究发现依鲁替尼与药物的联合具有一定的局限性，依鲁替尼与CD20单抗利妥昔联合治疗CLL患者6个月后，大多数患者只出现PR；新研究表明，依鲁替尼的ITK抑制活性将会影响它和CD20单抗的联合用药的药效。现有的一系列的BTK靶点抑制剂仍没有彻底的解决患者的获得性抗性和药物的毒副作用等方面的问题，因此本领域内仍需要不断的开发新型的具有BTK抑制活性的药物，以期获得更加高效、低毒的药物，进一步延长患者生存时间，提高生存质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)具有显著抑制作用的吡唑并氧代二氮杂类化合物。生物学体外实验证明，本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，具备成药潜质。本发明的另一目的为提供了该化合物及其关键中间体的合成方法。
本发明的具体技术方案如下：
本发明第一方面，提供一种式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：
其中，
R选自：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；
Z选自：H、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、芳氧基、芳硫基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷氨基中的一个或多个独立的基团；或取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C3-6环烷基、取代的C2-9杂环烷基、取代的芳氧基、取代的芳硫基、取代的C3-6环烷氧基、取代的C3-6环烷氨基中的一个或多个独立的基团，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基取代的C2-9杂环烷基、卤素取代的C2-9杂环烷基、C2-9杂环烷基中的一个或多个。
优选地，所述R选自C3-6环烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、芳基、卤素取代的芳基中的一个或多个独立的基团；
优选地，所述R选自C2-9杂环烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂芳基、C2-9杂环烷基、卤素取代的芳基中的一个或多个独立的基团；
优选地，所述R选自芳基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-9杂环烷基、芳氧基、芳硫基、卤素取代的C2-9杂环烷基、C1-6烷基取代的杂芳基、C3-6环烷基中的一个或多个独立的基团；
优选地，所述R选自杂芳基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基中的一个或多个独立的基团；
优选地，所述R选自芳基烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一个或多个独立的基团；
优选地，所述R选自杂芳基烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一个或多个独立的基团；
优选地，所述R选自C1-6烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基中的一个或多个独立的基团。
优选地，所述式I化合物其药学上可接受的盐为无机酸的盐或有机酸的盐，其中无机酸的盐为：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸形成的盐；有机酸的盐为：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、羟乙酸、乙二酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、苦味酸、谷氨酸、水杨酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸形成的盐。
优选地，所述式I化合物及其药学上可接受的盐的互变异构形式如下：
其中，R选自：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；
Z选自：H、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、芳氧基、芳硫基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷氨基中的一个或多个独立的基团；或取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C3-6环烷基、取代的C2-9杂环烷基、取代的芳氧基、取代的芳硫基、取代的C3-6环烷氧基、取代的C3-6环烷氨基中的一个或多个独立的基团，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基取代的C2-9杂环烷基、卤素取代的C2-9杂环烷基、C2-9杂环烷基中的一个或多个。
优选地，所述的式I化合物为以下任一结构的化合物：
或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明第二方面，提供一种式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法。本申请化合物可以通过使用本领域技术人员已知的多种方式制备得到。本申请可以使用本文描述的方法及有机化学合成方法或者本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选地方法包括但不限于下述这些方法。
优选地，本发明式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1是化合物1丙二腈在溶有乙醇钠的乙醇溶液中发生自身聚合反应生成中间体化合物2；
步骤2是化合物2与水合肼控温回流发生闭环反应生成中间体化合物3；
步骤3是化合物3在碱性条件下控温回流反应生成中间体化合物4；
步骤4是化合物4控温回流脱水生成中间体化合物5；
步骤5是化合物5与水合肼控温回流反应生成中间体化合物6；
步骤6是化合物6与2-甲氧基苯甲酸，在缩合剂、酰化催化剂存在下，发生缩合酰化反应生成中间体化合物7；
步骤7是化合物7与化合物X3OP控温回流反应生成中间体化合物8；
步骤8是化合物8在乙酸中控温回流反应生成中间体化合物9；
步骤9是化合物9与氯化苄反应生成中间体化合物10；
步骤10是化合物10与-R-Z基团取代的胺基化合物11反应生成式I化合物；
其合成路线如下所示：
其中，R和Z为本发明第一方面式I结构化合物所定义；X选自Cl或Br，优选为Br。
优选地，式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，具体步骤如下:
步骤1：将乙醇钠加入乙醇中搅拌溶解后，加入丙二腈控温回流反应，反应结束降温析晶，析晶完毕抽滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得化合物2粗品；粗品重结晶得中间体化合物2。
步骤2：将化合物2加入纯化水中，缓慢加入水合肼，控温回流反应，反应结束降温析晶，析晶完毕抽滤，滤饼干燥得中间体化合物3。
步骤3：将碱加入纯化水中，搅拌溶解，加入化合物3，控温回流反应；反应结束，反应液控温滴加酸调节PH值至3～4，有类白色固体析出，过滤，干燥得中间体化合物4。
步骤4：将化合物4加入乙酸酐溶液中，加入缩合剂，控温回流反应，反应结束后，降温析晶，析晶完毕，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得中间体化合物5。
步骤5：将化合物5加入乙酸溶液中，缓慢加入水合肼，控温回流反应，反应结束，过滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，干燥得中间体化合物6。
步骤6：将2-甲氧基苯甲酸、缩合剂、酰化催化剂加入溶剂中，搅拌溶解后，加入化合物6室温搅拌反应，反应结束，反应液柱层析分离，得类白色固体化合物7。
步骤7：将化合物7加入1,2-二氯乙烷溶液中，缓慢加入化合物X3OP，控温回流反应，反应结束，控温加碱调节溶液pH值至8～9，有固体析出，过滤，滤饼纯化水淋洗，干燥得中间体化合物8。
步骤8：将化合物8加入乙酸溶液中，控温回流反应，反应结束降至室温，反应液加入纯化水，降温搅拌析晶，析晶完毕，过滤，滤饼纯化洗涤，干燥得中间体化合物9。
步骤9：将化合物9加入溶剂中，搅拌溶解，反应液加入碱金属氢化物、氯化苄，室温搅拌反应，反应结束，减压整除溶剂，剩余物柱层析分离，得中间体化合物10。
步骤10：将化合物10、三乙胺加入溶剂中，搅拌溶解，反应液加入化合物11，控温回流反应，反应结束，减压整除溶剂，剩余物柱层析分离，干燥得目标产物化合物I。
优选地，步骤1所述的析晶温度为15～25℃。
优选地，步骤2所述的析晶温度为-5～5℃。
优选地，步骤3所述的碱无机碱或有机碱；优选为无机碱，更优选为KOH、NaOH、LiOH中的一种或两种，特别优选NaOH。
优选地，步骤3所述的酸为质子酸；优选为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或两种。
优选地，步骤3所述的控温滴加酸的温度为0～10℃。
优选地，步骤4所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI]、N,N'-二异丙基碳二亚胺[DIC]、二环己基碳二亚胺[DCC]中的一种或两种，特别优选DCC。
优选地，步骤4所述的析晶温度为0～10℃。
优选地，步骤6中所述的反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，其中特别优选二氯甲烷。
优选地，步骤6所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI]、N,N'-二异丙基碳二亚胺[DIC]、二环己基碳二亚胺[DCC]中的一种或两种，特别优选EDCI。
优选地，步骤6所述的酰化催化剂为4-二甲氨基吡啶[DMAP]、1-羟基苯并三唑[HOBT]、4-吡咯烷基吡啶[4-PPY]中的一种或两种，特别优选HOBT。
优选地，步骤7所述的调节溶液pH的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或两种，优选碳酸钠。
优选地，步骤7所述的控温加碱的温度为0～5℃。
优选地，步骤8所述的析晶温度为0～10℃。
优选地，步骤9所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺[DMF]、N-甲基吡咯烷酮[NMP]、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮[DMI]、四氢呋喃[THF]、二甲基亚砜[DMSO]、丙二酸二乙酯[DEM]中的一种或两种，优选DMF。
优选地，步骤9所述的碱金属氢化物为KH、NaH、LiH中的一种或两种，优选NaH。
优选地，步骤10所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺[DMF]、N-甲基吡咯烷酮[NMP]、二甲基亚砜[DMSO]中的一种或两种，优选DMF。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量的本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料或稀释剂。
优选地，所述药物组合可用于治疗与酪氨酸激酶表达异常或酪氨酸激酶活性较高的相关疾病药物。
优选地，所述的与酪氨酸激酶表达异常或酪氨酸激酶活性较高相关的疾病包括但不限于细胞异常增值、形态变化、运动功能亢进、血管新生疾病、肿瘤生长、肿瘤转移疾病。
优选地，一种BTK抑制剂，所述的抑制剂含有抑制有效量的如本发明所述的式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、光学异构体、药学上可接受的溶剂合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料或稀释剂。
本发明化合物可直接用于预防和治疗，或者优选地以药物组合物的形式。尽管活性成份能够单独给药，但优选为药物制剂或组合物的形式。因此，本发明提供了一种药物制剂，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(在这里统称为“载体”材料)。本发明的药物组合物可采取下文所述的药物制剂的形式。因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种式I的化合物以及常规的赋形剂。
本发明的药物制剂包括适用于口服、胃肠外[包括皮下、皮内、肌内、静脉内(推注或输注)和关节内]，吸入(包括可通过各种类型的计量加压气溶胶的方式产生的细颗粒粉剂或喷雾剂)，喷雾器或吸入器，直肠、腹膜内和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)给药的制剂，虽然最合适的途径可能取决于例如接受者的病症和状态。
本发明第四方面，提供一种如式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物的用途，具体的可用于制备酪氨酸激酶抑制剂，用于体外非治疗性的抑制酪氨酸激酶的活性，用于体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长或其组合用途，其在治疗或预防其中BTK起作用的疾病中的用途。
优选地，本发明所述的如式I的吡唑并氧代二氮杂类化合物，其用于制备治疗或预防其中BTK起作用的疾病的药物。
优选地，所述的BTK起作用的疾病包括癌症或自身免疫性相关的疾病，具体的所述癌症包括但不限于实体肿瘤的存在或发展、B-细胞淋巴癌、肉瘤、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、黑色素瘤、B细胞增生性疾病、或类似疾病、或其组合；所述自身免疫性相关的疾病包括但不限于关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、骨关节炎、糖尿病、重症肌无力症、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、温型自身免疫性溶血性贫血、银屑病、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直。
优选地，所述的治疗是指减轻或缓和疾病及其并发症状的方法；所述的预防是指减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明提供了一种具有全新母核结构的如式I所示的吡唑并氧代二氮杂类化合物。
(2)本发明提供的式I吡唑并氧代二氮杂类化合物具有较强的BTK抑制作用，可用于治疗BTK起作用的一系列疾病。
(3)本发明提供的式I吡唑并氧代二氮杂类化合物，起始物料便宜易得，合成路线较短，反应条件温和，操作更为简单，适合工业化放大生产。
应该理解的是，在本发明的范围内，本发明的上述各技术特征和在下文中(包括实施例)具体描述的各技术特征之间都可以相互结合，从而构成新的或优选的技术方案。·
术语解释
以下列出了用于描述本申请的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为较大组的一部分另有限制。
本发明中的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，在某些实施方案中，分别含有1至6个碳原子，C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基或类似基团。
本发明中的术语“卤代”是指卤素原子取代碳原子上的氢原子所形成的基团，其中卤素原子包括但不限于F、Cl、Br、I。
本发明中的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中所述烷基包括但不限于C1-6烷基和C3-6环烷基，具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及其卤代形式的基团。
本发明中的术语“芳基”是指(i)可被任选取代的单环或稠合多环、芳族碳环(环结构具有的环原子均为碳)，每环优选具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)可被任选取代的部分饱和的双环芳族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起形成环状结构，例如四氢萘基、茚基或2,3-二氢化茚基(indanyl)。该基团可为末端基团或桥连基团。
本发明中的术语“芳基烷基”其中芳基和烷基部分如上所述。示例性的芳基烷基包括苯甲基、苯乙基、苄基、萘甲基等。
本发明中的术语“芳氧基”是指-O-芳基的基团，其中芳基如上定义。
本发明中的术语“芳硫基”是指-S-芳基的基团，其中芳基如上定义。
本发明的术语“杂环烷基”指含有2至6个环碳原子和1至3个环杂原子的单环或多环非芳香族环体系，其中所述杂原子选自N、O、S。
本发明的术语“环烷基”是指单环或多环的饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团，C3-6环烷基的包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等类似基团。
本发明的术语“杂芳基”是指含有芳环(优选5元或6元芳环)的基团，其在芳环中具有一或多个杂原子作为环原子而剩余环原子为碳原子，其中所述杂原子选自N、S、O。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑等。该基团可为末端基团或桥连基团。
本发明的术语“杂芳基烷基”其中芳基和烷基部分如上所述。优选地杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡咯基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑基甲基等。
本发明的术语“烷氨基”是指基团-N-烷基，其中所述烷基包括但不限于C1-6烷基和C3-6环烷基，具体的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、环丙氨基等基团。
本发明所述的“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂加成形式，溶剂可选自水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等。
发明所述的“前药”是指通过代谢的方式在体内可转化的化合物，以提供通过本申请化学式所描述的任何化合物，且各种形式的药物是本领域已知的。
本发明所述的“有效量”是指能够在所需的对象中达到所需的治疗效果，但不会造成过度的负面影响的剂量，具体的剂量通常可以由本领域的技术人员根据需要确定。
本发明所述的“治疗”是指减轻或缓和疾病及其并发症状的方法；所述的预防是指减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
应该理解的是在上文中未解释的，但出现在本发明中的其它术语，应按照本领域专业技术人员的通常理解来定义。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
化合物2的制备
将乙醇钠(1500g)加入乙醇(3000ml)中，室温搅拌1h，反应液加入丙二腈(1280g)，控温回流反应，反应结束，反应液降温至20℃，搅拌析晶2h，析晶完毕，抽滤，滤饼用0～5℃乙醇(400ml)淋洗后，35℃减压干燥；烘干后转移至三口瓶，倒入纯化水(5000ml)，室温搅拌至溶解后，用5mol/L盐酸调pH值至3～4，有类白色固体析出，待洗出完毕，过滤，滤饼用纯化水(500ml)淋洗，得白色针状晶体，35℃减压干燥至恒重，得中间体化合物2，收率82％，纯度97.2％。
实施例2
化合物3的制备
将化合物2(200g)加入到纯化水(500ml)中，搅拌溶解后，边搅拌边加入水合肼(50ml)，加入完毕控温回流反应30min，反应结束，反应液降温至0℃析晶，析晶完毕，抽滤，滤饼35℃减压干燥至恒重，得中间体化合物3，收率86％，纯度98.1％。
实施例3
化合物4的制备
将NaOH(200g)加入纯化水(500ml)中，搅拌溶解，加入化合物3(40g)，控温回流反应10h，反应结束；反应液控温0～10℃，滴加5mol/L盐酸调节溶液pH值至3～4，有类白色固体析出，待固体全部析出，过滤，滤饼35℃减压干燥至恒重，得类白色固体中间体化合物4，收率92％，纯度95.2％。
实施例4
化合物5的制备
将化合物4(150g)加入乙酸酐(500ml)中，加入DCC(240.5g)，控温回流反应3h，反应结束，反应液降温至0℃搅拌析晶，析晶完毕，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(200ml)淋洗，35℃减压干燥至恒重，得类白色固体中间体化合物5，收率91％，纯度96.3％。
实施例5
化合物6的制备
将化合物5(90.5g)加入乙酸(181ml)中，搅拌溶解，缓慢加入80％的水合肼(36.3ml),控温回流反应5h，反应结束，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50ml×2)淋洗，35℃减压干燥至恒重，得类白色固体中间体化合物6，收率94％，纯度96.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.14(s,1H),11.01(s,1H),10.85(s,1H),6.24(s,2H),3.36(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):169.6,165.7,158.1,140.2,97.6,32.6；MS-ESI(m/z):182.5[M+H]+。
实施例6
化合物7的制备
将2-甲氧基苯甲酸(50g)、EDCI(50.9g)、HOBT(35.9g)加入干燥的二氯甲烷(300ml)中，搅拌溶解后，加入化合物6(84.8g)室温搅拌反应36h，反应加速；反应液柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到类白色固体中间体化合物7，收率90％，纯度95.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),11.83(s,1H),11.52(s,1H),9.69(s,1H)，7.82～7.76(m,2H),7.22～7.31(m,2H),3.94(s,3H),3.36(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):169.6,165.7,161.2,158.1,155.3,140.2,133.6,125.7,123.8,120.3,116.9,97.6,55.4,32.6；MS-ESI(m/z):316.3[M+H]+。
实施例7
化合物8的制备
将化合物7(50g)加入到1,2-二氯乙烷(200ml)中，缓慢加入三溴氧磷(74.7g)，控温回流反应12h，反应结束；反应液控温0～5℃加碳酸钠调节PH值至8～9，有固体析出，过滤，滤饼用纯化水(100ml)淋洗，65℃减压干燥至恒重，得白色固体中间体化合物7，收率87％，纯度96.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),9.73(s,1H)，7.81～7.75(m,2H),7.23～7.32(m,2H),3.94(s,3H),3.36(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):167.6,166.7,161.2,158.1,155.3,140.2,133.6,125.7,123.8,120.3,116.9,97.6,55.4,32.6；MS-ESI(m/z):439.1[M+H]+。
实施例8
化合物9的制备
将化合物8(50g)加入乙酸(100ml)中，控温回流反应4h，反应结束；反应液冷却至室温加入纯化水(500mL)后，降温至0℃搅拌析晶，析晶完毕，过滤，滤饼纯化水(300mL)淋洗，65℃减压干燥至恒重，得中间体化合物9，收率86％，纯度97.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),11.03(s,1H),9.73(s,1H),7.81～7.75(m,2H),7.23～7.32(m,2H),3.94(s,3H),3.36(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):167.6,161.2,159.7,158.1,155.3,140.2,133.6,125.7,123.8,120.3,116.9,97.6,55.4,32.6；MS-ESI(m/z):378.2[M+H]+。
实施例9
化合物10的制备
将化合物9(50g)加入到DMF(150ml)中，搅拌溶解，向反应液依次加入NaH(3.0g)、氯化苄(15.9g)，室温搅拌反应5h，反应结束；减压蒸除DMF，剩余物柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得中间体化合物10，收率67％，纯度96.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.17(s,1H),9.73(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.32(m,3H),4.46(s,2H),3.94(s,3H),3.36(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):167.6,161.2,159.7,158.1,155.3,140.2,135.6,133.6,126.8(2C),125.7(3C),124.7,123.8,120.3,116.9,97.6,55.4,50.3,32.6；MS-ESI(m/z):468.4[M+H]+。
实施例10
化合物TM1的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100mL)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入N，N-二甲基甲二胺(2.8g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM1，收率：86％，纯度：99.65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.32(m,3H),6.35(s,2H),4.66(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.76(s,6H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,133.4,129.5,128.5(3C),125.7(2C),122.6,121.8,120.9,118.7,112.2,98.7,78.1,54.8,51.8,45.5(2C),27.0；MS-ESI(m/z):462.5[M+H]+。
实施例11
化合物TM2的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入NMP(100mL)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入环己胺(3.6g)，控温回流反应8h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM2，收率：78％，纯度：98.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.32(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.55～3.47(m,1H),1.74～1.69(m,2H),1.50～1.43(m,4H),1.23～1.11(m,4H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,139.5,133.4,129.5,128.5(3C),125.7(2C),122.6,121.8,120.9,118.7,112.2,98.7,54.8,50.1,35.6(2C),27.0,25.6,26.7(2C)；MS-ESI(m/z):487.2[M+H]+。
实施例12
化合物TM3的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100mL)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入苯胺(3.9g)，控温回流反应11h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM3，收率：72％，纯度：97.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,4H),7.58～7.42(m,5H),7.23～7.32(m,5H),7.13～7.02(m,3H),6.83～6.69(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,137.1,133.4,134.3,130.4,129.5,128.8(2C),128.5(3C),127.5,126.3,125.7(2C),122.6,121.8,120.9,118.7,112.2,98.7,54.8,27.1；MS-ESI(m/z):497.5[M+H]+。
实施例13
化合物TM4的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMSO(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入4-氟苯胺(4.1g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM4，收率：75％，纯度：98.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,4H),7.58～7.42(m,5H),7.23～7.32(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,139.2,133.4,120.8,129.5,128.5(3C),127.3,126.8,125.7(2C),122.6,122.5,121.8,120.7(2C),120.1,118.7,112.2,98.7,54.8,27.0；MS-ESI(m/z):499.4[M+H]+。
实施例14
化合物TM5的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入2-氨基吡啶(3.4g)，控温回流反应9h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM5，收率：80％，纯度：98.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),8.08～8.15(m,2H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,4H),7.23～7.32(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,139.5,134.7,133.4,132.8,130.7,129.5,128.5(3C),126.5,125.7(2C),124.4,122.6,121.8,120.9,118.7,112.2,98.7,54.8,27.0；MS-ESI(m/z):482.3[M+H]+。
实施例15
化合物TM6的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMSO(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入4-甲氧基-3-甲基苯胺(4.9g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM6，收率：65％，纯度：97.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,4H),7.58～7.42(m,5H),7.23～7.32(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.32(s,3H),2.15(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,135.1,133.4,132.6,131.0,129.5,128.5(3C),128.1,125.7(2C),125.4,123.3,122.8,122.6,121.8,120.9,118.7,112.2,98.7,56.4,54.8,27.0,18.2；MS-ESI(m/z):525.3[M+H]+。
实施例16
化合物TM7的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入1H-苯并咪唑-2-胺(4.8g)，控温回流反应12h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM7，收率：77％，纯度：96.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,5H),7.58～7.42(m,4H),7.23～7.32(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,133.4,132.6,130.3,129.5,128.5(3C),125.7(2C),126.8,122.6,122.5,123.2(2C),121.8,120.9,118.7,118.4,118.7,112.2,98.7,54.8,27.2；MS-ESI(m/z):521.2[M+H]+。
实施例17
化合物TM8的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入NMP(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(9.2g)，控温回流反应14h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM8，收率：62％，纯度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),9.76(s,1H),8.98(s,1H),7.81～7.69(m,4H),7.58～7.42(m,5H),6.73～6.62(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.11～3.01(m,4H)；2.74～2.63(m,1H)；2.45(m,8H)；2.36(s,3H)；1.82(m,4H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,133.4,132.5,129.5,128.5(3C),125.7(2C),122.6,121.8,120.9,120.6(2C),118.7,118.4,118.3,117.7(2C),112.2,98.7,63.4(2C),56.7(2C),54.8,54.3(2C),53.3,45.3,29.4(2C),27.0；MS-ESI(m/z):662.1[M+H]+。
实施例18
化合物TM9的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入5-甲氧基呋喃-2-胺(4.1g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM9，收率：70％，纯度：98.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,4H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.63～6.52(m,1H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,157.6,155.5,150.2,141.1,133.4,132.6,130.3,129.5,128.5(3C),126.8,122.6,122.5,123.2(2C),121.8,120.9,118.7,118.4,118.7,112.2,98.7,54.8,27.2；MS-ESI(m/z):501.2[M+H]+。
实施例19
化合物TM10的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入3-甲基-1H-吡咯-1-胺(3.4g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM10，收率：73％，纯度：98.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.63～6.52(m,2H),6.35(s,2H),5.83～5.72(m,1H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),1.96(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,141.1,139.5,132.6,129.5,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,118.7,114.5,113.2,111.2,98.7,54.8,51.9,27.2,12.8；MS-ESI(m/z):484.2[M+H]+。
实施例20
化合物TM11的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入N1，N1-二甲基-1,4-二胺(4.8g)，控温回流反应12h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM11，收率：68％，纯度：97.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,5H),7.58～7.42(m,5H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.06(s,6H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,146.2,141.1,139.5,132.6,129.8,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,117.5(2C),114.6(2C),111.2,98.7,54.8,51.9,42.3(2C),27.2；MS-ESI(m/z):524.6[M+H]+。
实施例21
化合物TM12的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液变为浅绿色澄清后，向反应液加入4-(苯硫基)苯胺(7.1g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM12，收率：64％，纯度：96.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.39～7.31(m,5H),7.23～7.12(m,3H),7.13～7.06(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,141.1,139.5,138.9,135.6,132.6,131.1(2C),129.7(2C),128.5(3C),127.3(2C),127.0,126.8,126.1(2C),1265.3,122.6,122.5,121.8,116.1(2C),111.2,98.7,54.8,51.9,27.2；MS-ESI(m/z):589.2[M+H]+。
实施例22
化合物TM13的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入3-甲氧基-1H-吲哚-7-胺(5.8g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM13，收率：66％，纯度：97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),10.16(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,4H),7.58～7.42(m,4H),7.23～7.12(m,3H),6.83～6.72(m,2H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,142.6,141.1,139.5,136.4,134.3,132.6,131.1,128.5(3C),126.8,126.1(2C),125.5,123.6,122.6,122.5,121.8,111.2,107.8,105.2,98.7,56.7,54.8,51.9,27.2；MS-ESI(m/z):550.3[M+H]+。
实施例23
化合物TM14的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入4-(5-甲基吡嗪-2-基)苯胺(6.7g)，控温回流反应15h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM14，收率：64％，纯度：96.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),8.76(s,1H),8.65(s,1H),8.21～8.17(m,2H),7.81～7.69(m,5H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.52(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,151.7,149.5,148.2,146.2,144.6,141.6,141.1,139.5,132.6,128.5(3C),127.5(2C),126.8,126.1(2C),123.6,122.6,122.5,121.8,114.7(2C),111.2,98.7,54.8,51.9,27.221.7；MS-ESI(m/z):573.6[M+H]+。
实施例24
化合物TM15的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(6.4g),控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM-15，收率：73％，纯度：98.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.44(s,1H),12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),8.33(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,4H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.35(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,159.1,156.5,148.2,141.1,139.5,137.7,136.5,133.2,132.6,129.5,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,116.6,115.8,111.2,98.7,54.8,51.9,27.2,19.3；MS-ESI(m/z):570.4[M+H]+。
实施例25
化合物TM16的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液变为浅绿色澄清后，向反应液加入4-(4-氟苯基)环己烷-1-胺(6.8g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM16，收率：60％，纯度：95.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,5H),7.23～7.12(m,5H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.77～2.69(m,1H),2.63～2.56(m,1H),1.72～1.53(m,8H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,160.8,156.5,148.2,142.6,141.1,139.5,132.6,129.6(2C),128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,116.1(2C),111.2,98.7,54.8,51.9,51.5,44.2,33.4(2C),29.6(2C),27.2；MS-ESI(m/z):581.7[M+H]+。
实施例26
化合物TM17的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入吡咯烷-1-胺(3.1g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM17，收率：67％，纯度：98.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.94～2.85(m,4H),1.95～1.87(m,4H),；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,141.1,139.5,132.6,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,111.2,98.7,56.7(2C),54.8,51.9,27.2,25.1(2C)；MS-ESI(m/z):474.5[M+H]+。
实施例27
化合物TM18的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液变为浅绿色澄清后，向反应液加入2-甲基-1H-咪唑-1-胺(3.5g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM18，收率：78％，纯度：99.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.83～6.71(m,2H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.69(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,145.6,141.1,139.5,132.6,128.5(3C),128.7,126.8,126.1(2C),124.6,122.6,122.5,121.8,111.2,98.7,54.8,51.9,27.2,11.3；MS-ESI(m/z):485.2[M+H]+。
实施例28
化合物TM19的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入3,6-二氢-2H-吡喃-4-胺(3.5g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM19，收率：59％，纯度：95.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),5.46～5.38(t,J＝3.2Hz；3.2Hz；1H),4.57～4.42(d,J＝6.0Hz；2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.44～3.32(d,J＝3.2Hz；3.2Hz；2H),2.23～2.15(d,J＝3.2Hz；3.2Hz；2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,141.1,139.5,132.6,130.6,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,111.2,100.5,98.7,65.4,63.2,54.8,51.9,37.6,27.2；MS-ESI(m/z):487.8[M+H]+。
实施例29
化合物TM20的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入6-氟-2-甲基嘧啶-4-胺(4.5g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM20，收率：65％，纯度：98.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),5.88～5.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.41(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,164.8,164.2,162.6,158.6,156.5,148.2,141.1,139.5,132.6,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,111.2,98.7,91.5,54.8,51.9,27.2,24.3；MS-ESI(m/z):515.5[M+H]+。
实施例30
化合物TM21的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入6-甲基-9H-嘌呤-8-胺(5.3g)，控温回流反应8h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM21，收率：70％，纯度：99.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.39(s,1H),12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),8.69(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),2.94(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,155.8,153.6,151.7,148.2,146.9,141.1,139.5,132.6,130.6,128.5(3C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,111.2,98.7,54.8,51.9,27.2,19.9；MS-ESI(m/z):537.2[M+H]+。
实施例31
化合物TM22的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入5-氯苯并[d]恶唑-2-胺(6.0g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM22，收率：58％，纯度：95.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,5H),7.58～7.42(m,4H),7.23～7.12(m,3H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,152.7,148.2,146.3,145.2,141.1,139.5,132.6,129.6,128.5(3C),126.8,126.1(2C),123.0,122.6,122.5,121.8,116.9,111.2,110.3,98.7,54.8,51.9,27.2；MS-ESI(m/z):561.1[M+H]+。
实施例32
化合物TM23的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入4-苯氧基苯胺(6.6g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM23，收率：76％，纯度：98.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.56～7.40(m,5H),7.23～7.12(m,3H),7.11～7.01(m,3H),6.77～6.1(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,157.8,156.5,148.2,144.6,141.1,139.5,133.6,132.6,129.4(2C),128.5(3C),126.8,126.1(2C),123.0,122.6,122.5,121.8,119.3(2C),116.7(2C),116.1(2C),111.2,98.7,54.8,51.9,27.2；MS-ESI(m/z):573.4[M+H]+。
实施例33
化合物TM24的制备
将化合物10(15g)、三乙胺(3.5g)依次加入DMF(100ml)中，搅拌溶解，待反应液澄清后，向反应液加入4-(叔丁基)苯胺(5.3g)，控温回流反应10h，反应完毕；减压蒸除溶剂，剩余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1～10:1)，干燥得目标产物TM24，收率：80％，纯度：99.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.15(s,1H),10.56(s,1H),9.76(s,1H),7.81～7.69(m,3H),7.58～7.42(m,3H),7.23～7.12(m,3H),6.58～6.74(m,4H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),1.42(s,9H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,162.6,156.5,148.2,141.1,140.2,139.5,137.2,132.6,128.5(3C),127.7(2C),126.8,126.1(2C),122.6,122.5,121.8,116.8(2C),111.2,98.7,54.8,51.9,34.5,31.9(3C),27.2；MS-ESI(m/z):537.2[M+H]+。
验证实施例1
BTK激酶活性抑制实验
测试上述实施例中制备的化合物对BTK的抑制活性
使用‘ADP-GloTM+BTK激酶酶系统’试剂盒评估对BTK的抑制活性。在白色96孔板中，将制备的10μL最终浓度为1ng/μL的BTK酶与5μl最终浓度为1μM的化合物(在评估单一浓度的化合物的情况下)或浓度为1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM的化合物(在评估IC50的情况下)混合，然后在室温下反应15分钟。将5μL底物和制备的5μL最终浓度为10μM的ATP加至反应完成的培养板上，然后在30℃下反应1小时。用25μLADP-GloTM试剂处理培养板的所有孔，使其在30℃下反应40分钟。之后，用50μL激酶检测缓冲液处理所有孔，然后在遮光条件下，在30℃下反应30分钟。对于完成所有反应的培养板，测量发光并计算结果。评估进行两次，根据在不处理化合物的情况下是否添加酶来计算阴性对照和阳性对照。基于计算值计算IC50。结果见表1。
表1 化合物抑制BTK激酶活性结果
注：*表示P<0.05
表1数据表明，本发明化合物TM8，TM15，TM23对BTK激酶活性抑制作用较对照组Ibrutinib具有显著差异(P<0.05)；本发明化合物TM4，TM7，TM20对BTK激酶活性抑制作用表现出与对照组作用相当。
验证实施例2
体外细胞增值抑制实验
为了研究本次实验中所合成的目标化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力，我们测定了本发明化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)、K562(人慢性髓系白血病细胞)、淋巴瘤细胞株Raji和Ramos四种肿瘤细胞的体外细胞毒性。实验采用的检测方法是标准的MTT法。
实验方法具体为：
乳腺癌细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞株Raji和Ramos四种肿瘤细胞经胰酶消化处理10min后弃掉液体，用5％血清的培养液吹打，调细胞浓度为300～400个/μL，依次加入药物，预留只含培养液的空白组，在培养箱中培养24h。弃掉上清液，将稀释好的不同浓度的目标化合物加入96孔板，对照组只加细胞液，每组浓度均设置三个副孔，混匀后继续培养36h，观察不同时间段细胞形态变化，细胞与受试化合物充分作用后，每孔加入现配的MTT溶液显色，继续培养6h。弃掉上层液体，100μL DMSO溶解形成紫色结晶，选定490nm，酶标仪测定吸光度。通过公式：细胞抑制率(％)＝(1-A实验/A对照)×100％，求出IC50值(用细胞存活率对剂量对数作图法)。
化合物TM 1～24对乳腺癌细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞株Raji和Ramos四种肿瘤细胞增殖抑制的体外毒性试验结果见表2。
表2 化合物抑制肿瘤细胞活性结果(IC50,μM)a
注:a表中数值为3次实验的平均值；b药物作用时间36h；*表示P<0.05
表2结果表明，在细胞水平上，测试的大部分化合物表现出明显的肿瘤细胞增值抑制作用；其中化合物TM8，TM15，TM22对MCF7b肿瘤细胞的抑制作用较对照组Ibrutinib具有显著差异(P<0.05)；化合物TM4，TM7，TM8，TM15，TM20，TM22，TM23对K562b肿瘤细胞的抑制作用较对照组Ibrutinib具有显著差异(P<0.05)。
因此，本发明所涉及的化合物可作为BTK激酶抑制剂，具有广阔的抗肿瘤应用前景。
Claims (10)
1.一种式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：
其中，
R选自：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；
Z选自：H、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、芳氧基、芳硫基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷氨基中的一个或多个独立的基团；或取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C3-6环烷基、取代的C2-9杂环烷基、取代的芳氧基、取代的芳硫基、取代的C3-6环烷氧基、取代的C3-6环烷氨基中的一个或多个独立的基团，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基取代的C2-9杂环烷基、卤素取代的C2-9杂环烷基、C2-9杂环烷基中的一个或多个。
2.根据权利要求1所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物，其特征在于，所述R选自C3-6环烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、芳基、卤素取代的芳基中的一个或多个独立的基团；所述R选自C2-9杂环烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂芳基、C2-9杂环烷基、卤素取代的芳基中的一个或多个独立的基团；所述R选自芳基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-9杂环烷基、芳氧基、芳硫基、卤素取代的C2-9杂环烷基、C1-6烷基取代的杂芳基、C3-6环烷基中的一个或多个独立的基团；所述R选自杂芳基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基中的一个或多个独立的基团；所述R选自芳基烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一个或多个独立的基团；所述R选自杂芳基烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一个或多个独立的基团；所述R选自C1-6烷基时，Z选自H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基中的一个或多个独立的基团。
3.根据权利要求1所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸的盐或有机酸的盐，其中无机酸的盐为：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸形成的盐；有机酸的盐为：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、羟乙酸、乙二酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、苦味酸、谷氨酸、水杨酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸形成的盐。
4.根据权利要求1所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物，其特征在于，式I所示化合物为以下任一结构的化合物：
或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
5.如权利要求1-4任一项所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1是化合物1丙二腈在溶有乙醇钠的乙醇溶液中发生自身聚合反应生成中间体化合物2；
步骤2是化合物2与水合肼控温回流发生闭环反应生成中间体化合物3；
步骤3是化合物3在碱性条件下控温回流反应生成中间体化合物4；
步骤4是化合物4控温回流脱水生成中间体化合物5；
步骤5是化合物5与水合肼控温回流反应生成中间体化合物6；
步骤6是化合物6与2-甲氧基苯甲酸，在缩合剂、酰化催化剂存在下，发生缩合酰化反应生成中间体化合物7；
步骤7是化合物7与化合物X3OP控温回流反应生成中间体化合物8；
步骤8是化合物8在乙酸中控温回流反应生成中间体化合物9；
步骤9是化合物9与氯化苄反应生成中间体化合物10；
步骤10是化合物10与-R-Z基团取代的胺基化合物11反应生成式I化合物；
其合成路线如下所示：
其中，R和Z为式I所定义；X选自Cl或Br。
6.根据权利要求5所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，反应具体步骤包括：
步骤1：将乙醇钠加入乙醇中搅拌溶解后，加入丙二腈控温回流反应，反应结束降温析晶，析晶完毕抽滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得化合物2粗品；粗品重结晶得中间体化合物2。
步骤2：将化合物2加入纯化水中，缓慢加入水合肼，控温回流反应，反应结束降温析晶，析晶完毕抽滤，滤饼干燥得中间体化合物3。
步骤3：将碱加入纯化水中，搅拌溶解，加入化合物3，控温回流反应；反应结束，反应液控温滴加酸调节PH值至3～4，有类白色固体析出，过滤，干燥得中间体化合物4。
步骤4：将化合物4加入乙酸酐溶液中，加入缩合剂，控温回流反应，反应结束后，降温析晶，析晶完毕，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得中间体化合物5。
步骤5：将化合物5加入乙酸溶液中，缓慢加入水合肼，控温回流反应，反应结束，过滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，干燥得中间体化合物6。
步骤6：将2-甲氧基苯甲酸、缩合剂、酰化催化剂加入溶剂中，搅拌溶解后，加入化合物6室温搅拌反应，反应结束，反应液柱层析分离，得类白色固体化合物7。
步骤7：将化合物7加入1,2-二氯乙烷溶液中，缓慢加入化合物X3OP，控温回流反应，反应结束，控温加碱调节溶液pH值至8～9，有固体析出，过滤，滤饼纯化水淋洗，干燥得中间体化合物8。
步骤8：将化合物8加入乙酸溶液中，控温回流反应，反应结束降至室温，反应液加入纯化水，降温搅拌析晶，析晶完毕，过滤，滤饼纯化洗涤，干燥得中间体化合物9。
步骤9：将化合物9加入溶剂中，搅拌溶解，反应液加入碱金属氢化物、氯化苄，室温搅拌反应，反应结束，减压整除溶剂，剩余物柱层析分离，得中间体化合物10。
步骤10：将化合物10、三乙胺加入溶剂中，搅拌溶解，反应液加入化合物11，控温回流反应，反应结束，减压整除溶剂，剩余物柱层析分离，干燥得目标产物化合物I。
7.根据权利要求6所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，步骤4所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或两种。
8.根据权利要求5或6所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，步骤6所述的酰化催化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的一种或两种。
9.根据权利要求6所述的吡唑并二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，步骤9所述的碱金属氢化物为KH、NaH、LiH中的一种或两种。
10.一种如式I所示吡唑并氧代二氮杂类化合物的用途，其特征在于，可用于制备酪氨酸激酶抑制剂，用于体外非治疗性的抑制酪氨酸激酶的活性，用于体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长或其组合用途，其在治疗或预防其中BTK起作用的疾病中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910896407.XA CN112538082B (zh) | 2019-09-20 | 2019-09-20 | 作为btk抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910896407.XA CN112538082B (zh) | 2019-09-20 | 2019-09-20 | 作为btk抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112538082A true CN112538082A (zh) | 2021-03-23 |
| CN112538082B CN112538082B (zh) | 2023-05-09 |
Family
ID=75013083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910896407.XA Active CN112538082B (zh) | 2019-09-20 | 2019-09-20 | 作为btk抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112538082B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843912A (en) * | 1994-07-06 | 1998-12-01 | Universy Of Maryland | Ring-expanded nucleosides and nucleotides |
| CN108069974A (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-25 | 杭州和正医药有限公司 | 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
| WO2018167690A1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Heterocyclic derivatives for the treatment of cystic fibrosis |
-
2019
- 2019-09-20 CN CN201910896407.XA patent/CN112538082B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843912A (en) * | 1994-07-06 | 1998-12-01 | Universy Of Maryland | Ring-expanded nucleosides and nucleotides |
| CN108069974A (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-25 | 杭州和正医药有限公司 | 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
| WO2018167690A1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Heterocyclic derivatives for the treatment of cystic fibrosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112538082B (zh) | 2023-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3453707B1 (en) | Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| AU2018226315B2 (en) | FGFR inhibitor and application thereof | |
| AU2014256635B2 (en) | Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP4144732A1 (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
| CN113637005A (zh) | 用于癌症治疗的kras抑制剂 | |
| CA2651136C (en) | Substituted thieno-fused pyrimidines as p13k inhibitors | |
| CN115448910A (zh) | 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 | |
| JP5779778B2 (ja) | Ｂｃｒ−ａｂｌの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法 | |
| TW202115065A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
| CN111094289B (zh) | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP3466955A1 (en) | Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer | |
| CN103896946B (zh) | 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物 | |
| CA2775942A1 (en) | Pi3k (delta) selective inhibitors | |
| KR102686957B1 (ko) | 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| TW201018696A (en) | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors | |
| TW201006830A (en) | Chemical compounds | |
| JP2022523477A (ja) | ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 | |
| AU2022268464A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic pyridine compound | |
| CN117355532A (zh) | 三并环类usp1抑制剂及其用途 | |
| WO2023046117A1 (en) | Fgfr inhibitors and methods of use thereof | |
| EP4105207A1 (en) | Quinolyl phosphine oxide compound, and composition and application thereof | |
| WO2021099837A1 (en) | Adenosine receptor antagonist compounds | |
| CN113768935B (zh) | 免疫疾病的预防剂和/或治疗剂 | |
| CN112538082B (zh) | 作为btk抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物 | |
| WO2023104043A1 (zh) | 一种抗凋亡蛋白bcl-2抑制剂、药物组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |