CN112522340A - 酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法 - Google Patents

酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酶催化水解制备1‑氧‑4,5‑二氮杂环庚烷的方法，属于有机合成技术领域。本发明为解决现有技术中产率低，需要使用强酸或强碱等问题，提供了一种酶催化水解制备1‑氧‑4,5‑二氮杂环庚烷的方法：使式I化合物在水解酶的催化下进行水解反应，分离纯化，得到1‑氧‑4,5‑二氮杂环庚烷。本发明采用水解酶催化，反应选择性好、副反应少，产品收率可达90％以上，萃取液可直接作为后续反应的原料合成唑啉草酯；反应条件温和、易于控制，整个工艺操作简单，易于工业化。

Description

酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法。
背景技术
1-氧-4,5-二氮杂环庚烷是制备四氢吡唑烷二酮类除草剂中的中间体，如唑啉草酯(WO99047525)。
目前合成1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法主要有：
Figure BDA0002207463570000011
CN1604896A报道了上述反应式的方法，其以式I为原料，采用氢卤酸在极性溶剂中进行水解得到式II相应的盐式III，该方法需要采用大于2个当量的酸，产物为盐，容易吸潮，不易保存；且使用该中间体时还需要中和游离，操作繁琐，已经失去市场竞争力，不仅产生大量三废同时使得操作环境恶劣，属于淘汰的陈旧工艺。
Figure BDA0002207463570000012
CN101039926B报道了上述反应式的方法，其以式I为原料，采用大于2当量的氢氧化钠或氢氧化钾在水中进行水解得到式II，该工艺虽然优越于CN1604896A，由于氢氧化钠或氢氧化钾碱过强导致收率不高(49～69％)，最终导致原材料成本增加，故不能应用于放大生产。
因此，需要一种反应条件温和，收率高，易后处理的1-氧-4,5-二氮杂环庚烷制备方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，发明人通过大量试验，惊奇的发现式I化合物在水解酶催化下，在温和反应条件下，即可高效的水解得到式II化合物，既能解决1-氧-4,5-二氮杂环庚烷氢卤酸盐容易吸潮，又能解决收率低、设备腐蚀严重的问题。
基于此，本发明提供了一种酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其包括以下步骤：使式I化合物在水解酶的催化下进行水解反应，分离纯化，得到1-氧-4,5-二氮杂环庚烷；
Figure BDA0002207463570000021
其中，R1和R2各自独立地表示C1-C5的烷基、C1-C5卤代烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苯基、C1-C5烷基苯基、卤代苯基、C1-C5烷氧基苯基、苄基、C1-C5烷基苄基、卤代苄基、C1-C5烷氧基苄基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基或C3-C6环烷基，或R1和R2共同为C1-C4亚烷基、1，2-亚苯基或1，8-亚萘基。
优选的，上述方法中，R1和R2各自独立地选自甲基或乙基，特别是甲基，以利于式II化合物的分离纯化。
本发明对多种水解酶进行了试验，试验得出，上述方法中，所述水解酶选自α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、诺维信435、猪胰脂肪酶、米曲霉脂肪酶、中性蛋白酶、猪胃蛋白酶、牛胰蛋白酶、脲酶、碱性蛋白酶、Lipozyme TL 100或牛胰脂肪酶中的至少一种。
不同水解酶的催化效果有所差异，为提高产物收率，优选的，上述方法中，所述水解酶选自诺维信435、猪胰脂肪酶或脲酶。
“水解酶”指的是在国际酶学委员会(Ezyme Committee，EC)的分类系统下，催化反应类型为水解反应的酶类，即隶属于EC 3的酶类。
其中，上述方法中，所述水解酶属于酶分类E.C.3.5。
优选的，上述方法中，所述水解酶属于酶分类E.C.3.5.1。
其中，上述方法中，所述水解酶的加入量为式I化合物质量的0.5％～10％。
优选的，为提高产物收率，上述方法中，所述水解酶的加入量为式I化合物质量的1％～3％。
更优选的，为进一步提高产物收率，上述方法中，所述水解酶的加入量为式I化合物质量的1％～2％。
其中，上述方法中，所述水解反应的溶剂为水或含水有机溶剂。
优选的，上述方法中，所述水解反应的溶剂为水。
其中，上述方法中，所述溶剂的用量为式I化合物质量的1～100倍。
优选的，上述方法中，所述溶剂的用量为式I化合物质量的1～10倍。
其中，上述方法中，所述含水有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或N，N-二甲基乙酰胺中的任一种或一种以上。
其中，上述方法中，所述含水有机溶剂中水与式I化合物的摩尔比为不小于5：1。
酶催化反应一般要在适宜温度下进行，经试验，上述方法中，所述水解反应的温度为5～100℃。
优选的，为提高产物收率，上述方法中，所述水解反应的温度为25～70℃。
更优选的，为进一步提高产物收率，上述方法中，所述水解反应的温度为40～60℃。
最优选的，上述方法中，所述水解反应的温度为50～55℃。
其中，上述方法中，所述水解反应的时间为12～96小时。
优选的，上述方法中，所述水解反应的时间为24～48小时。
其中，上述方法中，所述分离纯化包括加入碱调pH至9～10的步骤，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种，再采用二甲苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等萃取即可，萃取液可直接作为后续反应的原料合成唑啉草酯。
本发明的有益效果是：
本发明的原料廉价易得，采用水解酶催化，反应选择性好、副反应少，通过优化反应条件，产品收率可达90％以上；反应条件温和、易于控制，整个工艺操作简单，易于工业化。
具体实施方式
以下通过实例形式对本发明涉及的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法做进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中原料和试剂的来源：
α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、牛胰脂肪酶、猪胰脂肪酶、米曲霉脂肪酶、中性蛋白酶、猪胃蛋白酶、牛胰蛋白酶和脲酶购自阿拉丁。
诺维信435、碱性蛋白酶(诺维信Alcalase 2.4L)和Lipozyme TL 100购自Novozyme。
实施例1：水解酶的筛选
向反应瓶中加入4,5-二乙酰基-[1,4,5]-氧二杂
Figure BDA0002207463570000032
10g(0.054mol)和水25g，加入水解酶0.1g，50℃下反应24小时后，控制温度在30～35℃下用30％氢氧化钠调pH为9～10，加入10mL甲苯萃取反应液，气相色谱检测产物收率，结果如下表1所示。
表1水解酶的筛选
Figure BDA0002207463570000031
Figure BDA0002207463570000041
由表1可知，采用不同水解酶虽然均可以得到目标产物，但产率相差较大；其中，诺维信435、牛胰蛋白酶、猪胰脂肪酶和脲酶效果较佳，达70％以上；脲酶效果最佳，收率达90％以上。
实施例2：反应温度的筛选
向反应瓶中加入4,5-二乙酰基-[1,4,5]-氧二杂
Figure BDA0002207463570000043
10g(0.054mol)、水25g，加入脲酶0.1g，一定温度下反应24小时后，控制温度在30～35℃下用30％氢氧化钠调pH为9～10，加入10mL甲苯萃取反应液，气相色谱检测产物收率，结果如下表2所示。
表2反应温度的筛选
实验组 反应温度/℃ 收率/％
13 25 63.3
14 40 82.4
15 45 86.2
9 50 92.8
16 55 94.7
17 60 77.8
18 70 54.1
由表2可知，以脲酶为催化剂，产物收率随温度升高，呈先增加再降低的趋势，反应温度在40～60℃间效果较佳；在50～55℃间效果最好，收率达90％以上。
实施例3：酶用量的筛选
向反应瓶中加入4,5-二乙酰基-[1,4,5]-氧二杂
Figure BDA0002207463570000044
10g(0.054mol)、水25g，加入一定质量的脲酶，55℃下反应24小时后，控制温度在30～35℃下用30％氢氧化钠调pH为9～10，加入10mL甲苯萃取反应液，气相色谱检测产物收率，结果如下表3所示。
表3酶用量的筛选
Figure BDA0002207463570000042
Figure BDA0002207463570000051
由表3可知，水解酶用量对反应结果具有较大影响，当酶用量小于1wt％时，收率很低，且过多的酶用量反而降低反应收率；当水解酶用量为1wt％～2wt％时效果较佳。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：包括以下步骤：使式I化合物在水解酶的催化下进行水解反应，分离纯化，得到1-氧-4,5-二氮杂环庚烷；
Figure FDA0002207463560000011
其中，R1和R2各自独立地表示C1-C5的烷基、C1-C5卤代烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苯基、C1-C5烷基苯基、卤代苯基、C1-C5烷氧基苯基、苄基、C1-C5烷基苄基、卤代苄基、C1-C5烷氧基苄基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基或C3-C6环烷基，或R1和R2共同为C1-C4亚烷基、1，2-亚苯基或1，8-亚萘基。
2.根据权利要求1所述的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：R1和R2各自独立地选自甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述水解酶选自α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、诺维信435、猪胰脂肪酶、米曲霉脂肪酶、中性蛋白酶、猪胃蛋白酶、牛胰蛋白酶、脲酶、碱性蛋白酶、Lipozyme TL 100或牛胰脂肪酶中的至少一种；优选为诺维信435、猪胰脂肪酶或脲酶。
4.根据权利要求3所述的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述水解酶属于酶分类E.C.3.5；优选属于酶分类E.C.3.5.1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述水解酶的加入量为式I化合物质量的0.5％～10％；优选1％～3％；更优选1％～2％。
6.根据权利要求1所述的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述水解反应的溶剂为水或含水有机溶剂；优选的，所述水解反应的溶剂为水。
7.根据权利要求6所述的的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述含水有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或N，N-二甲基乙酰胺中的任一种或一种以上。
8.根据权利要求1～7任一项所述的的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述水解反应的温度为5～100℃；优选25～70℃；更优选40～60℃；最优选50～55℃。
9.根据权利要求8所述的酶催化方法，其特征在于：所述水解反应的时间为12～96小时；优选24～48小时。
10.根据权利要求1～9任一项所述的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其特征在于：所述分离纯化包括加入碱调pH至9～10的步骤，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
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