CN112512549A - 改善循环和治疗心血管疾病的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了通过使用抗尼古丁剂例如尼古丁结合抗体或尼古丁降解酶在吸烟者和/或从其他来源(电子烟/水烟、无烟烟草、NRT等)摄入或消耗尼古丁的受试者中治疗心血管疾病的方法，以及用于此类方法的抗尼古丁剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月6日提交的美国临时申请62/681,342的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及通过给吸烟者或摄入尼古丁(例如来自电子烟、咀嚼烟草、尼古丁替代疗法等)的人施用抗尼古丁剂来增加或改善循环以及治疗心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和心脏、大脑和其他器官中的动脉粥样硬化疾病，所述抗尼古丁剂例如尼古丁结合抗体和/或尼古丁降解酶。根据本公开，所公开的抗尼古丁剂除了促进戒烟和/或促进和维持戒烟外还治疗血液中存在尼古丁的人的心血管疾病。
背景技术
提供了以下讨论仅仅是为了帮助读者理解本公开，并且不承认以下讨论描述或构成其现有技术。
尼古丁是具有苦味、拟副交感神经性生物碱化合物，其天然大量存在于烟草植物的叶子中。尼古丁是尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂，并且在生理上起兴奋剂的作用。尼古丁既具有成瘾性，又具有毒性，并且其摄入或吸入(或其他使用模式)与心血管疾病、潜在的先天缺陷和中毒(过量时)相关联。
体内尼古丁最常见的来源是吸烟。吸烟是一个全球性的医疗保健问题，主要是由于尼古丁的成瘾性。世界卫生组织估计，全世界目前有11亿吸烟者，并且每年有近六百万人的死与烟草有关。如果目前的吸烟模式继续下去，则到2030年每年因吸烟致死的人数将达到约八百万人。据美国疾病控制中心(CDC)称，在美国，烟草使用是唯一一个可预防的主要死因，每年造成超过480,000人死亡。在美国，由于治疗吸烟和与吸烟有关的疾病而导致的直接医疗保健费用估计每年超过1,700亿美元，生产力损失为1,560亿美元。CDC估计，美国3600万成年吸烟者中，70％的人想戒烟，但在12个月后，尝试戒烟的人中只有不到5％的人保持不吸烟。此外，美国有1600万人患有与吸烟有关的疾病，但仍有40％的人继续吸烟，其中很大一部分患有心血管疾病。
在与吸烟、烟草使用和其他形式的尼古丁消耗有关的众多健康后果中，与尼古丁有关的心血管疾病是最严重的。例如，吸烟和烟草消费与Buerger病(即血栓闭塞性血管炎或TAO)、严重肢体缺血、外周动脉疾病、动脉粥样硬化疾病以及心脏、大脑和其他器官的血管炎症或阻塞有关。确实，吸烟和烟草消费与许多严重的威胁生命的疾病相关联，几乎没有治疗选择。
Buerger病是一种节段性炎性闭塞性疾病，其影响中小型动脉以及手臂和腿部静脉。它仅与吸烟有关，它既可以出现在年轻烟民中，也可以出现在老年人中。在临床上，它表现为四肢动脉供血不足和血管舒张受损的迹象。相关的血栓形成通常是闭塞性的，有时表现为中度的非特异性炎症浸润，主要由多形核白细胞、单核细胞和稀有的多核巨细胞组成。免疫系统对尼古丁的反应似乎在Buerger病的病因中起着至关重要的作用，但是关于与血管组织炎症进展以及因此该疾病的演变有关的免疫学方面的知识仍然有限。一些研究小组认为，Buerger病可能是由血管内皮中未确定的抗原(可能是尼古丁或尼古丁代谢物)引发的自身免疫性疾病。在临床上，阻止Buerger病发展的唯一确立的治疗法是戒烟。没有FDA批准的用于治疗Buerger病的药物或设备。然而，临床文献报道通过交感神经切除术或使用血管扩张药西洛他唑和前列腺素类似物(前列腺素或前列腺素E)在减轻Buerger病症状方面取得了部分成功。
严重肢体缺血(CLI)是一种严重病况，其中肢体、手/手指或脚/脚趾的血流和氧气不足。它通常是由四肢小动脉变窄或阻塞引起的。CLI导致组织损伤、疼痛、溃疡愈合不良、坏疽以及四指或其他肢体部分由于截肢而丢失。像Buerger病一样，如果不治疗，这种病况不会自行改善。
外周动脉疾病(PAD)是一种疾病，其中由脂肪、胆固醇、钙、纤维组织和其他物质组成的斑块积聚在将血液输送到头部、器官和四肢的动脉中。随着时间的流逝，斑块会硬化并使动脉变窄。这限制了富氧血液向器官和身体其他部位的流动。PAD通常影响腿部的动脉，但也会影响将血液从心脏输送到头部、手臂、肾脏和胃部的动脉。发生PAD的主要危险因素是吸烟。西洛他唑或己酮可可碱可改善某些症状，但没有强有力的证据表明西洛他唑或己酮可可碱可改善生活质量、降低死亡率或降低与吸烟/尼古丁暴露相关的心血管事件的风险。血管成形术和血管搭桥术等血运重建术被认为是PAD患者最有效的选择。
动脉粥样硬化疾病(即动脉粥样硬化)是指动脉壁内和壁上脂肪、胆固醇和其他物质的堆积。这些堆积物，也称为斑块，导致动脉变粗和僵硬，并会影响血液流向任何受影响的器官，例如心脏、大脑或其他器官。当动脉粥样硬化影响心脏时，会导致胸部疼痛和压力，当它影响大脑时，可能导致突然的麻木或虚弱、说话困难/口齿不清、暂时性视力丧失或面部下垂，所有这些也可表明短暂性脑缺血发作。胳膊和腿通常也受动脉粥样硬化的影响，这可能导致走路或移动时疼痛，并且肾脏也通常受到影响。尽管有许多可用于治疗动脉粥样硬化的药物(例如胆固醇药物、抗血小板药物、β受体阻滞剂、ACE抑制剂等)和外科手术(例如血管成形术、支架置入、搭桥手术)的干预措施，但主要建议给烟草使用者的改正方法是停止或戒除烟草使用，许多使用者发现很难做到这一点。
因此，仍然需要用于治疗与吸烟和尼古丁消耗有关的心血管疾病的有效药物，所述疾病例如Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血管炎症、血栓形成和动脉粥样硬化疾病。本公开满足了该需求。
发明内容
本文描述了通过施用抗尼古丁剂例如尼古丁结合抗体和/或尼古丁降解酶治疗患有心血管疾病的尼古丁使用者(例如吸烟者和使用其他尼古丁摄入形式的受试者)的方法，所述心血管疾病例如Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病(例如心脏、大脑和其他器官的动脉粥样硬化)的一种或多种。
一方面，本公开提供了改善有需要的受试者中的循环或治疗心血管疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的抗尼古丁剂。
在一些实施方案中，抗尼古丁剂可以是尼古丁结合抗体或其尼古丁结合片段，而在一些实施方案中，抗尼古丁剂可以是尼古丁降解酶。
在一些实施方案中，抗尼古丁剂可以通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的施用途径来施用。
在一些实施方案中，被治疗的受试者是尼古丁产品的当前消费者。例如，在一些实施方案中，受试者可以是活跃的吸烟者、电子烟使用者或烟草使用者。在一些实施方案中，受试者可以进行戒烟治疗，而在一些实施方案中，受试者可以正在戒除吸烟、电子烟使用或烟草使用中的一种或多种或全部。
在一些实施方案中，心血管疾病可以选自Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病(例如影响心脏或大脑的动脉粥样硬化)中的一种或多种。在一些实施方案中，该方法可以有效减轻受试者的心血管疾病的一种或多种症状，所述症状选自血压、血管收缩和心率。
在另一方面，本公开提供了抗尼古丁剂，其用于在有此需要的受试者中治疗心血管疾病和/或改善循环或减少循环的进一步损害。在一些实施方案中，抗尼古丁剂可以是尼古丁结合抗体(或其尼古丁结合片段)。在其他实施方案中，抗尼古丁剂可以是尼古丁降解酶。在任何实施方案中，心血管疾病可以选自Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病中的一种或多种。在任何实施方案中，可以将抗尼古丁剂配制为通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的途径施用。在任何实施方案中，受试者可以是活跃的吸烟者、电子烟使用者和/或烟草使用者。在一些实施方案中，受试者正在进行戒烟治疗。在一些实施方案中，受试者正在戒除吸烟、电子烟使用和/或烟草使用中的一种或多种或全部。
在另一方面，本公开提供抗尼古丁剂在制备用于在有需要的受试者中治疗心血管疾病和/或改善循环的药物中的用途。在一些实施方案中，抗尼古丁剂可以是尼古丁结合抗体(或其尼古丁结合片段)或尼古丁降解酶(或其尼古丁降解片段)。在一些实施方案中，心血管疾病可以选自Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病中的一种或多种。在任何实施方案中，受试者可以是活跃的吸烟者、电子烟使用者和/或烟草使用者。在一些实施方案中，受试者正在进行戒烟治疗。在一些实施方案中，受试者正在戒除吸烟、电子烟使用和/或烟草使用中的一种或多种或全部。
上述总体描述以及以下详细描述是示例性的和说明性的，并且旨在提供对本发明的进一步解释。
附图说明
图1显示了单次尼古丁暴露和8D1-IgG4预处理后的大脑和血清尼古丁水平(均值±SD；对于各个比较采用Dunnett检验的单因素方差分析的p<0.0001)。所公开的抗尼古丁剂螯合血清中的尼古丁，并防止其进入例如大脑，在大脑中其可产生生理作用。上图显示了随着抗尼古丁抗体剂量的增加，尼古丁的血清浓度升高，而下图显示了脑尼古丁的浓度降低。
图2显示了在用8D1-IgG4预处理后反复尼古丁暴露后的大脑和尼古丁水平(均值±SD；对于各个比较采用Dunnett检验的单因素方差分析的p<0.0001)。甚至在重复施用模拟非常大量吸烟的尼古丁后，抗尼古丁抗体仍可将脑中尼古丁的浓度保持在低水平。
图3显示了NicA2减少血液和脑中尼古丁浓度。大鼠用NicA2静脉内预处理，5分钟后静脉内接受尼古丁0.03mg/kg。各组大鼠具有在1、3或5分钟时测得的尼古丁水平。NicA2以剂量和时间相关的方式降低了血液(上图)和大脑(下图)的尼古丁浓度，在≥5mg/kg的剂量下具有显著的NicA2效应，而在3和5分钟比在1分钟时尼古丁浓度的降低更大。与使用Bonferroni校正的Welch t检验的BSA相比，**p<0.01，***p<0.001。平均值±SD，n＝8/组。
图4显示了NicA2在接受多次尼古丁剂量的大鼠中的作用。用10mg/kg NicA2预处理后，大鼠i.v.接受一次0.03mg/kg尼古丁剂量或每隔10分钟5次尼古丁剂量。条上方的数字是在血液(上图)和大脑(下图)中，与BSA对照相比，尼古丁剂量后3分钟尼古丁浓度降低的百分比。***p<0.001，采用Welch校正的两尾未配对t检验。平均值±SD，n＝10/组。
图5显示了在用8D1-IgG4预处理的大鼠中尼古丁攻击之前和之后的平均动脉压的变化。在暴露于尼古丁之前给予抗尼古丁抗体防止尼古丁引起的平均动脉压(MAP)的大幅增加。根据这些结果，观察到8D1-IgG4的尼古丁诱导的MAP增加的显著剂量依赖性衰减(p＝0.033；对于多次比较使用Friedman检验和Dunn校正进行非参数单向方差分析)。上图显示了不同剂量下几天中MAP的平均变化，下图显示了血浆抗体浓度与MAP变化之间的强相关性。
图6显示了在用8D1-IgG4预处理的大鼠中，在每次重复尼古丁剂量之前和之后平均动脉压的平均变化。用抗尼古丁抗体进行预处理防止MAP大量增加，即使在重复施用尼古丁后也是如此。
具体实施方式
本文描述了通过施用抗尼古丁剂例如尼古丁结合抗体和/或尼古丁降解酶来治疗心血管疾病的方法。
I.定义
如本发明和所附权利要求书的描述中所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一个”、“一种”以及“所述”可互换使用并且也旨在包括复数形式并属于每一含义内。此外，如本文所用，“和/或”是指且涵盖所列项目中的一个或多个的任何和所有可能组合，以及当以替代的(“或”)解释时所缺乏的组合。
如本文所使用的，术语“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将根据其所使用的上下文而在一定程度上有所不同。如果术语的使用在其使用的上下文中对所属领域的一般技术人员而言并不明确，则“约”将意指特定术语的最多加或减10％。
如本文所用，短语“治疗有效量”和“治疗水平”是指受试者中的药物剂量或血浆浓度，所述药物剂量或血浆浓度提供在为尼古丁的当前使用者且需要这类治疗的受试者中施用药物的特定药理作用，即，用于减轻、改善或消除心血管疾病例如Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病的症状或影响。需要强调的是，药物的治疗有效量或治疗水平在治疗本文所描述的病况方面将并不总是有效的，即使这类剂量被本领域的技术人员认为是治疗有效量。仅为了方便起见，下面提供实例性剂量、药物递送量、治疗有效量和治疗水平。治疗有效量可以基于给药途径和剂型、受试者的年龄和体重和/或受试者的状况，包括心血管疾病的严重程度和病理生理学的位置或器官的参与而变化。
本文中针对心血管疾病使用的术语“治疗”是指减轻、改善或消除心血管疾病的一种或多种症状或影响，所述心血管疾病例如Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成、当前的吸烟者或体内存在尼古丁的其他人的动脉粥样硬化疾病。Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化性疾病的症状包括但不限于疼痛、血液循环不良、溃疡和坏疽。Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病可能导致并发症，其导致需要截肢的需要，并且本治疗降低了需要截肢的风险。
如本文中关于吸烟、烟草使用或尼古丁使用所使用的术语“节制”或“戒除”是指在少于6个月的任何时间段内不吸烟、不使用烟草或不使用尼古丁的个体。节制期不必是连续的，并且可以穿插在吸烟、烟草使用或尼古丁使用的期间。因此，暂时戒烟的人可能仍然是长期吸烟者或烟草使用者。
如本文中关于吸烟、烟草使用或尼古丁使用所使用的术语“停下”或“停止”是指连续戒除吸烟、烟草使用或尼古丁使用至少6个月的个体。个体可能接受治疗以停止吸烟(即戒烟治疗)，其包括但不限于认知或行为治疗、尼古丁替代治疗(例如牙龈或贴剂)、尼古丁结合抗体或尼古丁降解酶治疗，或使用药物如酒石酸缬尼克酸或盐酸安非他酮治疗。
关于吸烟或其他烟草/尼古丁使用的术语“减少”是指吸烟或其他烟草/尼古丁使用的量减少至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％。个体可能因减少吸烟或烟草/尼古丁使用而获得治疗益处。根据减少吸烟或其他烟草/尼古丁使用的程度，减少的益处可持续至少约一个月或更长时间。
术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且指代任何单独的哺乳动物受试者，例如牛科动物、犬科动物、猫科动物、马科动物或人类。出于本公开的目的，根据公开的方法在治疗过程中，“个体”、“受试者”或“患者”目前可能以某种形式(例如吸烟、使用电子烟、使用无烟烟草、暴露于二手烟等)使用、消耗、摄入或以其他方式暴露于尼古丁。例如，受试者可以是尼古丁使用者，正在接受戒烟程序，和/或戒除了尼古丁使用。
II.尼古丁、成瘾和毒性
尼古丁是由几种类型的植物(包括烟草和茄科的其它成员)制成的含氮化学品。当人类、哺乳动物和大多数其它类型的动物暴露于尼古丁时，尼古丁会增加其心率、心肌耗氧速率和心搏量。尼古丁的消耗还与警觉性提高、欣快感和放松的感觉有关。然而，尼古丁高度成瘾。美国心脏协会(American Heart Association)表示，尼古丁(来自吸用烟草)是最难戒除的物质之一，至少与海洛因一样难。
尼古丁的结构如下式I所示。
式I
尼古丁是中枢神经系统(CNS)中α4β2尼古丁胆碱能受体(nAChR)亚型的激动剂。该神经元α4β2nAChR被认为介导尼古丁依赖性。尼古丁刺激中央nAChRs释放多巴胺，这对尼古丁的增强作用至关重要。慢性尼古丁暴露后，nAChR脱敏和随后的上调被认为在耐受性和依赖性中均起着作用，空缺的神经元α4β2nAChRs促进了渴望和戒断症状。
III.尼古丁对心血管系统的有害影响
尼古丁对脉管系统的影响不利于患有心血管疾病的患者，其中由于尼古丁引起的血管收缩或血栓形成而导致额外的周围血管变窄可能触发或加重症状。S-(–)-尼古丁是烟草中发现的尼古丁立体异构体(>99％)，其激活周围神经节后交感神经末梢、自主神经节和肾上腺嗜铬细胞上的α3β4尼古丁胆碱能受体亚型，导致儿茶酚胺(即肾上腺素和去甲肾上腺素)释放进入血流。循环儿茶酚胺激活位于血管平滑肌上的α-肾上腺素能受体，从而收缩血管。儿茶酚胺诱导的α-肾上腺素能受体刺激增加了总血管外周阻力。
除了对血管收缩的作用外，尼古丁还防止代偿性血管舒张。尼古丁可能通过产生活性氧种类而对周围血管舒张产生抑制作用。据信尼古丁产生氧自由基损害了一氧化氮合酶依赖性血管反应性。此外，在排列于血管内表面的内皮细胞中存在许多nAChRs。尼古丁对α7-nAChRs的激活可以诱导内皮依赖性舒张。但是，由于所有nAChR亚型在长时间暴露于激动剂后均表现出脱敏性，因此在大量吸烟的心血管疾病患者中，nAChR介导的内皮依赖性血管舒张作用可能受到抑制。尼古丁对血管舒张的这种累积抑制在在Buerger病患者中尤为重要，因为与健康对照相比，他们的硝酸甘油诱导的血管舒张功能受损。
尼古丁引起的血管收缩和血管舒张受损的影响的组合牵涉缺血性溃疡的愈合。由于四肢血液流动受损和随后的坏死，在Buerger病和严重肢体缺血性患者中会形成缺血性皮肤溃疡。尼古丁具有直接的局部血管收缩作用(除了其触发儿茶酚胺从肾上腺释放的中心作用外)，这可能是与吸烟或其他烟草产品有关的皮肤缺血性疾病潜在发病机制的一部分。
内皮激活在烟草引起的损伤后发生，尼古丁刺激内皮细胞和平滑肌细胞中的组织因子表达，使它们趋于血栓形成前状态。高剂量静脉给予尼古丁增加了动脉小动脉血栓形成，并增加内皮P-选择素表达，这对于血栓形成过程中白细胞最初附着于血管壁很重要。尼古丁还增加血小板的粘附性，并增加微血管闭塞和随后症状加重的风险。
尽管存在关于尼古丁是否诱发或抑制炎症的争论，但许多研究表明尼古丁具有促炎作用。诊断的Buerger病急性期病变涉及血管壁各层的炎症，并伴有炎性血栓，其主要由多形核白细胞、单核细胞和偶发的多核巨细胞组成。慢性尼古丁暴露增强内皮细胞分泌促炎性肿瘤坏死因子α(TNF-α)。在Buerger病患者的血浆中发现TNF-α水平升高，并且这些患者的内皮细胞显示出激活的形态学迹象，表明血管损伤与TNF-α有关。此外，尼古丁的含量与吸烟者的血浆相当，其对人的中性粒细胞具有趋化作用，进一步将其与炎症性血栓形成联系在一起。
动脉血管的正常功能要求血管具有足够的柔韧性(可扩展性)，以响应于心脏的正常泵吸而扩张和收缩其体积，这产生血压升高和降低的波动。当由于尼古丁或香烟烟雾引起的炎症物质(例如C反应蛋白、白介素6(IL-6)或其他炎症细胞因子或巨噬细胞)引起分布在动脉内壁上的内皮细胞经历发炎时，可分布性受到损害(Libby,2007；McEvoy 2015；Barua 2015；Liu 2017)。而且，随着时间的流逝，动脉炎症也与慢性动脉粥样硬化的发展有关，其在临床上进展为慢性外周动脉疾病(PAD)。如果在PAD受试者中保持吸烟，炎症/动脉粥样硬化过程的持续恶化会使血管的可扩张性恶化，通常导致严重肢体缺血(CLI)，并最终由于冠状动脉疾病而死亡。没有抑制尼古丁或香烟烟雾引起的血管炎症的可用的广谱抗炎药。因此，最好的医学方法是减少或停止脉管系统暴露于尼古丁或香烟烟雾中。
IV.心血管疾病
某些心血管疾病与尼古丁和含尼古丁的产品(例如香烟、电子烟、无烟烟草和其他烟草产品)的消费或使用有关。为了本公开的目的，“心血管疾病”是指与尼古丁和/或含尼古丁的产品的使用或消费有关的心血管疾病。这些类型的心血管疾病包括Buerger病、严重肢体缺血(CLI)、外周动脉疾病(PAD)、动脉粥样硬化疾病(例如心脏或大脑的动脉粥样硬化)。
Buerger病是一种特殊类型的外周动脉疾病，在几乎所有诊断为Buerger病的受试者中，其与吸烟或暴露于烟草密切相关。如果烟草暴露持续数年，则由于上肢和下肢的血流受损引起严重的疼痛。根据疾病的严重程度和吸烟量，患者可能发生坏疽，因此需要手指、脚趾或更广泛的肢体部分的截肢。众所周知，戒烟或停止接触无烟烟草或其他形式的尼古丁是阻止或减慢疾病进展的唯一方法。否则，尽管静脉输注前列腺素(有效的血管扩张剂)可能是有益的，但尚无公认的潜在疾病药物治疗方法。将血管移植到受病区域也可以提供暂时的缓解。
在美国，Buerger病的发病率约为40,000-70,000患者，并且该病被认为是一种孤儿病。中东、亚洲和欧洲部分地区的发病率更高。不幸的是，许多患有Buerger病的受试者无法戒烟(在COPD或肺癌患者中经常发生，吸烟可能是其主要病因)。
考虑到尿中可替宁水平与患有Buerger病的活跃的吸烟者中恶化的症状加重之间的相关性，对于患有Buerger病的患者而言，避免尼古丁和烟草产品或使用阻止尼古丁进入外周血管的药剂进行治疗是至关重要的。尼古丁诱导血管收缩、抑制血管舒张、损害皮肤溃疡愈合和形成血栓的能力是Buerger病潜在病理生理学的一部分，因此抗尼古丁剂可能对治疗尚未能够停止吸烟或停止使用无烟烟草或其他形式的尼古丁摄入(例如电子烟)的Buerger病患者有益。本方法在接受尼古丁替代疗法(NRT)的患者中也可能是有益的，因为这种类型的戒断疗法仍然导致尼古丁循环。重要的是，本公开的抗尼古丁剂结合和/或降解外周的尼古丁，从而防止介导血管收缩的nAChRs的活化。外周活性尼古丁的减少也将防止自由基形成，并防止调节血管舒张的内皮细胞上的nAChRs脱敏。
PAD是一个笼统的术语，指涉及动脉中变狭窄和血流减少的一般性血管疾病，其可导致或增强相关适应症的病理，例如Reynaud病、CLI和动脉粥样硬化。
尽管显然戒烟或节制烟草对患有或有患心血管疾病风险的患者有益，但由于尼古丁成瘾性，许多人无法戒烟。本文公开的方法基于令人惊讶的发现：施用本文所述的抗尼古丁剂可以治疗心血管疾病，例如Buerger病、CLI、PAD、血栓形成和动脉粥样硬化疾病，以及其他疾病(例如Reynaud病)，即使受试者无法或不愿意停止食用尼古丁/烟草。不受理论的束缚，本文描述的方法可以通过隔离或降解尼古丁并由此防止尼古丁结合同源受体和/或诱导生理反应(例如血管收缩)或免疫反应(在Buerger病的情况下这特别相关)而有效。
在特定的实施方案中，本文所述的方法可以有效地减轻、改善或消除心血管疾病的症状或影响，例如由尼古丁引起的高血压(例如收缩压在正常之上增加至少约5、10、15、20、25、30、35、40或45或更多mm Hg或舒张压在正常之上增加5、10、15、20、25、30、35、40或45或更多mm Hg)、尼古丁引起的平均动脉压(MAP)升高、尼古丁引起的心率升高和尼古丁引起的血管收缩。在进一步的特定实施方案中，本文所述的方法可以有效地减轻、改善或消除心血管疾病的症状或影响，例如急性或慢性炎症和/或动脉和/或静脉血栓形成，包括手和/或脚的动脉的和/或静脉的血栓形成。
V.其他适合治疗的疾病和状况
除了以上讨论的心血管适应症外，所公开的组合物和方法可适用于治疗与吸烟和/或尼古丁的使用和消费有关的多种疾病和状况。例如，除了本文所述的由尼古丁引起或加重的心血管疾病外，已经充分确定了尼古丁暴露会引起或恶化许多与健康状况相关的身体系统的功能。尼古丁成瘾驱使个体继续长期吸烟和使用其他形式的尼古丁，这使得难以治疗与尼古丁吸入、消费、摄入或暴露有关的许多潜在病理。此外，除了其致癌作用外，烟雾还直接刺激并削弱了呼吸系统的功能。
以下是因尼古丁引起或恶化的其他疾病/病症：白内障，失明(例如黄斑变性)，过度流泪，眼睛刺痛，中风，尼古丁成瘾，癌症(例如鼻腔、鼻旁窦、肺、嘴唇、嘴、喉咙、喉、咽、气管、食道、胃、结肠、胰腺、乳腺、肝、前列腺、膀胱、肾脏、输尿管、宫颈、卵巢、骨髓的癌症，急性髓细胞性白血病等)，慢性鼻窦炎，嗅觉受损，牙周病，龋齿，味觉受损，听力下降，耳部感染，急性或慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肺气肿，呼吸道感染恶化(结核、肺炎、流感)，哮喘恶化，慢性咳嗽，呼吸急促，痰分泌过多，腹主动脉瘤，消化性溃疡(食道、胃、上GI道)，生育力下降，阳痿，卵巢早衰，早绝经，月经疼痛，Reynaud病，血液循环不良，起皱，过早衰老，肤色丧失，骨质疏松症，骨折(例如髋、膝和脊柱骨折)，类风湿性关节炎，背部问题；伤口愈合不良，术后恢复不良，腿痛，脚冷，坏疽，深静脉血栓形成，对感染的抵抗力降低，变态反应的风险增加，糖尿病，糖尿病肾病，糖尿病性皮肤溃疡，糖尿病循环系统疾病，神经病，糖尿病视网膜疾病，与糖尿病有关的溃疡，血管炎，截肢和猝死。
在这些疾病/病症中，由于所公开的抗尼古丁剂在尼古丁使用者中的血管舒张作用，所公开的方法对于改善伤口愈合和手术恢复以及治疗糖尿病和糖尿病并发症特别有用。施用公开的抗尼古丁剂在循环中降解或隔离了尼古丁，从而防止血管收缩并改善系统中具有尼古丁的个体(例如吸烟者)的循环和血液流动。增加流向伤口或手术部位的血液将促进愈合并改善患者的预后，并且在四肢有循环问题的糖尿病患者中也将获得类似的好处。
VI.尼古丁降解酶
一方面，在所公开的方法中使用的抗尼古丁剂是尼古丁降解酶。尼古丁降解酶的实例包括野生型NicA2酶SEQ ID NO：1，以及其降解尼古丁的变体，其实例在下表1中列出。在一些实施方案中，变体相对于SEQ ID NO:1具有至少一个取代、添加或缺失，相对于野生型酶，所述取代、添加或缺失增加所述变体的尼古丁降解活性和/或降低其免疫原性。
从恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)菌株S16中分离出NicA2(尼古丁氧化还原酶；PPS_4081；GenBank登录号：AEJ14620.1)。参见，例如，Tang等人,《公共科学图书馆：遗传学(PLOS GENETICS)》,9(10):e1003923(2013)。NicA2的活性是S16降解尼古丁的第一关键步骤，其催化尼古丁氧化成N-甲基麦斯明(N-methylmyosmine)。据报道，其是恶臭假单胞菌S16代谢级联中负责分解尼古丁的必不可少的酶。以下文献中报道了野生型NicA2酶的结构分析：Tararina等人,《生物化学》55:6595-98(2016)。
如上所述，在一些实施方案中，使用具有改善的活性和/或降低的免疫原性的野生型NicA2酶的变体。在一些实施方案中，变体与野生型NicA2的氨基酸同一性可以为约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。在一些实施方案中，所公开的变体可以与野生型NicA2共享约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的同源性。下表1中阐述了野生型NicA2及其示例性变体的氨基酸序列。所公开的变体是在C端处用随后被移除的连接子和His标签(GGGGSGSGHHHHHH，SEQ ID NO:51)产生的。His标签用于帮助纯化变体，但还可以使用不需要His标签的其它纯化手段或方法。
表1–NicA2以及示例性变体的氨基酸序列
如上所述，相对于野生型NicA2，尼古丁降解酶变体可以表现出增加的尼古丁降解活性和/或降低的免疫原性。所述变体可以包括野生型NicA2的氨基酸序列的一个或多个突变，包含一个或多个缺失、添加或取代。取代突变可以是“保守的”或“非保守的”。“保守的”指代同一氨基酸家族内的取代，而“非保守的”指代跨氨基酸家族的取代。氨基酸家族和关于氨基酸家族的“保守”和“非保守”取代在本领域中是已知的。例如，天然存在的氨基酸可以分为以下四个家族，并且保守取代将在这些家族中发生，而非保守取代将跨不同家族发生。
(1)具有碱性侧链的氨基酸：赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
(2)具有酸性侧链的氨基酸：天冬氨酸、谷氨酸
(3)具有不带电荷极性侧链的氨基酸：天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。
(4)具有非极性侧链的氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、半胱氨酸。
在一些实施方案中，尼古丁降解酶变体包括野生型NicA2酶的与其尼古丁降解活性相关的活性位点中的一个或多个突变，如选自SEQ ID NO:1的氨基酸残基90-93、95、102-109、113、116、130、132、138、155、159、210、213-215、217-220、234、245、246、248-251、253、254、258、334、336、339-342、353、355、363-367、378-382、415-418、423-429、459-463、465或466中的任何一个的一个或多个位置处的突变，如表2中列出的位置中的一个或多个保守取代、非保守取代、添加或缺失。表2中标识的壳体一残基构成腔表面，同时壳体二残基与壳体一接触。例如，在一些实施方案中，所公开的尼古丁降解酶变体可以包括SEQ ID NO:1的氨基酸位置91、104、106、107、217、250、340、355、366、381、427、462或463处的至少一个取代。在一些实施方案中，所述变体可以包括一个、两个或三个或更多个取代。
表2–NicA2活性位点残基
在一些实施方案中，将至少一个增加酶的尼古丁降解活性或增加其催化活性的突变引入到变体中，从而使变体更快速和/或更高效地分解尼古丁。在一些实施方案中，此类突变可以改善酶促性能的各种度量，包含但不限于增加kcat、降低KM、增加kcat/KM和/或增加Vmax。因此，在一些实施方案中，变体可以包括野生型NicA2或野生型NOX酶的活性位点中和/或芳香笼(aromatic cage)中的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或更多个突变，并且相对于野生型NicA2酶，所述变体表现出如通过增加的kcat、降低的KM、增加的kcat/KM和/或增加的Vmax测量的增加的尼古丁降解活性。
在一些实施方案中，尼古丁降解酶变体包括野生型NicA2酶的通过SEQ ID NO:1的位置427处的色氨酸和位置462处的天冬酰胺形成的芳香笼中的一个或多个突变，如这些位置中的一个或多个位置处的突变，如一个或多个保守取代、非保守取代、添加或缺失。因此，在一些实施方案中，增加尼古丁降解活性的突变位于SEQ ID NO:1的位置427或462中的一个或多个位置处，如SEQ ID NO:1的位置427或462中的一个或多个位置处的保守取代、非保守取代、添加或缺失。
在一些实施方案中，增加尼古丁降解活性的突变是在SEQ ID NO:1的位置91、104、106、107、217、250、340、355、366、381、427、462或463中的一个或多个位置处发生的突变，如SEQ ID NO:1的位置91、104、106、107、217、250、340、355、366、381、427、462或463中的一个或多个位置处的保守取代、非保守取代、添加或缺失。示例性的取代突变显示在表1中，并且所公开的变体可以包括表1、2或3中公开的取代中的至少一个、至少两个、至少3个、至少4个或至少5个。另外地或可替代地，所公开的变体还可包含如下所述的C末端或N末端缺失。
另外地或可替代地，在一些实施方案中，尼古丁降解酶变体包括免疫原性T细胞表位内的一个或多个突变，如选自SEQ ID NO:1的位置10-32、68-94、189-225、248-285、296-327、336-391或435-459的区域内的免疫原性T细胞表位内的一个或多个突变，如选自SEQID NO:1的位置16-24、73-81、258-266、302-310、373-381或447-455的免疫原性T细胞表位内的一个或多个突变，如这些区域中的一个或多个区域中的保守取代、非保守取代、添加或缺失。因此，在一些实施方案中，变体可以包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个免疫原性T细胞表位中的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或更多个突变。在一些实施方案中，当施用于哺乳动物受试者时，此类变体表现出降低的免疫原性。
在一些实施方案中，尼古丁降解酶变体包括选自SEQ ID NO:1的74、77、78、80、262-266、303、304、306、310、374、377、378、382、383、450-452或457(包含其所有排列和组合)的一个或多个位置处的免疫原性T细胞表位中的突变。例如，变体可以包含下文所阐述的突变中的任何一个或多个突变，包含表位B中的示例性突变中的一个或多个突变、表位1中的示例性突变中的一个或多个突变、表位2中的示例性突变中的一个或多个突变、表位3中的示例性突变中的一个或多个突变和/或表位4中的突变中的一个或多个突变。例如，在一些实施方案中，尼古丁降解酶可以具有SEQ ID NO:1的位置262和/或263处的氨基酸取代，如I262A取代或I262T/N263R取代。
表3–NicA2表位中的示例性突变(基于SEQ ID NO:1编号)
另外地或可替代地，在一些实施方案中，尼古丁降解酶变体包括SEQ ID NO:1的1到52个氨基酸残基的N端缺失。例如，在一些实施方案中，变体包括SEQ ID NO:1的氨基酸残基1-16、1-25、1-38、1-50、1-51或1-52的N端缺失。因此，所公开的变体可以包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个或52个连续氨基酸的N端缺失。
在一些实施方案中，另外地或可替代地，所公开的变体可以包括肽的C端处的缺失。例如，所公开的变体可以包括肽的C端处的一个或多个氨基酸的缺失。例如，在NicA2变体中，可以缺失对应于野生型序列的S482的氨基酸。
在一些实施方案中，如本文所述的尼古丁降解酶变体与野生型NicA2酶(SEQ IDNO:1)或与具有SEQ ID NO:1的多达52个N端氨基酸残基的缺失的其N端缺失变体具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的序列同一性。
在一些实施方案中，如本文所述的尼古丁降解酶变体是或包括SEQ ID NO:5-10。在一些实施方案中，如本文所述的尼古丁降解酶变体与表1中公开的变体序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的序列同一性。
在一些实施方案中，相对于野生型NicA2酶，如本文所述的变体表现出增加的尼古丁降解活性，使得所述变体的活性至少为野生型NicA2酶的活性的约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％、约310％、约320％、约330％、约340％、约350％、约360％、约370％、约380％、约390％、约400％、约410％、约420％、约430％、约440％、约450％、约460％、约470％、约480％、约490％、约500％、约550％、约600％、约650％、约700％、约750％、约800％、约850％、约900％、约950％、约1000％、约1100％、约1200％、约1300％、约1400％、约1500％、约1600％、约1700％、约1800％、约1900％、约2000％、约2250％、约2500％、约2750％、约3000％、约3250％、约3500％、约3750％、约4000％、约4250％、约4500％、约4750％或约5000％或更多，如通过如
Red测定(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))等测定所测定的。
在一些实施方案中，相对于野生型NicA2酶，如本文所述的变体表现出增加的尼古丁降解活性，使得所述变体的活性至少为野生型NicA2酶的活性的约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％、约310％、约320％、约330％、约340％、约350％、约360％、约370％、约380％、约390％、约400％、约410％、约420％、约430％、约440％、约450％、约460％、约470％、约480％、约490％、约500％、约550％、约600％、约650％、约700％、约750％、约800％、约850％、约900％、约950％、约1000％、约1100％、约1200％、约1300％、约1400％、约1500％、约1600％、约1700％、约1800％、约1900％、约2000％、约2250％、约2500％、约2750％、约3000％、约3250％、约3500％、约3750％、约4000％、约4250％、约4500％、约4750％或约5000％或更多，如通过在37℃下在缓冲液或大鼠血清中与固定浓度的酶一起温育并在固定时间点通过与MeOH混合淬灭活性后使用气相色谱法(GC；Hieda等人：大鼠免疫作用减少尼古丁到大脑的分布(Immunization of rats reduces nicotine distribution to brain)《精神药理学(Psychopharmacology)》,143,150-157,1999)测定残余尼古丁浓度的测定来测定的。
在一些实施方案中，相对于野生型NicA2，本文所述的变体在哺乳动物受试者中表现出降低的免疫原性，使得其免疫原性比野生型NicA2酶的免疫原性低至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、90％、约95％或约100％。除非另外说明，否则如本文所使用的与野生型NicA2酶相比“降低的免疫原性”指代通过计算机方法、体外测定、体内研究(例如，使用转基因动物)、使用人类T细胞进行的离体研究或用人类受试者进行的临床研究中的一种或多种所显示的降低的免疫原性。
在一些实施方案中，尼古丁降解酶或变体是已被修饰以延长其体内半衰期(施用后)的长效酶。用于延长肽的循环半衰期的各种技术在本领域中是已知的。例如，在一些实施方案中，酶与聚乙二醇(PEG)或延长半衰期的类似聚合物缀合。将PEG与所公开的尼古丁降解酶或其变体缀合可以改善该变体的药代动力学性质。在一些实施方案中，聚乙二醇化具有一种或多种选自以下的效果：掩蔽变体的一个或多个免疫原性表位、降低变体特异性抗体滴度和减弱T细胞增殖和/或细胞因子应答。另外地或可替代地，在一些实施方案中，将变体与PEG缀合不会降低尼古丁降解酶变体的酶活性，或不会显著降低酶活性，或不会消除酶活性。
可以选择和改变PEG链长度和组织结构(即线型对支化型)以影响、赋予或促进不同的性质，如以下实例中所示。可以通过已知用于将PEG与蛋白质缀合的方法将PEG与变体缀合，所述方法包含下文实例中说明的方法。本文所描述的变体中的任何变体可以被聚乙二醇化，包含通过例如SEQ ID NO:1-10中的任一个限定的变体或包括SEQ ID NO:1-10中的任一个的变体。为了将PEG与所公开的酶变体缀合，PEG聚合物的大小或长度可以有所不同。例如，与所公开的酶变体缀合的线型PEG可以处于1-50kDa、5-40kDa或10-20kDa的范围内，如1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、14kDa、15kDa、16kDa、17kDa、18kDa、19kDa、20kDa、25kDa、30kDa、35kDa、40kDa、45kDa或50kDa。另外，PEG聚合物可以是支化型的，其大小处于20-80kDa的范围内，如20kDa、40kDa、60kDa或80kDa。
在一些实施方案中，将酶或其变体与白蛋白结合肽、白蛋白结合蛋白结构域、人类血清白蛋白或惰性多肽融合。已经被用于增加肽的循环半衰期的实例性惰性多肽包括但不限于
(也被称为重组PEG或“rPEG”)、同源氨基酸聚合物(HAP；HAP化)、脯氨酸-丙氨酸丝氨酸聚合物(PAS；PAS化)或弹性蛋白样肽(ELP；ELP化)。除非另外指定，否则如本文所使用的，“与……融合”包括直接地或通过连接子进行的产生含有多个结构域的单个多肽的基因融合。
可将如本文公开使用的尼古丁降解酶配制在适合于通过预期的施用途径向目标受试者施用的药物组合物中，如下文更详细地讨论的。
VII.尼古丁结合抗体
在一些实施方案中，抗尼古丁剂是尼古丁结合抗体、其尼古丁结合片段或能够结合尼古丁的相关构建体。为了方便起见，这些试剂在本文中统称为“尼古丁结合抗体”。
先前已经开发了抗尼古丁抗体，主要是为了促进戒烟的目的。参见例如WO 2002/058635；WO 2000/032239；WO 2003/082329；美国专利申请公布2006/111271；美国专利8,344,111；美国专利8,232,072；美国专利6,232,082；美国专利7,547,712；美国专利7,446,205；和Carrera等人,“使用免疫法来减弱尼古丁的精神性影响的研究(Investigationsusing immunization to attenuate the psychoactive effects of nicotine)”,《生物有机化学与医药化学(Bioorg Med Chem)》12(3):563-70(2004)。这些专利、申请和非专利文献在与抗尼古丁抗体和包括尼古丁结合抗体片段的相关构建体有关的程度上通过引用的方式并入本文。
为了开发尼古丁结合抗体，可以将尼古丁偶联至免疫原性载体，例如免疫原性蛋白质，以引发免疫应答并诱导尼古丁结合抗体的产生。可采用制备抗体的通用技术。参见例如Kohler和Milstein,《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》,5:511-519(1976)；Harlow和Lane(编),《抗体：实验室手册(ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL)》,CSH出版社(CSHPress)(1988)；C.A.Janeway等人(编),《免疫生物学(IMMUNOBIOLOGY)》,第5版,纽约州纽约的加兰出版社(Garland Publishing,New York,NY)(2001)。
可用于本公开描述的方法的抗尼古丁抗体可通过任何手段获得，包括通过体外源(例如，杂交瘤或重组地产生抗体的细胞系)和体内源(例如，啮齿动物、兔、人类等)。人类、部分人源化、完全人源化和嵌合抗体可通过本领域已知的方法来制备，如使用其中一种或多种内源性免疫球蛋白基因被一种或多种人类免疫球蛋白基因置换的转基因动物(例如小鼠)。其中内源性抗体基因被人类抗体基因有效地置换的转基因小鼠的实例包括但不限于HUMAB-MOUSETM、Kirin TC MOUSETM和KM-MOUSETM(参见例如，Lonberg,《自然·生物技术(Nat.Biotechnol.)》,23(9):1117-25(2005)和Lonberg,《实验药理学手册(Handb.Exp.Pharmacol.)》,181:69-97(2008))。
可用于本文公开的方法的尼古丁结合抗体可以是单克隆的和/或重组的。单克隆抗体(mAb)可通过本领域已知的方法获得，例如，通过将产生抗体的细胞与永生化细胞融合以获得杂交瘤，和/或通过使用组合抗体文库技术从经免疫动物的骨髓、B细胞和/或脾细胞中提取的mRNA来产生mAb，和/或通过从经尼古丁抗原免疫的受试者的血清中分离单克隆抗体。重组抗体可通过本领域已知的方法获得，例如，使用噬菌体展示技术、酵母表面展示技术(Chao等人,《自然实验手册(Nat.Protoc.)》,1(2):755-68(2006))、哺乳动物细胞表面展示技术(Beerli等人,《美国国家科学院院刊(PNAS)》,105(38):14336-41(2008)，和/或表达或共表达抗体多肽。用于制备抗体的其它技术是本领域已知的，并且可用于获得本文所述方法中使用的抗体。
通常，抗体由四个多肽组成：重链(H)多肽的两个相同拷贝和轻链(L)多肽的两个拷贝。通常，每个重链含有一个N末端可变区(VH)和三个C末端恒定区(CH1、CH2和CH3)，并且每个轻链含有一个N末端可变区(VL)和一个C末端恒定区(CL)。每对轻链和重链的可变区形成抗体的抗原结合位点。
本文所用的术语“抗体片段”和“尼古丁结合片段”是指表现出结合尼古丁能力的尼古丁结合抗体的一个或多个部分。结合片段的实例包括：(i)Fab片段(由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段)；(ii)F(ab′)2片段(包含通过在铰链区处的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段)；(iii)Fd片段(包含VH和CH1结构域)；(iv)Fv片段(包含抗体的单臂的VL和VH结构域)，(v)dAb片段(包含VH结构域)；和(vi)分离的互补决定区(CDR)，例如VH CDR3。其它实例包括单链Fv(scFv)构建体。参见例如，Bird等人,《科学(Science)》,242:423-26(1988)；Huston等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,85:5879-83(1988)。其它实例包括尼古丁结合结构域免疫球蛋白融合蛋白，其包含(i)融合到免疫球蛋白铰链区多肽的尼古丁结合结构域多肽(如重链可变区、轻链可变区，或通过连接肽与轻链可变区融合的重链可变区)，(ii)融合到铰链区的免疫球蛋白重链CH2恒定区，和(iii)融合到CH2恒定区的免疫球蛋白重链CH3恒定区，其中可通过用例如丝氨酸残基置换一个或多个半胱氨酸残基来修饰铰链区以防止二聚化。参见例如，美国专利申请2003/0118592；美国专利申请U.S.2003/0133939。
在一些实施方案中，本文公开的方法中使用的尼古丁结合抗体是人类IgG1抗体或人类IgG4抗体。在一些实施方案中，尼古丁结合抗体是哺乳动物、人类、人源化或嵌合的。在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体包含一种或多种突变，所述突变使抗体更适合于治疗环境。
示例性IgG1尼古丁结合抗体的重链和轻链序列在下表4中公开。示例性IgG4尼古丁结合抗体的重链和轻链序列在下表5中公开。
表4-IgG1尼古丁结合抗体的重链和轻链序列
表5-IgG4尼古丁结合抗体的重链和轻链序列
在本文公开的方法中也有用的是尼古丁结合抗体和其尼古丁结合片段，其包含与表4和表5中公开的抗体中的一种或多种相同的CDR序列和/或相同的框架区序列和/或相同的可变区序列。在这个方面，尽管表4和表5中公开的尼古丁结合抗体分别是IgG1和IgG4抗体，但在本公开范围内的其它尼古丁结合抗体可以是例如IgG2、IgG3、IgA1、IgA2、IgE、IgH或IgM。
当如在此期望降低效应子功能时，人类免疫球蛋白IgG4抗体是基于抗体的疗法的良好候选物。然而，IgG4抗体是能够经历称为Fab臂交换(FAE)的过程的动态分子。参见例如Labrijn等人,治疗性IgG4抗体在体内与内源性人类IgG4进行Fab臂交换(TherapeuticIgG4 antibodies engage in Fab-arm exchange with endogenous human IgG4 invivo),《自然生物技术(NATURE BIOTECH)》27(8):767-71(2009)。这产生具有未知特异性的官能单价双特异性抗体(bsAb)，并且因此可能降低治疗功效。可通过将S228P突变引入抗体的铰链区来预防FAE。因此，在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体包含S228P取代。表5中公开的抗体包含这类S228P取代。在其它实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体不包含S228P取代。
在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体包含除上述S228P取代之外的一个或多个附加或替代的取代、插入或缺失。举例来说，在一些实施方案中，本公开的尼古丁结合抗体包含与分别在表4和表5中公开的重链和轻链序列中的一个或多个的同一性为至少约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％的重链和轻链。在一些实施方案中，本公开的尼古丁结合抗体包含与分别在表4和表5中公开的重链和轻链序列中的一个或多个的同一性为至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的重链和轻链。
尼古丁具有两个对映异构体：S-(-)-尼古丁和R-(+)-尼古丁，其中已知S-对映异构体的生理活性最高。在一些实施方案中，所公开的尼古丁结合抗体表现出对一种对映异构体的选择性高于对另一种对映异构体的选择性。举例来说，在一些实施方案中，尼古丁结合抗体以比其与R-(+)-尼古丁结合更高的亲和力选择性结合S-(-)-尼古丁，而在一些实施方案中，尼古丁结合抗体可结合S-(-)-尼古丁并且基本上不结合R-(+)-尼古丁。举例来说，8D1-IgG4和12F5-IgG4优先结合S-(-)-尼古丁。在这个方面，8D1-IgG4针对R-(+)-尼古丁的KD为92nM，并且12F5-IgG4针对R-(+)-尼古丁的KD为1.2μM。这些公开的抗体表现出对S-(-)-尼古丁的结合亲和力和选择性比针对先前描述的尼古丁结合抗体(如Nic12mAb，其公开于美国专利8,344,111和Tars等人,《分子生物学杂志(J.Mol.Bio.)》,415:118-127(2012)中)报道的结合亲和力和选择性更大。替代地，在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体可以以比其与S-(-)-尼古丁结合更高的亲和力选择性地与R-(+)-尼古丁结合，而在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体可结合R-(+)-尼古丁并且基本上不结合S-(-)-尼古丁。在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体可以以相当的亲和力结合尼古丁的两个对映异构体。
在一些实施方案中，如本文公开使用的的尼古丁结合抗体对尼古丁(一种或两种对映异构体)具有强结合亲和力，并且对可存在于被治疗的受试者中的其它分子具有相对较弱的结合亲和力，所述其它分子包括与尼古丁、尼古丁的代谢物或副产物(例如，可替宁)在化学上和/或结构上相关的分子；作为尼古丁受体、药物(例如，小分子药物)的配体或与所述尼古丁受体、药物结合的分子，所述药物用于帮助戒烟(例如，安非他酮、伐尼克兰和金雀花碱)和/或治疗尼古丁成瘾和/或尼古丁毒性；和/或受试者血液中可存在的其它内源性或外源性分子，包括神经传递素和可施用以诊断或治疗受试者病况或维持或支持正常生理的其它分子。换句话说，在一些实施方案中，如本文公开使用的的尼古丁结合抗体不与不是尼古丁的分子，即“脱靶化合物”发生交叉反应。
在一些实施方案中，如本文公开使用的尼古丁结合抗体或片段是经修饰以便延长其体内半衰期的长效变体(在施用之后)。用于延长肽(如抗体)的循环半衰期的各种技术本领域中是已知的。举例来说，在一些实施方案中，抗体在Fc区中携带具有增强的FcRn介导的再循环的突变，如“YTE”(M252Y/S254T/T256E)，参见例如Dall'Acqua等人,《生物化学杂志(J Biol Chem.)》,281:23514-24(2006)或来自Xencor的“Xtend”Fc结构域突变(US 2014/0056879 A1)。在其它实施方案中，抗体或其片段缀合到聚乙二醇(PEG；即，抗体被PEG化)或延长半衰期的类似聚合物。在一些实施方案中，将抗体与白蛋白结合肽、白蛋白结合蛋白结构域、人类血清白蛋白或惰性多肽融合。已经被用于增加肽的循环半衰期的实例性惰性多肽包括但不限于
(也被称为重组PEG或“rPEG”)、同源氨基酸聚合物(HAP；HAP化)、脯氨酸-丙氨酸丝氨酸聚合物(PAS；PAS化)或弹性蛋白样肽(ELP；ELP化)。除非另外指定，否则如本文所使用的，“与……融合”包括直接地或通过连接子进行的产生含有多个结构域的单个多肽的基因融合。
可将如本文公开使用的尼古丁结合抗体或其尼古丁结合片段配制在适合于通过预期的施用途径向目标受试者施用的药物组合物中，如下文更详细地讨论的。
VIII.药物组合物
适用于本文所述方法的药物组合物可以用上述抗尼古丁剂和药学上可接受的载体或稀释剂配制。
组合物可被配制成用于静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、口服、经鼻、经肺、经眼、经阴道或经直肠施用。在一些实施方案中，尼古丁结合抗体被配制成用于静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用，如以溶液、悬浮液、乳液、脂质体配制物等形式。在一些实施方案中，将尼古丁降解酶配制为用于静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用，例如在溶液、悬浮液、乳液、脂质体制剂等。在一些实施方案中，抗尼古丁剂可以配制用于通过注射或输注施用。
可使用本领域已知的技术将药物组合物配制成速释组合物、缓释组合物、迟释组合物等。
用于各种剂型的药学上可接受的载剂在本领域中是已知的。举例来说，用于固体制剂(例如固体口服剂型是已知的)的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂是已知的；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂是已知的。在一些实施方案中，药物组合物包括一种或多种附加的组分，如一种或多种防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂/调味剂、吸附剂、润湿剂等。
IX.治疗心血管疾病或改善血液循环的方法
如上所述，本文所述的治疗心血管疾病或改善循环的方法包括向需要其的哺乳动物受试者施用抗尼古丁剂，例如尼古丁结合抗体或其尼古丁结合片段或尼古丁降解酶或如上所述的其变体。在一些实施方案中，所公开的方法包括施用包含抗尼古丁剂的药物组合物。
不受理论的束缚，据信当前公开的方法通过阻断、中和和/或消除尼古丁的生理/药理作用而起作用。换句话说，所公开的方法反映了“配体靶向”方法(即结合/螯合或降解/去除尼古丁)而不是拮抗尼古丁样受体。与小分子拮抗剂相反，这导致尼古丁对所有尼古丁受体的作用被阻断，而小分子拮抗剂对给定的尼古丁受体或亚型具有特异性。因此，与基于小分子尼古丁受体拮抗剂的先前方法相比，当前公开的方法更有效和更广泛地起作用。
在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，所述受试者患有与吸烟或使用尼古丁或暴露于尼古丁特别相关的心血管疾病，例如Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病。在一些实施方案中，受试者处于发展与吸烟特别相关的心血管疾病的风险中，例如Buerger病、严重肢体缺血和外周动脉疾病。
在一些实施方案中，受试者是某种烟草使用者/尼古丁消费者，例如吸烟者或电子烟使用者(统称为“吸烟者”)。尽管吸烟是最常见的烟草消费形式，但无烟烟草的消费已与心血管疾病(如Buerger病、严重肢体缺血和外周动脉疾病)的发展有关。如上所述，即使受试者尚未停止消费烟草/尼古丁产品，本文公开的方法也可有效治疗心血管疾病，例如Buerger病、严重肢体缺血和外周动脉疾病。在一些实施方案中，受试者是尼古丁产品的当前吸烟者/使用者，其可能会或可能不会积极尝试戒烟或减少消费。在一些实施方案中，受试者是尼古丁产品的前吸烟者/使用者。
在一些实施方案中，公开的治疗方法是受试者针对心血管疾病接受的唯一药物治疗。在其他实施方案中，可以用另一种药物治疗受试者，以解决心血管疾病的症状和/或作用。例如，在一些实施方案中，可以先前、同时或随后用抗血小板药物、血栓溶解剂或西洛他唑治疗该受试者。在一些实施方案中，受试者可以已经经历或可能经历血管或血管内手术(例如，血管成形术、斑块切除术、血管搭桥术或血栓切除术)和/或肢体截肢。
在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的抗尼古丁剂，例如有效降低血浆尼古丁水平和/或减轻、改善或消除心血管疾病的一种或多种症状或影响的量，所述心血管疾病例如Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病或动脉粥样硬化疾病。可以通过本文所述的方法减轻、改善或消除的心血管疾病的症状或影响的实例包括但不限于高血压、高心率和血管收缩。可以通过本文所述的方法减轻、改善或消除的心血管疾病的其他特定症状或影响包括但不限于，急性和慢性炎症和/或动脉和/或静脉血栓形成，包括手和/或脚的动脉和/或或静脉血栓形成。
在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的抗尼古丁剂，例如有效降低血浆尼古丁水平和/或减轻、改善或消除非心血管疾病的一种或多种症状或影响的量，所述非心血管疾病例如白内障，失明(例如黄斑变性)，过度流泪，眼睛刺痛，中风，尼古丁成瘾，癌症(例如鼻腔、鼻旁窦、肺、嘴唇、嘴、喉咙、喉、咽、气管、食道、胃、结肠、胰腺、乳腺、肝、前列腺、膀胱、肾脏、输尿管、宫颈、卵巢、骨髓的癌症，急性髓细胞性白血病等)，慢性鼻窦炎，嗅觉受损，牙周病，龋齿，味觉受损，听力下降，耳部感染，急性或慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肺气肿，呼吸道感染恶化(结核、肺炎、流感)，哮喘恶化，慢性咳嗽，呼吸急促，痰分泌过多，腹主动脉瘤，消化性溃疡(食道、胃、上GI道)，生育力下降，阳痿，卵巢早衰，早绝经，月经疼痛，Reynaud病，血液循环不良，起皱，过早衰老，肤色丧失，骨质疏松症，骨折(例如髋、膝和脊柱骨折)，类风湿性关节炎，背部问题；伤口愈合不良，术后恢复不良，腿痛，脚冷，坏疽，深静脉血栓形成，对感染的抵抗力降低，变态反应的风险增加，糖尿病，糖尿病肾病，糖尿病性皮肤溃疡，糖尿病循环系统疾病，神经病，糖尿病视网膜疾病，与糖尿病有关的溃疡，血管炎，截肢和猝死。
所公开的方法可以包括向受试者施用治疗有效量的抗尼古丁剂(例如，尼古丁结合抗体、尼古丁降解酶或包含其的药物组合物)。在一些实施方案中，所述方法包括在体内表达抗体或酶的构建体中施用编码抗尼古丁剂(例如，编码所公开的尼古丁结合抗体或尼古丁降解酶之一)的核酸。举例来说，在这类实施方案中，可在如腺相关病毒(AAV)基因转移载体的合适的载体中提供核酸。适用于这类方法的其它实例性载体在本领域中是已知的。参见例如，Lukashev和Zamyatnin,《生物化学》,81(7):700-8(2016))。实例性载体可包括一个或多个增强子(例如，巨细胞病毒(CMV)增强子)、启动子(例如，鸡β-肌动蛋白启动子)和/或增强表达盒特性的其它元件。制备合适载体的方法和在体内使用表达载体的一般方法在本领域中是已知的。参见例如Hicks等人,《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》,4(140):140ra87(2012))。因此，在某些方面，本文提供了在有此需要的受试者中体内表达尼古丁结合抗体和/或尼古丁降解酶的方法，包括给受试者施用治疗有效量的能够在体内表达抗尼古丁抗体或尼古丁降解酶的表达载体。
施用的具体量可以取决于受试者的尼古丁消耗量和模式、受试者的年龄和/或体重、所治疗的特定病症(例如，Buerger病相对于严重肢体缺血)、所治疗病症的严重程度以及潜在病理生理学的定位(例如，腿部的外周动脉疾病相对于肾脏的外周动脉疾病)。
在一些实施方案中，以约10至约1000mg/kg、约15mg/kg至约850mg/kg、约20mg/kg至约750mg/kg、约30mg/kg至约650mg/kg、约40mg/kg至约550mg/kg、约50mg/kg至约450mg/kg、约60mg/kg至约350mg/kg、约70mg/kg至约250mg/kg、或约80mg/kg至约150mg/kg的剂量施用尼古丁结合抗体。在一些实施方案中，尼古丁结合抗体以约20mg/kg至约80mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，以约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg、约550mg/kg、约600、约650mg/kg、约700mg/kg、约750mg/kg、约800mg/kg、约850mg/kg、约900mg/kg、约950mg/kg、或约1000mg/kg的剂量施用尼古丁结合抗体。在一些实施方案中，以50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg或1000mg/kg的剂量施用尼古丁结合抗体。在一些实施方案中，以约3000mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg、约5000mg、约5500mg、约6000、约6500mg、约7000mg、约7500mg、约8000mg、约8500mg、约9000mg、约9500mg、约10000mg、约10500mg、约11000mg、约11500mg或约12000mg的剂量施用尼古丁结合抗体。在一些实施方案中，以3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg、5500mg、6000、6500mg、7000mg、7500mg、8000mg、8500mg、9000mg、9500mg、10000mg、10500mg、11000mg、11500mg或12000mg的剂量施用尼古丁结合抗体。在一些实施方案中，以至多约10g的剂量施用尼古丁结合抗体。当使用其它抗体相关的构建体，如抗体片段时，它们可以以针对其不同分子量和/或结合亲和力调整的相当剂量使用。举例来说，可选择片段的剂量以实现与对应的全长抗体相当的Cmax和/或AUC参数，或实现相当量的尼古丁的结合。在一些实施方案中，可以施用一种以上的抗体，并且当施用一种以上的抗体时，所施用的抗体的总量可以根据前述指导。
在一些实施方案中，以约0.01mg/kg到约30mg/kg、约0.1mg/kg到约25mg/kg、约1mg/kg到约20mg/kg、约2mg/kg到约15mg/kg或约5mg/kg到约10mg/kg的剂量施用尼古丁降解酶。在一些实施方案中，以约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约5.5mg/kg、约6mg/kg、约6.5mg/kg、约7mg/kg、约7.5mg/kg、约8mg/kg、约8/5mg/kg、约9mg/kg、约9.5mg/kg、约10mg/kg、约10.5mg/kg、约12mg/kg、约12.5mg/kg、约13mg/kg、约13.5mg/kg、约14mg/kg、约14.5mg/kg、约15mg/kg、约15.5mg/kg、约16mg/kg、约16.5mg/kg、约17mg/kg、约17.5mg/kg、约18mg/kg、约18.5mg/kg、约19mg/kg、约19.5mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg的剂量施用变体。在一些实施方案中，以约0.5mg、约1mg、约2.5mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg或约2500mg的剂量施用尼古丁降解酶或变体。在一些实施方案中，可以施用多于一种酶或变体，并且当施用多于一种酶时，施用的总量可以依照前述指导。
如上所述，抗尼古丁剂可以通过任何合适的施用途径施用，例如通过注射，例如静脉内、皮下、肌内或腹膜内施用。
在一些实施方案中，该方法包括施用单剂量的包含抗尼古丁剂的药物组合物或单剂量的包含抗尼古丁剂和另一种药物化合物的药物组合物，所述另一种药物化合物例如另一种用于治疗心血管疾病的化合物。在其他实施方案中，该方法包括施用重复剂量的药物组合物。在一些实施方案中，治疗持续进行，直到减轻、改善或消除了心血管疾病的一种或多种症状或影响。例如，可以评估患有Buerger病的受试者与该疾病相关的体征和症状的存在和/或严重性，包括但不限于急性和慢性炎症以及手脚的动脉和静脉的血栓形成，并用一种或多种本文所述的药物组合物治疗，直到在治疗后一种或多种体征/症状减轻、改善或消除。另外地或可替代地，可以通过皮肤温度测量的其他症状或效应例如血压、心率和血管收缩可以用于确定给定剂量或给药方案的有效性和/或充分性。另外地或可替代地，可以检测或监测尼古丁血浆水平以评估功效和/或充分性。另外地或可替代地，在其中向受试者施用尼古丁结合抗体或其片段的实施方案中，可以比较在循环中与抗体结合的尼古丁与未结合的(游离)尼古丁相比的比例。
在一些实施方案中，所述方法包括每天三次或更多次、每天两次或每天一次施用抗尼古丁剂。在一些实施方案中，所述方法包括每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每隔一周一次、每三周一次、每月一次或更低频率地施用抗尼古丁剂。在这样的实施方案中，抗尼古丁剂可以是长效剂，例如构造成具有长循环半衰期的药剂(例如，通过PEG化)。另外地或可替代地，组合物可以是缓释组合物。
在一些实施方案中，治疗可持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天或更多天；1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周或18周或更多周；或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更多个月；或1年、2年或3年或更多年，或者直到心血管疾病的体征、症状和/或影响减轻、消除或缓解。
以下实施例说明本发明。然而，应当理解的是，本发明并不限于这些实施例中描述的具体条件或细节。本文引用的所有印刷出版物均通过引用的方式具体地并入。
X.实施例
实施例1-抗尼古丁剂的抗尼古丁活性
该实施例说明了本文所述的抗尼古丁剂的抗尼古丁活性。
在以对照(媒介物)或10、20或40mg/kg的抗尼古丁抗体8D1-IgG4预处理后，向大鼠(n＝8)施用单剂0.03mg/kg尼古丁(约等于2支香烟)。与抽烟所需的大约10分钟相比，尼古丁的施用时间<10秒。3分钟后处死动物，如图1所示，在最高剂量下，大脑中尼古丁水平降低幅度超过95％。
在使用40和80mg/kg抗体剂量以及相同尼古丁剂量的后续研究中，即使重复服用尼古丁(5次重复剂量，每10分钟服用一剂，持续50分钟)以模拟大量吸烟之后，尼古丁至大脑的分布仍保持>90％的减少，如图2所示。实际上，以80mg/kg剂量的抗体，第五次给予尼古丁后3分钟，脑部尼古丁水平降低了92％。
在以对照(媒介物)或10、20或40mg/kg的抗尼古丁抗体8D1-IgG4预处理后，向大鼠(n＝8)施用单剂0.03mg/kg尼古丁(约等于2支香烟)。与抽烟所需的大约10分钟相比，尼古丁的施用时间<10秒。3分钟后处死动物，如图1所示，在最高剂量下，大脑中尼古丁水平降低幅度超过95％。
在以对照(媒介物)或一定剂量范围的尼古丁降解酶NicA2预处理后给大鼠施用单剂0.03mg/kg的尼古丁(约等于2支香烟)，对尼古丁分布到大鼠的血液和大脑，在1、3或5分钟内进行分析，如图3所示。与抽烟所需的大约10分钟相比，尼古丁的施用时间<10秒。NicA2的作用是剂量和时间依赖性的(2向ANOVA显示p<0.0001)。NicA2对血液或脑中尼古丁浓度的影响即使在1分钟时仍然很明显，但在5分钟时尤其是在大脑中更大。在接受≥1.25mg/kg剂量的NicA2的组中，所有采样时间的血尼古丁水平均显著低于对照组，并且在接受≥5mg/kg的NicA2剂量的所有64只大鼠中，均降低至<2ng/ml。与对照组相比，对于接受≥5mg/kgNicA2的大鼠，在所有采样间隔，血中尼古丁水平降低>90％。NicA2在降低脑部尼古丁水平方面的功效在5分钟时比在较早的时间间隔内更大。在接受≥0.31mg/kg NicA2的所有组中在第5分钟、在接受≥0.62mg/kg NicA2的组中在第3分钟和在接受≥5mg/kg NicA2的大鼠中在第1分钟，脑尼古丁水平均显著低于对照。尽管≥5mg/kg NicA2在第3和第5分钟将脑尼古丁水平降低了95％，但仍需要更高剂量的20mg/kg的剂量以在一分钟内将脑尼古丁水平降低至相同程度。
在一项以10mg/kg NicA2静脉给药和相同尼古丁剂量进行的随访研究中，在接受单一尼古丁剂量或一系列5次尼古丁剂量的NicA2治疗的大鼠中，血液和大脑中尼古丁浓度显著和实质上低于对照(图4)。对于大多数接受NicA2的大鼠，血尼古丁的浓度均低于检测限。与其对照相比，单次尼古丁剂量后接受NicA2的大鼠脑尼古丁浓度降低了82％，在连续5次尼古丁剂量后其降低了84％。这些研究表明，所公开的抗尼古丁剂能够减少尼古丁向大脑的分布。
实施例2–抗尼古丁剂对心血管症状的功效
该实施例说明了本文所述的抗尼古丁剂抗心血管疾病例如血压、血管收缩和心率的功效。
大鼠(n＝4)在第1、2、4和8天晚上服用单剂量的8D1-IgG4，每天早晨服用单剂量尼古丁，持续5天，在第9天重复服用6次，如下表所示。
平均动脉压(在服用尼古丁之前和之后紧接2分钟获取MAP。尼古丁施用前后两分钟的MAP平均变化以及该MAP变化与抗体血浆浓度之间的相关性如图5所示。这些数据表明该抗体在体内显著阻断了尼古丁诱导的MAP升高。
即使重复施用尼古丁，这些作用也保持恒定。例如，在用尼古丁激发之前的晚上，静脉内施用80mg/kg 8D1-IgG4。第二天，同一只大鼠每小时一次施用6尼古丁剂量(0.03mg/kg，iv)，持续5小时，以模拟重度吸烟(相当于12支香烟)。MAP的差异是通过在每次服用尼古丁之前2分钟相对于之后2分钟获取测量值进行测量的。如图6所示，即使在6剂尼古丁后，MAP也几乎没有增加。
实施例3-Buerger病的治疗
该实施例说明了在Buerger病的治疗中使用抗尼古丁抗体或尼古丁降解酶的方法。
通过静脉内、肌内或皮下注射，向现吸烟者诊断为Buerger病的人类受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含尼古丁结合抗体或尼古丁降解酶。对受试者进行与Buerger病相关的体征和症状(例如血压升高、血管收缩和心率升高)的存在和/或严重程度的评估，并对受试者进行治疗，直到一种或多种体征/症状减轻、缓解或消除。
实施例3–CLI的治疗
该实施例说明了在CLI的治疗中使用抗尼古丁抗体或尼古丁降解酶的方法。
通过静脉内、肌内或皮下注射，向现吸烟者诊断为CLI的人类受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含尼古丁结合抗体或尼古丁降解酶。评价受试者与CLI相关的体征和症状的存在和/或严重性，例如组织损伤、疼痛、溃疡愈合不良、坏疽和手指缺失，并对受试者进行治疗，直到一种或多种体征/症状减轻、缓解或消除。
Claims (23)
1.一种抗尼古丁剂，其用于在有需要的受试者中治疗心血管疾病或改善循环。
2.根据权利要求1所述使用的抗尼古丁剂，其中所述抗尼古丁剂是尼古丁结合抗体或其尼古丁结合片段。
3.根据权利要求1所述使用的抗尼古丁剂，其中所述抗尼古丁剂是尼古丁降解酶。
4.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗尼古丁剂，其中所述心血管疾病选自Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病中的一种或多种。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗尼古丁剂，其中所述抗尼古丁剂被配制为通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的途径施用。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗尼古丁剂，其中所述受试者是尼古丁产品的当前消费者，例如活跃吸烟者、电子烟使用者或烟草使用者。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗尼古丁剂，其中所述受试者正在进行戒烟治疗。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗尼古丁剂，其中所述受试者正在戒除吸烟、使用电子烟或使用烟草中的一种或多种。
9.抗尼古丁剂在制备用于治疗心血管疾病或改善循环的药物中的用途，其中所述抗尼古丁剂选自尼古丁结合抗体或其尼古丁结合片段和尼古丁降解酶。
10.一种在有需要的受试者中改善循环或治疗心血管疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的抗尼古丁剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗尼古丁剂是尼古丁结合抗体或其尼古丁结合片段。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗尼古丁剂是尼古丁降解酶。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述抗尼古丁剂通过选自静脉内、皮下、肌内和腹膜内的施用途径施用。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述受试者是尼古丁产品的当前消费者。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者是活跃吸烟者、电子烟使用者或烟草使用者。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述受试者正在进行戒烟治疗。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，其中所述受试者减少了尼古丁产品的消耗。
18.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述受试者正在戒除尼古丁产品的消耗。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者正在戒除吸烟、使用电子烟或使用烟草中的一种或多种。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述正在戒除的受试者处于复发的风险。
21.根据权利要求10-20中任一项所述的方法，其中所述方法有效减轻受试者的心血管疾病的一种或多种症状，所述症状选自血压、血管收缩和心率。
22.根据权利要求10-21中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病选自Buerger病、严重肢体缺血、外周动脉疾病、血栓形成和动脉粥样硬化疾病中的一种或多种。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述动脉粥样硬化疾病包括影响心脏或大脑的动脉粥样硬化。
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