CN112481375B - 一种胃癌标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种胃癌标志物及其应用，涉及生物医药技术领域；所述标志物为环状RNAhsa_circ_0061137，序列如SEQ ID NO.1所示，全长1787bp。本发明所述标志物hsa_circ_0061137在胃癌组织中低表达，且胃癌组织中hsa_circ_0061137表达较低的患者预后更差；当过表达所述标志物hsa_circ_0061137编码的蛋白时，可以抑制胃癌细胞增殖。本发明所述胃癌标志物的发现，为胃癌的预后和治疗提供了一条全新的途径，hsa_circ_0061137和其编码的蛋白质有望成为胃癌的预后标志物和临床治疗的靶分子。

Description

一种胃癌标志物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种胃癌标志物及其应用。
背景技术
胃癌是严重危害人类健康的疾病，发病率占我国恶性肿瘤第二位，死亡率占我国恶性肿瘤第三位。由于早期诊断不灵敏等原因，很多胃癌患者被发现时已处于中晚期，预后较差。对于无法手术的患者，化疗是常用的治疗方案，然而现在的化疗方案仍缺乏靶向性，且有诸多副作用，迫切需要寻找更加有效的胃癌治疗靶点和预后指标。
circRNAs是一类具有环状闭合结构的RNA分子，由于circRNAs在肿瘤的侵袭、转移及耐药等方面有着重要作用，且具有组织疾病特异性及稳定性等优点，已成为近年来肿瘤领域的研究热点，但是目前并没有一种可明确治疗且具有胃癌标志作用的circRNAs出现。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种胃癌标志物及其应用，hsa_circ_0061137的编码蛋白质可以抑制胃癌细胞的生长和转移，将为胃癌的预后和治疗提供一条全新的途径，hsa_circ_0061137和其编码的蛋白质有望成为胃癌的预后标志物和临床治疗的靶分子。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种胃癌标志物，所述标志物为环状RNA hsa_circ_0061137，所述hsa_circ_0061137的核苷酸序列为SEQ ID NO.1所示。
优选的，所述标志物编码的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。
本发明还提供了一种检测所述标志物的引物对，所述引物对包括上游引物和下游引物，所述上游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示：TGGGCGAGCGATCACAATTAC，所述下游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.4所示：CAGACGAAAC CTCTGGGTCC。
本发明还提供了一种检测所述标志物的试剂盒，所述试剂盒包括上述引物对。
优选的，所述试剂盒中还包括DNA聚合酶、缓冲液和水。
本发明还提供了上述标志物在制备胃癌预后判断和治疗药物中的应用。
本发明还提供了上述标志物在制备抑制胃癌细胞增殖的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于胃癌预后判断和治疗的药物，所述药物的有效成分包括所述标志物的编码蛋白质。
本发明还提供了一种抑制胃癌细胞增殖的药物，所述药物的有效成分包括所述标志物的编码蛋白质。
优选的，所述药物中还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明提供了一种胃癌标志物，所述标志物为环状RNA hsa_circ_0061137，位于20号染色体上，全长1787bp，由DIDO1基因2-6号外显子转录后经反向剪切形成。本发明所述标志物hsa_circ_0061137在胃癌组织中低表达，且胃癌组织中hsa_circ_0061137表达较低的患者预后更差；当过表达所述标志物hsa_circ_0061137的蛋白时，可以抑制胃癌细胞增殖。本发明所述胃癌标志物的发现，为胃癌的预后和治疗提供了一条全新的途径，hsa_circ_0061137和其编码的蛋白质有望成为胃癌的预后标志物和临床治疗的靶分子。
附图说明
图1为hsa_circ_0061137实时定量PCR扩增产物溶解曲线及测序分析；
图2为hsa_circ_0061137在胃癌组织中的表达及与预后关系；
图3为hsa_circ_0061137编码蛋白可抑制胃癌细胞增殖能力；
图4为Hsa_circ_0061137所编码蛋白的过表达载体结构示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种胃癌标志物，所述标志物为环状RNA hsa_circ_0061137，所述hsa_circ_0061137的核苷酸序列为SEQ ID NO.1所示。
本发明所述环状RNAhsa_circ_0061137，位于20号染色体上，全长1787bp，由DIDO1基因2-6号外显子转录后经反向剪切形成；所述hsa_circ_0061137可编码一段长度为529氨基酸的蛋白质，其氨基酸序列优选如SEQ ID NO.2所示。在本发明中，过表达所述hsa_circ_0061137的蛋白质可以起到抑制胃癌细胞增殖的效果。
本发明还提供了一种检测所述标志物的引物对，所述引物对包括上游引物和下游引物，所述上游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示(TGGGCGAGCGATCACAATTAC)，所述下游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.4所示(CAGACGAAAC CTCTGGGTCC)。本发明所述引物对优选为反向扩增引物，扩增的片段优选为209bp。
本发明还提供了一种检测所述标志物的试剂盒，所述试剂盒包括上述引物对。
本发明所述试剂盒中优选还包括DNA聚合酶、缓冲液和水，在本发明中所述DNA聚合酶和缓冲液优选以2×Mixture的形式存在；所述水优选为RNase free双蒸水。
本发明还提供了上述标志物在制备胃癌预后判断和治疗药物中的应用。
在本发明中，过表达所述标志物的蛋白质，具有抑制胃癌细胞增殖的能力，所以可作为胃癌预后判断和治疗的药物或治疗靶点。
本发明还提供了上述标志物在制备抑制胃癌细胞增殖的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于胃癌预后判断和治疗的药物，所述药物的有效成分包括所述标志物的编码蛋白质。本发明所述药物中优选还包括药学上可接受的载体和/或辅料。本发明对所述药物的剂型并没有特殊限定。
本发明还提供了一种抑制胃癌细胞增殖的药物，所述药物的有效成分包括所述标志物的编码蛋白质。本发明所述药物中优选还包括药学上可接受的载体和/或辅料。本发明对所述药物的剂型并没有特殊限定。
下面结合实施例对本发明提供的胃癌标志物及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
对胃癌circRNA芯片数据集GSE83521和GSE891436进行分析时，发现环状RNAhsa_circ_0061137在两个数据集中的胃癌组织中都显著低表达。根据hsa_circ_0061137所示的cDNA序列(SEQ ID NO.1)，设计反向扩增引物序列，引物具体序列见SEQ ID NO.3(TGGGCGAGCGATCACAATTAC)和SEQ ID NO.4(CAGACGAAAC CTCTGGGTCC)，PCR产物大小209bp。并采用测序和琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物特异性和正确性(图1)。
RNA样品制备：向细胞样品中加入1mL trizol裂解细胞(若为组织，则向30mg组织中加入1mLtrizol匀浆)；加入200μL氯仿，振荡混匀，放置3min；4℃，10000×g离心15min，取上层水相加入新EP管；加入500μL异丙醇，混匀，室温放置10min；4℃，10000×g离心10min，吸弃上清；加入75％乙醇1mL洗涤沉淀，7500×g离心5min，弃上清；室温干燥，加入无RNase水溶解，并测浓度和纯度。
RNA逆转录：采用HiScript 1st Strand cDNA Synthesis Kit(Vazyme)，试剂成分与反应体系如下：
在PCR仪器上逆转录程序：25℃5min，50℃15min，85℃5min。运行结束后，cDNA产物于4℃保存。
实时荧光定量PCR：采用AceQ qpcr sybr green mastermix(Vazyme)，试剂成分与反应体系如下：
实时荧光定量PCR反应程序为：95℃5min预变性；95℃10s变性，55℃30s退火，72℃30s延伸，40个循环；72℃至95℃熔解曲线分析。
琼脂糖凝胶电泳具体操作如下：配制3％琼脂糖凝胶，加热融化后倒入制胶槽，插入梳子，室温放置使琼脂糖凝胶冷却凝固；将PCR产物与10×上样缓冲液混匀，加入凝胶孔中；100V电泳至溴酚蓝跑至距离胶2/3处；将琼脂糖凝胶放置于EB溶液中染色10min；置于凝胶成像仪中成像。
实施例2
样本收集：样本收集于2015年6月至2016年2月在镇江市第一人民医院普外科行胃癌切除术的患者，共收集胃癌组织37例和配对健康组织37例。纳入胃癌患者的胃癌组织均经病理学组织学确诊，术前未经药物、放化疗及其他辅助治疗。样本收集前均获得患者及家属知情同意书，并经镇江市第一人民医院和江苏大学伦理委员会批准。收集病人性别、年龄、预后情况等病理资料。
结果显示，hsa_circ_0061137在胃癌组织中表达下调(图2中A)。预后分析结果显示，hsa_circ_0061137低表达的患者预后较差(图2中B)。
实施例3
Hsa_circ_0061137可编码长度为529个氨基酸的蛋白，序列如SEQ ID NO.2所示。由广州伯信生物科技有限公司合成构建该蛋白过表达载体(图4)，转染胃癌细胞MGC-803和HGC-27，检测该蛋白对胃癌细胞功能的影响。
细胞转染：将处于对数生长期的MGC-803和HGC-27细胞弃去培养基，消化后接种于6孔板；24h后，将有血清细胞培养基换成无血清培养基；将10μL的LipoFiter转染试剂与100μL无血清培养基混合，将4μg质粒与100μL无血清培养基混合室温放置5min；将两者混合，室温静置20min；将混合物加入6孔板；6h后，将6孔板培养基换成有血清培养基。
细胞生长曲线：消化对照组和实验组细胞并计数；向每个24孔接种1×104个细胞；每天消化24孔板中对照组和实验组细胞并计数，连续计数5天；此实验平行重复3次，绘制细胞生长曲线，并做统计分析。结果显示hsa_circ_0061137过表达抑制胃癌细胞增殖(图3)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 江苏大学
<120> 一种胃癌标志物及其应用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1787
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gagcttactc cacgggaaca gcctctagat aatctgagtt gttgaaaata cgaagcctgt 60
tactcgtgaa cagtggctga caacagtgtt gttgtgagcc tggctgtctg cttggaccca 120
gaggtttcgt ctgccagggt ttttggttgt atttaggatt tcagggaaaa gtgtccaagc 180
tttcagtgtt ggagcaggta tggacgacaa aggcgacccg agcaatgagg aggcacctaa 240
ggccatcaaa cccaccagca aagagttcag gaaaacatgg ggttttcgaa ggaccactat 300
cgccaagcga gagggcgcag gggacgcgga ggctgaccca ctggagccgc cacccccaca 360
gcagcagctg ggcctgtccc tgcggcgcag tgggaggcag cccaagcgca ctgagcgcgt 420
ggagcagttc ctgaccattg cgcggcgccg cggcaggagg agcatgcctg tctccctgga 480
ggattctggt gagcccacgt cctgccccgc cacagacgcc gagacagcct ccgagggcag 540
cgtggaaagc gcttctgaga ccagaagcgg cccccagtct gcttccacag ctgtgaagga 600
acgaccagcc tcttctgaaa aggtgaaagg aggggatgac cacgatgaca cctccgatag 660
tgacagcgat ggcctgacct tgaaagagct tcagaatcgc cttcgcagga agcgggaaca 720
ggagcccact gagaggcccc tgaaagggat ccagagtcgc ctgcggaaga agcgccggga 780
ggagggtccc gccgagactg tgggctccga ggccagtgac actgtggagg gcgtcctgcc 840
cagtaagcag gagcccgaga acgatcaggg ggttgtgtcc caggctggga aagatgacag 900
agagagtaag ttggagggaa aggcggctca ggacatcaaa gatgaggagc ctggagactt 960
gggccgaccg aagcctgaat gtgagggtta cgaccccaac gccctgtatt gcatttgccg 1020
ccagcctcac aacaacaggt ttatgatttg ctgtgaccgc tgtgaagaat ggtttcatgg 1080
cgattgtgtg ggcatttctg aggctcgagg gaggcttttg gaaaggaatg gggaagacta 1140
tatctgccca aactgcacca ttctgcaagt gcaggatgag actcattcag aaacggcaga 1200
tcagcaggaa gctaaatgga gacctggaga tgctgatggc accgattgta caagtatagg 1260
aacaatagag cagaagtcta gcgaagacca agggataaag ggtagaattg agaaagctgc 1320
aaatccaagt ggcaagaaga aactcaagat cttccagcct gtgatagagg cgcctggtgc 1380
ctcaaaatgt attggccccg ggtgctgtca cgtggcgcag cccgactcgg tgtactgcag 1440
taatgactgt atcctcaaac acgccgcagc gacaatgaag tttctaagct caggtaaaga 1500
acagaagcca aagcctaaag aaaagatgaa gatgaagcca gagaagccca gtcttccgaa 1560
atgcggtgct caggcaggta ttaaaatctc ttctgtgcac aagagaccag ctccagaaaa 1620
aaaagagacc acagtgaaga aggcagtggt ggtccctgcg cggagtgaag cactcgggaa 1680
ggaagcagct tgtgagagca gcacgccgtc gtgggcgagc gatcacaatt acaatgcagt 1740
aaagccagaa aagactgctg ctccctcgcc gtcactgttg tataaat 1787
<210> 2
<211> 529
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Met Asp Asp Lys Gly Asp Pro Ser Asn Glu Glu Ala Pro Lys Ala Ile
1 5 10 15
Lys Pro Thr Ser Lys Glu Phe Arg Lys Thr Trp Gly Phe Arg Arg Thr
20 25 30
Thr Ile Ala Lys Arg Glu Gly Ala Gly Asp Ala Glu Ala Asp Pro Leu
35 40 45
Glu Pro Pro Pro Pro Gln Gln Gln Leu Gly Leu Ser Leu Arg Arg Ser
50 55 60
Gly Arg Gln Pro Lys Arg Thr Glu Arg Val Glu Gln Phe Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ala Arg Arg Arg Gly Arg Arg Ser Met Pro Val Ser Leu Glu Asp Ser
85 90 95
Gly Glu Pro Thr Ser Cys Pro Ala Thr Asp Ala Glu Thr Ala Ser Glu
100 105 110
Gly Ser Val Glu Ser Ala Ser Glu Thr Arg Ser Gly Pro Gln Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Ala Val Lys Glu Arg Pro Ala Ser Ser Glu Lys Val Lys Gly
130 135 140
Gly Asp Asp His Asp Asp Thr Ser Asp Ser Asp Ser Asp Gly Leu Thr
145 150 155 160
Leu Lys Glu Leu Gln Asn Arg Leu Arg Arg Lys Arg Glu Gln Glu Pro
165 170 175
Thr Glu Arg Pro Leu Lys Gly Ile Gln Ser Arg Leu Arg Lys Lys Arg
180 185 190
Arg Glu Glu Gly Pro Ala Glu Thr Val Gly Ser Glu Ala Ser Asp Thr
195 200 205
Val Glu Gly Val Leu Pro Ser Lys Gln Glu Pro Glu Asn Asp Gln Gly
210 215 220
Val Val Ser Gln Ala Gly Lys Asp Asp Arg Glu Ser Lys Leu Glu Gly
225 230 235 240
Lys Ala Ala Gln Asp Ile Lys Asp Glu Glu Pro Gly Asp Leu Gly Arg
245 250 255
Pro Lys Pro Glu Cys Glu Gly Tyr Asp Pro Asn Ala Leu Tyr Cys Ile
260 265 270
Cys Arg Gln Pro His Asn Asn Arg Phe Met Ile Cys Cys Asp Arg Cys
275 280 285
Glu Glu Trp Phe His Gly Asp Cys Val Gly Ile Ser Glu Ala Arg Gly
290 295 300
Arg Leu Leu Glu Arg Asn Gly Glu Asp Tyr Ile Cys Pro Asn Cys Thr
305 310 315 320
Ile Leu Gln Val Gln Asp Glu Thr His Ser Glu Thr Ala Asp Gln Gln
325 330 335
Glu Ala Lys Trp Arg Pro Gly Asp Ala Asp Gly Thr Asp Cys Thr Ser
340 345 350
Ile Gly Thr Ile Glu Gln Lys Ser Ser Glu Asp Gln Gly Ile Lys Gly
355 360 365
Arg Ile Glu Lys Ala Ala Asn Pro Ser Gly Lys Lys Lys Leu Lys Ile
370 375 380
Phe Gln Pro Val Ile Glu Ala Pro Gly Ala Ser Lys Cys Ile Gly Pro
385 390 395 400
Gly Cys Cys His Val Ala Gln Pro Asp Ser Val Tyr Cys Ser Asn Asp
405 410 415
Cys Ile Leu Lys His Ala Ala Ala Thr Met Lys Phe Leu Ser Ser Gly
420 425 430
Lys Glu Gln Lys Pro Lys Pro Lys Glu Lys Met Lys Met Lys Pro Glu
435 440 445
Lys Pro Ser Leu Pro Lys Cys Gly Ala Gln Ala Gly Ile Lys Ile Ser
450 455 460
Ser Val His Lys Arg Pro Ala Pro Glu Lys Lys Glu Thr Thr Val Lys
465 470 475 480
Lys Ala Val Val Val Pro Ala Arg Ser Glu Ala Leu Gly Lys Glu Ala
485 490 495
Ala Cys Glu Ser Ser Thr Pro Ser Trp Ala Ser Asp His Asn Tyr Asn
500 505 510
Ala Val Lys Pro Glu Lys Thr Ala Ala Pro Ser Pro Ser Leu Leu Tyr
515 520 525
Lys
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
tgggcgagcg atcacaatta c 21
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
cagacgaaac ctctgggtcc 20

Claims (11)

1.一种胃癌标志物，其特征在于，所述标志物为环状RNA hsa_circ_0061137，所述hsa_circ_0061137的核苷酸序列为SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述标志物，其特征在于，所述标志物编码的氨基酸序列如SEQ IDNO.2所示。
3.一种检测权利要求1所述标志物的引物对，其特征在于，所述引物对包括上游引物和下游引物，所述上游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述下游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.4所示。
4.一种检测权利要求1所述标志物的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求3所述引物对。
5.根据权利要求4所述试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中还包括DNA聚合酶、缓冲液和水。
6.权利要求3所述的引物对在制备胃癌预后判断检测试剂盒中的应用。
7.权利要求1或2所述标志物的编码蛋白质在制备胃癌治疗药物中的应用。
8.权利要求1或2所述标志物的编码蛋白质在制备抑制胃癌细胞增殖的药物中的应用。
9.一种用于胃癌治疗的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括权利要求1或2所述标志物的编码蛋白质。
10.一种抑制胃癌细胞增殖的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括权利要求1或2所述标志物的编码蛋白质。
11.根据权利要求9或10所述药物，其特征在于，所述药物中还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
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