CN112469430A

CN112469430A - 抑制大脑炎症的方法

Info

Publication number: CN112469430A
Application number: CN201980048364.8A
Authority: CN
Inventors: D·默克勒; K·E·施泰因巴赫; O·哈特利
Original assignee: Geneva Medical University; Universite de Geneve; Orion Biotechnology Switzerland SARL
Current assignee: Geneva Medical University; Universite de Geneve; Orion Biotechnology Switzerland SARL
Priority date: 2018-05-28
Filing date: 2019-05-24
Publication date: 2021-03-09
Also published as: EP3813869B1; WO2019229615A1; US20210205412A1; EP3813869A1; CA3101052A1; EP3813869C0

Abstract

本发明提供抑制大脑炎症的方法，其包含向对象施用CCR5抑制剂。

Description

抑制大脑炎症的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月28日提交的美国临时专利申请第62/677,113号的权益和优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请涉及抑制大脑炎症的方法。

背景技术

趋化因子和趋化因子受体与广泛范围的炎性疾病有关，包括以中枢神经系统(CNS)中的炎症为特征的神经炎性疾病。一种趋化因子可与多种趋化因子受体结合，反之亦然，从而形成繁复的系统。

在已知的趋化因子受体中，C-C趋化因子受体5型(CCR5)已被鉴定为介导HIV进入的共受体。马拉韦罗(Maraviroc)，一种CCR5抑制剂，已被批准用于治疗HIV。C-C趋化因子CCL3、CCL4和CCL5是主要的CCR5内源性激动剂。CCL5，也称为RANTES(在活化时被调控，正常T细胞表达和分泌)，已经显示除了CCR5之外，还与C-C趋化因子受体1型(CCR1)和C-C趋化因子受体3型(CCR3)相互作用。

已在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中测试了CCR5抑制剂，EAE模型是人类CNS脱髓鞘疾病(包括多发性硬化(MS)和急性播散性脑脊髓炎(ADEM))的常用动物模型。

在现有的EAE模型中，神经炎症和组织破坏主要在脊髓中引发，从而提供了人类MS病理的不完全代表，其主要发生在脑中且很少仅影响脊髓。

发明内容

在一方面，提供了一种抑制大脑炎症的方法，所述方法包含向对象施用CCR5抑制剂。

在本文所述方法的实施方案中，当在钙流信号传导测定中以300nM的浓度测试时，CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。

在本文所述方法的实施方案中，相较于CCR1和CCR3，CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

在本文所述方法的实施方案中，CCR5抑制剂为Met-RANTES；P1；马拉韦罗(maraviroc)；维立韦罗(vicriviroc)；cenicriviroc；阿拉韦罗(aplaviroc)；INCB9471；TAK-779；或包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中N末端部分包含特征序列(signaturesequence)QGP[P或L]，且C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

在本文所述方法的实施方案中，CCR5抑制剂为一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，且C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGP[P或L]LM或QGPPG[D或S]。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGPPLM或QGPPGD。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)、QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)、QGPPLSWLQV(SEQ ID NO:30)、QGPPLSWLQS(SEQ ID NO:31)、QGPPGQWSQV(SEQ ID NO:32)、QGPPMMAGLS(SEQ ID NO:33)、QGPPLSWQQS(SEQ ID NO:34)、QGPPGMWSQS(SEQ ID NO:35)、QGPPLQWRQS(SEQ ID NO:36)、QGPPLMGTQS(SEQ ID NO:37)、QGPPLMQLQV(SEQ ID NO:38)、QGPPLSWSQV(SEQ ID NO:39)、QGPPMSWSQS(SEQ ID NO:40)、QGPPLMNLQV(SEQ ID NO:41)、QGPPMSAYQV(SEQ ID NO:42)和QGPPMQGGLS(SEQ ID NO:43)。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)和QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)。

在本文所述方法的实施方案中，所述特征序列为QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)。

在本文所述方法的实施方案中，多肽包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。

在本文所述方法的实施方案中，对象患有或易患涉及大脑炎症的神经炎性病症。

在本文所述方法的实施方案中，神经炎性病症为阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎(Rasmussen encephalitis)、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病(neurosarcoidosis)。

在本文所述方法的实施方案中，神经炎性疾病为多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍。

在本文所述方法的实施方案中，神经炎性疾病为多发性硬化。

在另一方面，提供了一种治疗涉及大脑炎症的神经炎性病症的方法，所述方法包含向对象施用CCR5抑制剂。

通过结合附图阅读以下对本发明具体实施方案的描述，本发明的其它方面和特征对于本领域的普通技术人员将变得明显。

附图说明

图1显示rLCMV(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)的暂时大脑内感染不影响CD4+T细胞驱动的脊髓炎症和经典EAE。(a)b和c的实验设置。(b)在1周龄或>3周龄的小鼠中颅内(i.c.)感染后的rLCMV特异性CD8+T细胞应答。(c)与T细胞缺陷型Rag1^-/-小鼠相比，i.c.感染后5周脑中rLCMV的清除。(d)e-j的实验设置。将1周龄或>3周龄的WT小鼠i.c.感染rLCMMV。>5周后，转移体外-已接触抗原的(primed)2D2 T细胞。(e-f)转移2D2 T细胞后经典EAE的发展。数据表示平均值±s.e.m.(n＝12-23只小鼠/组)。(g)转移后2周外周血中2D2 T细胞的数目。(h)2D2 T细胞浸润到脊髓中。(i-j)2D2 T细胞转移后两周脊髓炎症的组织学分析。除非另有说明，否则符号表示单个小鼠。汇集(b、c、e、f、i、j)或代表(g、h)两个独立实验的数据。b-c：单向ANOVA，g-j：Student's t检验。

图2显示生命早期的暂时大脑内感染易导致自身抗原-已接触抗原的T细胞发展成大脑炎症。(a)实验设置：在1周龄或>3周龄时，分别对wt小鼠i.c.注射rLCMV或溶媒。至少5周后，将体外-已接触抗原的2D2 T细胞腹膜内(i.p.)转移以诱导EAE。与年龄匹配的模拟感染对照相比，在1周龄感染的小鼠非典型症状的发病率(b)和评分(c)。(d、e)如(b、c)中所述，为>3周龄感染的小鼠。(f)将CD45.1+2D2 T细胞转移到在1周龄时用rLCMV i.c.感染的小鼠中之后血管周的脑损伤的代表性图像。Mac3染色显示从外周募集活化的巨噬细胞。(g)2D2 T细胞浸润到在1周或3周龄感染的小鼠的大脑中。(h、i)2D2 T细胞转移后两周大脑炎症的组织学分析。符号表示单个小鼠，c、e除外，其中数据表示平均值±s.e.m.(n＝12-23只小鼠/组)。汇集(b-e、h-i)或代表(g)两个独立实验的数据。b、d：对数秩(Mantel-Cox)检验，c、e：rm-双向ANOVA，g-i：Student's t检验。

图3显示在1周龄小鼠中的非溶细胞清除标记了先前感染的部位。(a)实验设置：i.c.感染rLCMV-Cre的LoxP-flanked Stop-RFP报告小鼠(St-RFP)。(b)与相邻切片中缺少LCMV(NP)的染色相比，感染后>5周的RFP+标志细胞的代表性图像。(c)rLCMV-Cre i.c.感染后5周的RFP+标志细胞的定量。符号表示单个小鼠，并显示平均值±s.e.m.。数据代表两个独立实验的汇集(n＝4-16只小鼠/组)。(d)在神经元(NeuN+)、小神经胶质细胞(iba1+)、星形胶质细胞(GFAP+)和少突胶质细胞(Nogo-A+)，以及在脑室的室管膜细胞和脉络丛细胞中检测到RFP表达。显示了n＝3只小鼠的代表性图像。

图4显示了在1周龄感染的小鼠中，自身免疫损伤优选出现在已解决的病毒感染部位附近。(a)实验设置：将LoxP-flanked Stop-RFP报告小鼠(St-RFP)i.c.感染rLCMV-Cre，并在感染后>5周转移体外-已接触抗原的2D2T细胞。(b)在1周龄时被感染的小鼠中转移2D2T细胞后两周，含有T细胞(CD3)和活化的巨噬细胞(Mac3)的自身免疫损伤与RFP+标志细胞的空间相关性。数据代表总共n＝359个损伤的空间分析(n＝10只小鼠)。(c)在1周龄时将Cre重组酶诱导型白喉毒素受体小鼠(iDTR)i.c.感染rLCMV-Cre。在转移2D2 T细胞之前3周，用白喉毒素(DT)施用剔除(ablated)经历过病毒的(virus-experienced)细胞。与DT处理的感染wt同窝出生小鼠和模拟感染对照相比，剔除的iDTR小鼠非典型症状的发病率(d)和评分(e)。(e)中的数据表示平均值±s.e.m.(n＝15-17只小鼠/组)。(f)2D2 T细胞转移后2周大脑炎症的组织学分析。符号表示单个小鼠，且示出平均值±s.e.m.。所有数据汇集自两个独立的实验。d：针对模拟感染对照的对数秩(Mantel-Cox)检验，e：rm-双向ANOVA，f：单向ANOVA。

图5显示白喉毒素(DT)介导的剔除经历过病毒的细胞。(a)实验设置：将LoxP-flanked Stop-RFP报告小鼠(St-RFP)与Cre重组酶诱导型白喉毒素受体小鼠(iDTR)杂交，并将St-RFP x iDTR后代i.c.感染rLCMV-Cre。3周后，用DT或PBS(-)处理小鼠。(b)DT施用后3周，定量RFP+经历过病毒的细胞。示出了两个独立实验中的一个。(c)(d-e)的实验设置：在1周龄时将Cre重组酶诱导型白喉毒素受体小鼠(iDTR)i.c.感染rLCMV-Cre。在转移2D2 T细胞之前3周，用白喉毒素(DT)施用剔除经历过病毒的细胞。(d)经典EAE的发展(平均值±s.e.m.，n＝15-17只小鼠/组)以及(e)与DT处理的感染的wt同窝出生小鼠和模拟感染对照相比，在剔除的iDTR小鼠中2D2 T细胞转移两周后分析了脊髓炎症。符号表示单个小鼠，且示出平均值±s.e.m.。(d-e)中的数据表示两个独立实验的汇集。b：Student’s t检验，e：单向ANOVA。

图6显示CCL5+T_RM在先前感染部位的群集导致局部CCL5高表达，从而赋予对自身免疫攻击增强的易感性。(a)RFP+标志细胞周围组织取样用于转录组分析的示意图。(b)以热图表示的256个炎性基因的基因表达分析。(c)(b)中所示基因表达数据的火山图。将在1周龄感染的小鼠与两个对照组的汇集进行比较。(d)rLCMV i.c.感染后>5周，通过CD8+脑T_RM的CCL5表达的离体分析。(e)在1周或＞3周龄时rLCMV i.c.感染后5周，持续存在的CCL5+脑T_RM的数目。(f)与RFP+标志细胞相关的CCL5+CD8+T细胞群集的代表性图像。(g)定量三种不同脑水平的组织切片上CD8+T细胞群集。(h)(i-k)的实验装置：在1周龄时小鼠i.c.感染rLCMV，并在＞5周后转移体外-已接触抗原的2D2 T细胞。转移2D2 T细胞后，每天用10μg5P12-RANTES或PBS i.p.处理小鼠。与PBS处理的同窝出生小鼠或模拟感染对照相比，5P12-RANTES处理的小鼠中的非典型EAE的发生率(i)和评分(j)。(k)i、j中小鼠2D2 T细胞转移后两周，大脑炎症的组织学分析。e、g、k：符号表示单个小鼠。j：示出平均值±s.e.m.(n＝4-6只小鼠/组)。将数据汇集(e，g)或代表(i-k)两个独立实验。e、g：Student's t检验，i：对数秩(Mantel-Cox)检验，j：rm-双向ANOVA，k：单向ANOVA。

图7显示了在1周或＞3周龄时感染的小鼠中记忆T细胞亚群的表征。(a-d)在1周或＞3周龄时rLCMV i.c.感染后5周，CD8+CD44+脑T细胞的离体流式细胞术表征和分析。(a)与所指示的归一化gMFI的对照染色相比，CD69表面表达的代表性直方图。(b)CD69表面表达的定量(归一化gMFI)。(c)CD8+CD44+CD69+脑T_RM中的GzmB表达。(d)CD8+CD44+CD69+脑T_RM的数目。(e-g)在1周或＞3周龄时rLCMV i.c.感染后5周，脾脏CD8+CD44^高记忆T细胞的离体流式细胞术分析和表征。(e)与对照染色(Fmo)相比，CCL5的细胞内染色。CCL5+记忆T细胞的频率(f)和数目(g)。a、b、c、e、f、g：符号表示单个小鼠，并示出了平均值±s.e.m.。两个独立实验的一个代表。d：两个独立实验的汇集(参见图6e)。b：Student's t检验。

具体实施方式

本发明人已经创建了EAE模型，其评估大脑炎症并且非常类似于人MS的病理学。特别地，本发明人发现，生命早期的病毒感染可以在幼鼠的脑中留下慢性炎症标记，其在病毒清除后长期持续，并促进成年期大脑炎症的发展。这一发现可为将儿童期的病毒感染与以后生活中发展成神经炎性病症的风险相关联的流行病学研究提供细胞和分子解释。

使用该EAE模型，本发明人惊奇地发现CCR5抑制剂，5P12-RANTES(SEQ ID NO：70)，能够抑制大脑炎症。此外，在临床前评价期间，将5P12-RANTES以20mg/kg的剂量以单剂量静脉内输注施用于食蟹猴和大鼠，无任何不良事件。因此，本发明的方法涉及通过向对象施用CCR5抑制剂来抑制大脑炎症。还提供了治疗或预防其中涉及大脑炎症的神经炎性病症的方法。

在不受理论限制的情况下，据信在生命早期解决脑病毒感染的部位由脑驻留记忆T细胞(bT_RM)产生的CCL5促进了成年期大脑炎症的沉淀，并且CCL5-CCL5介导的信号传导的阻断可以抑制大脑炎症和/或消除脑损伤的形成。

如本文所用，神经炎症定义为中枢神经系统(CNS)驻留免疫细胞或浸润性免疫细胞对改变的稳态的应答，无论是从CNS内部还是外部施加，并且表征了所有神经疾病，包括发育性、创伤性、缺血性、炎性、代谢性、感染性、毒性、赘生性和神经退行性疾病。神经炎症包含大脑炎症、脊髓炎症或两者。

如本文所用，抑制大脑炎症意指减少以下中的至少一者：患有大脑炎症的对象的脑损伤的数目；在患有大脑炎症的对象中的非典型EAE症状(诸如共济失调或本体感受缺陷)的发生率；以及患有大脑炎症的对象中的非典型EAE评分。

在一些实施方案中，与患有大脑炎症但未接受治疗的对照对象相比，本发明的方法可使患有大脑炎症的对象的大脑损伤的数目减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约99％。

在一些实施方案中，与患有大脑炎症但未接受治疗的对照对象相比，本发明的方法可使患有大脑炎症的对象中非典型EAE症状的发生率降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约99％。

在一些实施方案中，与患有大脑炎症但未接受治疗的对照对象相比，本发明的方法可使患有大脑炎症的对象中非典型EAE评分降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约99％。

CCR5抑制剂

如本文所用，术语“CCR5抑制剂”意指抑制由CCR5诱导的一种或多种生物和/或病理活性的分子或化合物。CCR5抑制剂可通过部分或完全占据CCR5上相互作用所需的一个或多个位点来防止配体或病原体的结合(正构抑制剂)。或者，CCR5抑制剂可通过接合CCR5上的其它位点并诱导CCR5采取配体或病原体不能识别的一种或多种构象来防止配体或病原体的结合(变构抑制剂)。CCR5抑制剂可抑制CCR5细胞内信号传导途径的全部或仅亚组(subset)。CCR5抑制剂还可通过引发CCR5的长期细胞内隐蔽(intracellularsequestration)使得它不能被细胞外配体或病原体接近而起作用。CCR5抑制剂还可通过特异性抑制或去除CCR5基因的表达来起作用。CCR5抑制剂还可通过与一种或多种配体或病原体结合使得它们不能与CCR5结合而起作用。

可用于本发明方法的CCR5抑制剂包括，但不限于，结合CCL5的抗体(诸如在Glass,W.G.et al.J.Immunol.172,4018–4025(2004)；Kennedy,K.J.et al.J.Neuroimmunol.92,98–108(1998)；Youssef,S.et al.J.Immunol.161,3870–3879(1998)以及WO2017058896中公开的那些)；TAK-779(二甲基-[[4-[[3-(4-甲苯基)-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-6-羰基]氨基]苯基]甲基]-(恶烷-4-基)氯化铵)；与CCR5的第一和第二细胞外环(ECL1、ECL2)特异性结合的模拟肽，公开于Zheng,H.M.et al.Inflamm.Res.60,759–767(2011)；N末端修饰/截短的RANTES变体(诸如Met-RANTES、AOP-RANTES、NNY-RANTES和PSC-RANTES，其序列描述于下表1中，以及美国专利号6,942,852；7,326,411；7,915,221和8,686,111以及PCT专利申请公开号WO1998006751中公开的那些)；在N-环和/或40's环中含有突变的RANTES变体，公开于美国专利号7,164,000；7,335,350和7,402,303；美国专利申请公开号20060165650中公开的RANTES衍生肽；美国专利申请公开号20070270429中公开的CCR5抑制剂；马拉韦罗(4,4-二氟-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基}环己烷甲酰胺)；维立韦罗(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基哌啶-1-基]甲酮)；cenicriviroc((5E)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-(2-甲丙基)-N-[4-[(S)-(3-丙基咪唑-4-基)甲基亚磺酰基]苯基]-3,4-二氢-2H-1-benzazocine-5-甲酰胺)；阿拉韦罗(4-[4-[[(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基(羟基)甲基]-2,5-二氧-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一碳-9-基]甲基]苯氧基]苯甲酸)；以及INCB9471((4,6-二甲基-5-嘧啶基)(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-乙氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-3-甲基-1-哌嗪基}-4-甲基-1-哌啶基)甲酮)。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂为HIV进入细胞的高效抑制剂，即具有高抗HIV效力。在本发明的上下文中，对于具有IC50值的CCR5抑制剂使用表述“高抗HIV效力”、“高的效力”或“高效”，如通过美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合或HIV复制测定所测量的，为1000pM(1nM)或更低，例如低于900、800、700、600、500、400、300、200、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30或20pM。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂具有低信号传导活性，即它们的施用和/或与CCR5的结合仅在靶细胞中引起低程度的促炎性信号传导。在本发明的上下文中，当在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中描述的钙流信号测定中以300nM的浓度测试时，具有“低信号传导活性”的CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。例如，本发明方法中使用的CCR5抑制剂可具有信号传导活性，如在钙流信号传导测定中所测量的，低于由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％、26％、22％、20％、18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、4％、2％或1％。

在一些实施方案中，相较于受体CCR1和/或CCR3，可用于本发明方法的CCR5抑制剂是CCR5选择性的。在本发明的上下文中，如果CCR5抑制剂基本上不活化CCR1和/或CCR3，则与CCR1和/或CCR3以及CCR5结合的CCR5抑制剂仍被认为相较于CCR1和/或CCR3，对CCR5具有选择性。在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂基本上不结合也基本上不活化CCR1和CCR3。在本发明的上下文中，如果CCR5抑制剂对于CCR1和/或CCR3结合的IC50值大于50nM，例如大于60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900或1000nM，则认为CCR5抑制剂基本上不结合CCR1和/或CCR3，如使用美国专利第8,686,111号材料和方法部分中所述的CCR1偏爱结合(Discrimination Binding Assay)测定和/或CCR3偏爱结合测定所测量的。相较于CCR1和/或CCR3活化的选择性CCR5活化可通过美国专利第8,686,111号材料和方法部分所述的钙流测定来评价。在本发明的上下文中，如果通过美国专利号第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的，如果CCR5抑制剂的信号传导活性低于该受体由天然RANTES/CCL5引发的Emax的30％，更优选低于26％、22％、20％、18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、4％、2％或1％，则认为其基本上不活化CCR1和/或CCR3。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂具有高受体隐蔽活性，即施用和/或与CCR5结合引起高度受体隐蔽。所述隐蔽可以是受体内化、下调或下行性调节(down-modulation)。在本发明的上下文中，具有“高受体隐蔽活性”的CCR5抑制剂当在如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分所述的CCR5表面下行性调节/受体隐蔽测定中测试时，导致对照水平的表面CCR5分子的至少50％的隐蔽。例如，CCR5抑制剂可具有超过对照水平的表面CCR5的50％、55％、60％、65％、70％、80％、85％、90％或95％的受体隐蔽活性。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂将高抗HIV效力与低信号传导活性组合，或将高抗HIV效力与高受体隐蔽活性组合。在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂将高抗HIV效力与低信号传导和高受体隐蔽活性组合。在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂将选自高抗HIV效力、高受体隐蔽活性和低信号传导活性的至少一种性质与对CCR5的选择性组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂的特征在于高水平抗HIV效力(IC50水平(如通过如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合测定所测量的)为例如，0.02和1nM之间，0.02和0.15nM之间，或0.5和1nM之间)与低水平的信号传导活性(例如，不超过15％，不超过10％，或不超过5％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的)和低水平的受体隐蔽活性(例如，不超过20％或不超过10％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的CCR5表面下行性调节测定所测量的)的组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂的特征在于高水平抗HIV效力(IC50水平(如通过如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合测定所测量的)为例如，0.02和1nM之间，0.02和0.15nM之间，或0.5和1nM之间)与高水平的信号传导活性(例如，至少60％，或至少85％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的)和高水平的受体隐蔽活性(例如，至少60％，或至少70％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的CCR5表面下行性调节测定所测量的)的组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂的特征在于高水平抗HIV效力(IC50水平(如通过如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合测定所测量的)为例如，0.02和1nM之间，0.02和0.15nM之间，或0.5和1nM之间)与低水平的信号传导活性(例如，不超过30％，或不超过20％，不超过15％，或不超过10％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的)和中等水平的受体隐蔽活性(例如，20％和50％之间，或30％和50％之间，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的CCR5表面下行性调节测定所测量的)的组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂的特征在于高水平抗HIV效力(IC50水平(如通过如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合测定所测量的)为例如，0.02和1nM之间，0.02和0.15nM之间，或0.5和1nM之间)与低水平的信号传导活性(例如，不超过30％，或不超过20％，不超过15％，或不超过10％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的)和高水平的受体隐蔽活性(例如，至少50％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的CCR5表面下行性调节测定所测量的)的组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂的特征在于高水平抗HIV效力(IC50水平(如通过如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合测定所测量的)为例如，0.02和1nM之间，0.02和0.15nM之间，或0.5和1nM之间)与中等水平的信号传导活性(例如，30％和50％之间，或30％和45％之间，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的)和高水平的受体隐蔽活性(例如，至少50％，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的CCR5表面下行性调节测定所测量的)的组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂的特征在于中等水平抗HIV效力(IC50水平(如通过如美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的细胞融合测定所测量的)为例如，0.02和1nM之间，0.02和0.15nM之间，或0.5和1nM之间)与中等水平的信号传导活性(例如，30％和50％之间，或30％和45％之间，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的钙流测定所测量的)和中等水平的受体隐蔽活性(例如，20％和50％之间，或30％和50％之间，如通过在美国专利第8,686,111号的材料和方法部分中所述的CCR5表面下行性调节测定所测量的)的组合。

[A]在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包括美国专利第7,164,000号中公开的RANTES变体pVU5、pVU14和pVU43，其序列描述于下表1中；PCT专利申请公开号WO1998006751中公开的RANTES(9-68)，其序列描述于下表1中；美国专利申请公开号20060165650中公开的RANTES衍生肽；J113863(碘化1,4-顺-1-(1-环辛烯-1-基甲基)-4-[[(2,7-二氯-9H-黄嘌呤-9-基)羰基]氨基]-1-乙基哌啶)、USB35625(碘化1,4-反-1-(1-环辛烯-1-基甲基)-4-[[(2,7-二氯-9H-黄嘌呤-9-基)羰基]氨基]-1-乙基哌啶)、新松香酸(8(14),13(15)-abietadien-18-oic-acid)、(4-[4-({(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基(羟基)甲基]-2,5-二氧-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一碳-9-基}甲基)苄基]-3-甲氧基苯甲酸)、和盐酸4-[4-({(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基(羟基)甲基]-2,5-二氧-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一碳-9-基}甲基)苯氧基]-3-乙氧基苯甲酸，公开于美国专利申请公开号20070270429；Met-RANTES；美国专利第7,915,221号中公开的P1，其序列描述于下表1中；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；以及美国专利第8,686,111号中公开的N末端修饰的RANTES变体。

表1

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包括Met-RANTES；P1；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；以及美国专利第8,686,111号中公开的N末端修饰的RANTES变体。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂为美国专利第8,686,111号中公开的那些，即包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，即，该特征序列的第四位可为P或L，并且C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。在美国专利第8,686,111号中公开的多肽可将高抗HIV效力与仅引起低程度的促炎性信号传导的能力和/或导致CCR5内化进入细胞的能力(受体隐蔽、下调或下行性调节)组合。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列为：QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]；QGP[P或L][L或G][M或D或S]；QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸；QGP[P或L][L或G][M或D或S]XX[Q或L]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸；QGP[P或L]LM；QGPPG[D或S]；QGPPLM；或QGPPGD。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列为：QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸；QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N][L或T或M或S或G或Q或R或Y][Q或G或L][S或V或T或G]；QGP[P或L]LM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]；或QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列为：QGP[P或L][L或G或S][D或S或G或Q]XX[L或A或T或Q][W或A或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸；QGP[P或L][L或G或S][D或S或G或Q][T或I或S或W或Q][V或L或A或S或G][L或A或T或Q][W或A或V]；QGPPG[D或S][T或I]VL[W或A]；或QGPPGD[T或I]VL[W或A]。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列为：QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸；QGPP[G或L][M或Q][S或G或W或A或T][L或F或T或S或G或Y][Q或S][S或V]；或QGPPLM[S或G][L或F或T]Q[S或V]。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS、QGPPLMWMQV、QGPPLMWLQV、QGPPLMWTQS、QGPPLMWLQT、QGPPLMWTQV、QGPPLMWMQS、QGPPLMATQS、QGPPLMWLQS、QGPPLMALQV、QGPPLMWLGG、QGPPLMWRGS、QGPLLMWLQV、QGPPLMQTTP、QGPPLSWLQV、QGPPLSWLQS、QGPPGQWSQV、QGPPMMAGLS、QGPPLSWQQS、QGPPGMWSQS、QGPPLQWRQS、QGPPLMGTQS、QGPPLMQLQV、QGPPLSWSQV、QGPPMSWSQS、QGPPLMNLQV、QGPPMSAYQV和QGPPMQGGLS。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS、QGPPLMWMQV、QGPPLMWLQV、QGPPLMWTQS、QGPPLMWLQT、QGPPLMWTQV、QGPPLMWMQS、QGPPLMATQS、QGPPLMWLQS、QGPPLMALQV、QGPPLMWLGG、QGPPLMWRGS、QGPLLMWLQV和QGPPLMQTTP。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPGDTVLW、QGPPGDIVLA、QGPPGSYDYS、QGPPGDGGSV、QGPLSGQSTP、QGPPGDWLQV、QGPPLMSLAV、QGPPLMSLTV、QGPLSGWAQV、QGPLSQSSQV、QGPLSSQSQV和QGPLGQQGQV。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPGDTVLW、QGPPGDIVLA、QGPPGSYDYS、QGPPGDGGSV、QGPLSGQSTP和QGPPGDWLQV。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPLMSFQS、QGPPLMSTQS、QGPPLMSLQV、QGPPLMGLQV、QGPLSGWLQV、QGPPLQWFQV、QGPPLQWTQV、QGPPLMALSV、QGPPLMWSQV、QGPPGQWGQV、QGPPGSWSQV、QGPPLMSSQS、QGPPLMGLSV、QGPPLMTLQV和QGPPGQWYQS。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPLMSFQS、QGPPLMSTQS、QGPPLMSLQV、QGPPLMGLQV和QGPLSGWLQV。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPLMSVLA、QGPPGSWSSV、QGPPLGSMGP、QGPPLQWMQA、QGPPLQWMQV、QGPPLMSTQV、QGPPLMSLSV、QGPPLMSLQS、QGPPLMSLQA、QGPPLMSVQS、QGPPLMSAQS、QGPPLMSGQS和QGPPLMSGQV。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自QGPPLMSVLA、QGPPGSWSSV和QGPPLGSMGP。

在一些实施方案中，可用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列且所述C-末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同，其中所述特征序列选自表2中列出的特征序列：

表2

SEQ ID NO特征序列

SEQ ID NO:2QGPPLMALQS

SEQ ID NO:3QGPPLMWMQV

SEQ ID NO:4QGPPLMWLQV

SEQ ID NO:5QGPPLMWTQS

SEQ ID NO:6QGPPLMWLQT

SEQ ID NO:7QGPPLMWTQV

SEQ ID NO:8QGPPLMWMQS

SEQ ID NO:9QGPPLMATQS

SEQ ID NO:10QGPPLMWLQS

SEQ ID NO:11QGPPLMALQV

SEQ ID NO:12QGPPLMWLGG

SEQ ID NO:13QGPPLMWRGS

SEQ ID NO:14QGPLLMWLQV

SEQ ID NO:15QGPPLMQTTP

SEQ ID NO:16QGPPGDTVLW

SEQ ID NO:17QGPPGDIVLA

SEQ ID NO:18QGPPGSYDYS

SEQ ID NO:19QGPPGDGGSV

SEQ ID NO:20QGPLSGQSTP

SEQ ID NO:21QGPPGDWLQV

SEQ ID NO:22QGPPLMSFQS

SEQ ID NO:23QGPPLMSTQS

SEQ ID NO:24QGPPLMSLQV

SEQ ID NO:25QGPPLMGLQV

SEQ ID NO:26QGPLSGWLQV

SEQ ID NO:27 QGPPLMSVLA

SEQ ID NO:28 QGPPGSWSSV

SEQ ID NO:29 QGPPLGSMGP

SEQ ID NO:30 QGPPLSWLQV

SEQ ID NO:31 QGPPLSWLQS

SEQ ID NO:32 QGPPGQWSQV

SEQ ID NO:33 QGPPMMAGLS

SEQ ID NO:34 QGPPLSWQQS

SEQ ID NO:35 QGPPGMWSQS

SEQ ID NO:36 QGPPLQWRQS

SEQ ID NO:37 QGPPLMGTQS

SEQ ID NO:38 QGPPLMQLQV

SEQ ID NO:39 QGPPLSWSQV

SEQ ID NO:40 QGPPMSWSQS

SEQ ID NO:41 QGPPLMNLQV

SEQ ID NO:42 QGPPMSAYQV

SEQ ID NO:43 QGPPMQGGLS

SEQ ID NO:44 QGPPLMSLAV

SEQ ID NO:45 QGPPLMSLTV

SEQ ID NO:46 QGPLSGWAQV

SEQ ID NO:47 QGPLSQSSQV

SEQ ID NO:48 QGPLSSQSQV

SEQ ID NO:49 QGPLGQQGQV

SEQ ID NO:50 QGPPLQWFQV

SEQ ID NO:51 QGPPLQWTQV

SEQ ID NO:52 QGPPLMALSV

SEQ ID NO:53 QGPPLMWSQV

SEQ ID NO:54 QGPPGQWGQV

SEQ ID NO:55 QGPPGSWSQV

SEQ ID NO:56 QGPPLMSSQS

SEQ ID NO:57 QGPPLMGLSV

SEQ ID NO:58QGPPLMTLQV

SEQ ID NO:59QGPPGQWYQS

SEQ ID NO:60QGPPLQWMQA

SEQ ID NO:61QGPPLQWMQV

SEQ ID NO:62QGPPLMSTQV

SEQ ID NO:63QGPPLMSLSV

SEQ ID NO:64QGPPLMSLQS

SEQ ID NO:65QGPPLMSLQA

SEQ ID NO:66QGPPLMSVQS

SEQ ID NO:67QGPPLMSAQS

SEQ ID NO:68QGPPLMSGQS

SEQ ID NO:69QGPPLMSGQV

[B]在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列QGPPLMATQS，且C-末端部分的氨基酸序列与SEQID NO：1至少70％相同。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列QGPPGDIVLA，且C-末端部分的氨基酸序列与SEQ IDNO：1至少70％相同。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分包含特征序列QGPPLMSLQV，且C-末端部分的氨基酸序列与SEQ IDNO：1至少70％相同。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分由特征序列QGPPLMATQS组成，且C-末端部分的氨基酸序列为SEQID NO：1。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分由特征序列QGPPGDIVLA组成，且所述C-末端部分的氨基酸序列为SEQ ID NO：1。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含N-末端部分和C-末端部分，其中所述N-末端部分由特征序列QGPPLMSLQV组成，且所述C-末端部分的氨基酸序列为SEQ ID NO：1。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含SEQ ID NO：71的氨基酸序列。

在一个实施方案中，用于本发明方法的CCR5抑制剂包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列。

段落[A]至段落[B]中所述的CCR5抑制剂的N-末端部分可由不超过15、14、13、12、11或10个氨基酸组成。在一个实施方案中，所述N-末端部分由10个氨基酸组成。

在段落[A]至段落[B]中所述的CCR5抑制剂中，所述C-末端部分的N-末端可直接邻接所述N-末端部分的C-末端，即N-末端部分和C-末端部分直接邻接。

段落[A]至段落[B]中所述的CCR5抑制剂的C末端部分可与SEQ ID NO：1具有大于70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.9％或100％的序列相同性。

本文所用的术语“序列相同性”具有本领域的标准含义。如本领域已知的，可以使用许多不同的程序来鉴定多核苷酸或多肽是否与已知序列具有序列相同性或相似性。序列相同性或相似性可以使用本领域已知的标准技术测定，包括但不限于Smith&Waterman，Adv.Appl.Math.2:482(1981)的局部序列相同性算法、通过Needleman&Wunsch、J.Mol.Biol.48:443(1970)的序列相同性比对算法、通过检索Pearson&Lipman、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444(1988)的相似性方法、通过计算机实现这些算法(Wisconsin Genetics Software Package中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，GeneticsComputer Group，575Science Drive，Madison，WI)、Devereux et al.，Nucl.Acid Res.12:387(1984)所述的最佳拟合序列程序，优选使用默认设置，或通过检查。

段落[A]至段落[B]中所述的CCR5抑制剂的特征序列可以位于多肽的N-末端附近。例如，所述特征序列的位置可以使得所述特征序列的起点位于多肽N-末端的15、12、10、8、6、5、4、3、2或1个残基内。本文所述“特征序列的起点”是指所述特征序列的N-末端。所述特征序列也可位于多肽的最N-末端，即，作为整体的多肽的N-末端，并且特征序列可一致。

在一些实施方案中，编码本文提供的所述多肽的核酸可用于本发明的方法中。本领域技术人员知道如何根据遗传密码设计或鉴定编码所述多肽的核酸。这样的核酸可以包含编码本文提供的一种或多种多肽的一个或多个节段。这样的核酸可以是RNA或DNA。这样的核酸可以是载体，即编码本文提供的所述多肽的核酸可以掺入载体中。

在一些实施方案中，可以将编码本文提供的所述多肽的核酸掺入病毒中。因此，在病毒基因组内含有编码本文提供的一种或多种多肽的一个或多个节段的病毒可用于本发明的方法中。

如本文所用的术语“蛋白质”、“肽”或“多肽”可互换使用并且是指任何长度的氨基酸聚合物。所述聚合物可以是线性或支链的，它可以包含修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖已经天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，例如与标记组分缀合。该定义内还包括例如含有一个或多个氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽。多肽可作为单链或相关链存在。本发明的多肽可以是天然或非天然糖基化的(即，该多肽具有与在相应的天然存在的多肽中发现的糖基化模式不同的糖基化模式)。

药物组合物和剂型

本发明提供了组合物，例如药物组合物，其包含如本文描述的CCR5抑制剂。如本文所用的术语“药物组合物”和“组合物”可根据上下文需要互换使用。本文所述的药物组合物可以以治疗有效量施用给对象。如本文使用的“治疗有效量”是指有效地为对象提供治疗、预防或诊断益处的组合物或治疗剂的量。在一些实施方案中，组合物的治疗有效量是在特定疾病或病症的治疗中能够在对象中诱导临床应答的量。组合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的公开内容。所述治疗有效量可以根据多种因素例如对象的状况、体重、性别和年龄而变化。

本文提供的药物组合物还可包含药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稳定剂(参见Remington:The Science and practice of Pharmacy 20th Ed.,2000,LippincottWilliams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover)。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在剂量和浓度下对受者无毒性，并且可包含缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如氯化十八烷基二甲基苄基铵(octadecyldimethylbenzylammonium chloride))；氯化六烃季铵(hexamethonium chloride)；氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧铵(benzethonium chloride)；苯酚(phenol)、丁基(butyl)或苯甲醇(benzyl alcohol)；alkyl parabens例如甲基(methyl)或对羟基苯甲酸丙酯(propyl paraben)；苯磷二酚(catechol)；间苯二酚(resorcinol)；环己醇(cyclohexanol)；3-戊醇(3-pentanol)；和间甲酚(m-cresol))；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂例如EDTA；糖类，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐对离子如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可包含多于一种本文所述的CCR5抑制剂，例如两种或更多种CCR5抑制剂。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可包含第二治疗剂，例如抗炎性药物或免疫抑制剂。本文所用的术语“治疗剂”是能够在疾病、病症或状况的治疗或预防中提供治疗活性、应答或作用的任何分子、物质或化合物，包括诊断剂和预防剂。

本文提供的药物组合物可以制备成各种药物剂型，例如即时释放、控释、缓释或靶向药物递送系统。通常使用的剂型包括例如溶液和混悬液、(微)乳液、软膏、凝胶、乳膏、糊剂、泡沫、栓剂、胚珠、埋植剂、贴剂、脂质体、片剂、糖衣丸、锭剂、软壳或硬壳胶囊、无定形或结晶粉末、泡腾粉或片剂、气雾剂和冻干制剂。根据所用的施用途径，可能需要特殊的装置来施加或施用剂型，例如注射器和针头、吸入器、泵、注射笔、涂药器、专用瓶或其他也可以植入体内的施用装置。

本文提供的药物剂型可以通过本领域熟知的任何方法制备，例如通过常规混合、过筛、溶解、熔融、制粒、制备糖衣丸、压片、混悬、挤出、喷雾干燥、水飞、乳化、(纳米/微米)包封、包埋或冻干方法。

对于本发明的方法，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可通过常规技术施用给对象，例如静脉内(作为推注或通过在一段时间内连续输注)、肌内、透粘膜、腹膜内、脑内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、鼻腔、口服、表面或通过吸入。其他合适的施用途径可包括病灶内或或病灶周途径。

例如，对于静脉注射，如果需要，可以将本文提供的药物组合物在水溶液中配制，使用生理相容性缓冲剂，包括例如用于调节制剂pH的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐，以及张度剂，例如氯化钠或右旋糖。对于经粘膜或鼻腔施用，半固体、液体制剂或贴剂可能是优选的，可能含有渗透促进剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。对于口服施用，本文提供的药物组合物可以配制成液体或固体剂型，并且任选地以即时或控释/缓释制剂。用于对象口服摄取的合适剂型包括片剂、胶囊、丸剂、糖衣丸、硬壳和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆剂、混悬液和乳液。

固体口服剂型可以使用赋形剂获得，所述赋形剂可以包括惰性稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂(干的和湿的)、溶解阻滞剂、润滑剂、助流剂、抗粘附剂、阳离子交换树脂、润湿剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、甜味剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。这些赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、月桂基硫酸镁/钠、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖类(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆、植物油(氢化的)和蜡。乙醇和水可作为造粒助剂。在某些情况下，需要用例如掩蔽气味的膜、耐胃酸膜或延迟释放膜对片剂包衣。通常使用天然和合成聚合物(联用着色剂、糖和有机溶剂或水)以包衣片剂，得到糖衣丸。当相对于片剂优选胶囊时，可以在相容的硬壳或软壳胶囊中递送药物粉末、混悬液或其溶液。

合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖。玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，则其通常为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，所述片剂可以用诸如单硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)或二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)的材料包衣，以延迟在胃肠道中的吸收。

用于口服使用的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中活性成分与固体稀释剂混合，在软明胶胶囊中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

在一些实施方案中，本文提供的CCR5抑制剂可表面给药，通过皮肤或粘膜施用，例如通过皮肤贴剂、半固体或液体制剂，例如凝胶、(微)乳液、软膏、溶液、(纳米/微米)混悬液或泡沫。活性成分向对象的皮肤或粘膜和皮下组织的渗透可以例如使用渗透增强剂来调节；适当选择和组合亲脂性、亲水性和两亲性赋形剂，包括水、有机溶剂、蜡、油、合成的和天然的聚合物、表面活性剂、乳化剂；通过pH调节；以及络合剂的使用。

在一些实施方案中，本文提供的CCR5抑制剂可通过吸入给药，或以溶液、混悬液、乳液或来自加压包装的半固体气溶胶或雾化器的形式施用给鼻，通常使用推进剂，例如衍生自甲烷和乙烷、二氧化碳或任何其他合适气体的卤化碳。对于表面气雾剂，烃如丁烷、异丁烯和戊烷是有用的。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来确定合适的剂量单位以递送计量的量。可配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒例如明胶。这些通常含有活性成分和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

用于通过注射肠胃外施用而配制的组合物通常是无菌的，并且可以以单位剂型存在，例如，在安瓿、注射器、注射笔中，或在多剂量容器中，后者通常含有防腐剂。适于胃肠外施用的药物组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的形式，并且可以含有配制剂，例如缓冲剂、张度剂、粘度增强剂、表面活性剂、混悬和分散剂、抗氧化剂、生物相容性聚合物、螯合剂和防腐剂。取决于注射部位，所述媒介物可以含有水、合成或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况下，例如使用冻干产品或浓缩物，肠胃外制剂在施用前将被重构或稀释。提供活性剂的控释或缓释的储存制剂可以包括纳米/微米颗粒或纳米/微米或非微粉化晶体的可注射混悬液。除了本领域熟知的其他物质之外，聚合物如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物，可用作控释/缓释基质。其他储存递送系统可以以需要切口的埋植剂和泵的形式存在。

本文提供的用于静脉内注射CCR5抑制剂的合适载剂是本领域熟知的，包括含有碱例如氢氧化钠(以形成离子化物质)、蔗糖或氯化钠作为张度剂的水基溶液。水基溶液可以包括含有磷酸盐或组氨酸的缓冲剂。可以加入共溶剂，例如聚乙二醇(polyethyleneglycols)。这些水基体系在溶解剂方面是有效的，并且在全身施用时产生低毒性。溶液体系的组分的比例可以相当地变化，而不破坏溶解性和毒性特征。此外，组分本身可以改变。例如，可以使用低毒性的表面活性剂，例如聚山梨酸酯(polysorbates)或泊洛沙姆(poloxamers)，也可以加入聚乙二醇或其他共溶剂、生物相容性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)，并且其他糖类和多元醇可以代替右旋糖。

抑制大脑炎症和治疗适应症

多发性硬化(MS)是一种慢性脱髓鞘疾病，其影响CNS中的神经元，导致一系列使身体和精神虚弱的症状。疾病进展特征在于致残增加，及预期寿命降低7-14年。MS估计影响全世界230万人，包括美国的40万人。MS的发病机理涉及抗CNS中自身抗原的免疫攻击，其通过活化的CD4+髓磷脂反应性T淋巴细胞介导，而B淋巴细胞参与其中。尚不清楚如何破坏自身耐受性，但是一旦达到这种情况，髓磷脂反应性T细胞在涉及T淋巴细胞上存在的粘附分子和毛细血管内皮细胞之间的相互作用的过程中迁移跨过血脑屏障，这通过局部产生趋化因子和基质金属蛋白酶来促进。进入CNS后，自身反应性T淋巴细胞通过识别由局部抗原递呈细胞(树突细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞)呈递的自身抗原肽而被再活化，触发炎性级联反应，涉及细胞因子和趋化因子的进一步释放和白细胞的进一步募集和持续活化，导致慢性髓磷脂损伤。

本发明人创建了产生脊髓和大脑炎症的EAE模型，其因此非常类似于人类MS病理。本发明人进一步发现，在该EAE模型中伴随大脑炎症，脑内CCL5/RANTES产生强烈增加，这可能是由表达CCL5的脑驻留记忆T细胞的群集引起的。

这些发现提供了CCL5/RANTES与大脑炎症之间的新的细胞和分子联系，从而为使用CCR5抑制剂在有此需要的对象中抑制大脑炎症奠定了基础。因为在MS和许多其它神经炎性病症中涉及大脑炎症，所以抑制大脑炎症的CCR5抑制剂也可用于治疗和/或预防这些疾病。

本文所使用的“治疗”或“治疗...的”或“预防”或“预防...的”是指用于获得有益或期望的结果的方法。有益或期望的结果可以包括但不限于缓解或改善一种或多种症状或状况、减轻疾病程度、稳定疾病状态、预防疾病的发展、预防疾病的扩散、延迟或减缓疾病进程(例如抑制)、延迟或减缓疾病发作、赋予针对致病原的保护性免疫和改善或缓和疾病状态。“治疗”或“预防”也可以指延长患者的存活超过没有治疗所预期的存活，并且也可以指暂时抑制疾病的进展或预防疾病的发生，例如通过预防对象的感染。

“治疗”可与“预防”区别在于“治疗”通常发生在已经患有疾病或病症或已知已经暴露于传染原的对象中，而“预防”通常发生在没有疾病或病症发生或未知已经暴露于传染原的对象中。如将理解的，在治疗和预防中可能存在重叠。例如，可以“治疗”对象的疾病，而同时“预防”疾病的症状或进展。

如本文所用，“个体”或“对象”为哺乳动物，例如，人类。哺乳动物还包括，但不限于，农场动物、竞技动物、宠物、灵长类动物和马。

在一些实施方案中，对象患有或易患涉及大脑炎症的神经炎性病症。此类神经炎性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病。

在一些实施方案中，对象患有或易患多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍。

在一些实施方案中，对象患有或易患多发性硬化。

如本文所用，短语“多发性硬化”是指中枢神经系统(CNS)的炎性、脱髓鞘疾病，其通常特征在于神经功能障碍的各种症状。可根据本发明的教导治疗任何类型的MS，包括复发-缓解型、继发进展型、原发进展型、进展复发型以及具有非标准行为的MS的特殊情况(也称为MS的边缘型)，例如但不限于，瘤样MS、视神经脊髓炎(NMO)、巴洛同心性硬化(Baloconcentric sclerosis)、Schilder病(Schilder disease)，Marburg多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎。

最常见的MS类型为复发-缓解型MS(RRMS)，其中稳定(缓解)期之后出现发作(当症状恶化时)(复发)。约85％的MS患者在开始时患有RRMS。其中三分之二继续发展为继发进展型MS，其中复发与逐渐不完全恢复相关，并且最终症状恶化发展而无任何明显的缓解。约15％的MS患者具有原发进展型MS(PPMS)，其中症状随时间推移逐渐发展并恶化，无复发和缓解期。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的年龄相关性神经退行性病症。神经炎症是AD发病机制的重要因素。大量研究表明，小神经胶质细胞介导的炎症有助于AD的进展，并且发现小神经胶质细胞与淀粉样蛋白-β(Aβ)沉积物紧密相关。可能在AD脑中，一些活化的小神经胶质物种可在某些情况下采用具有有害作用的促炎特性，促进神经元和突触损伤。AD患者脑和脑脊液中有几种免疫介质(包括趋化因子和细胞因子)升高。特别是，在AD患者的脑微循环中已经显示RANTES表达升高。

帕金森氏病(PD)的特征在于黑质致密部(SNpc)中多巴胺能(DA)神经元的损失和含有α-突触核蛋白聚集体的存在。慢性神经炎症是PD病理生理学的标志之一。人类PD患者的死后分析和实验动物研究表明，胶质细胞的活化和促炎因子水平的增加是PD脑的共同特征。通过活化的星形胶质细胞和小神经胶质细胞长期释放促炎性细胞因子，导致SNpc中DA神经元变性恶化。已经观察到与炎性细胞募集相关的趋化因子RANTES的水平在PD患者中升高。

脑炎是脑的炎症。其最经常由病毒感染引起，包括由1型和2型单纯疱疹病毒、日本脑炎病毒、肠道病毒(诸如脊髓灰质炎病毒和柯萨奇病毒)、狂犬病病毒、蜱传虫媒病毒(诸如引起Powassan脑炎的那些)、或蚊传播的病毒(诸如引起West Nile、La Crosse、St.Louis、西部马和东部马脑炎的那些)。脑炎患者中的神经元损伤归因于许多促炎性细胞因子，并且已经报道日本脑炎病毒感染引起的神经胶质中RANTES基因表达上调。

拉斯穆森脑炎(RE)是一种特征在于单半球淋巴细胞浸润、小神经胶质结节和神经元破坏的小儿慢性疾病，其导致耐药性局灶性癫痫和进行性神经和认知退化。大脑半球切除术仍然是相关癫痫发作的唯一治疗，即使它不可避免地导致功能损害。组织病理学研究已经显示，涉及克隆扩增的细胞毒性CD8+T细胞与活化的小神经胶质细胞和星形胶质细胞。RE中浸润入脑的CD8+T细胞表达CCR5。

免疫重建炎性综合征(IRIS)是在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或免疫抑制的一些情况中观察到的状况，其中免疫系统开始恢复，但随后以一种压倒性炎性反应对先前获得的机会性感染作出反应，这种反应反常地使感染症状恶化。由进行性多灶性脑白质病(PML)引起的浸润炎性CNS损伤的绝大多数CD8+T细胞表达高水平的CCR5。

疟疾是世界上最重要的寄生虫病，每年有超过3亿新病例和约两百万人死亡。这种疾病最严重的并发症为脑型疟疾(CM)，其涉及寄生性红细胞(PE)与大脑微血管的细胞粘附。用伯氏疟原虫ANKA(PbA)感染易感小鼠株提供了与人类疾病共有一些特征的CM实验模型。在PbA感染的小鼠中，CM的发展需要在脑隔离的白细胞和非造血细胞(可能包括脑中的内皮细胞、星形胶质细胞和小神经胶质细胞)上表达CCR5。

HIV相关的神经认知障碍(HAND)是用于描述与HIV感染相关的神经认知功能障碍的范围的术语。其由HIV的直接神经毒性和宿主免疫应答的结果引起。例如，感染引起促炎性细胞因子和趋化因子从感染的细胞的实质释放，导致神经元变性和死亡。CCR5抑制剂可通过限制白细胞向CNS的募集和由CCR5+星形胶质细胞和小神经胶质细胞介导的局部炎症来抑制这种恶性循环。

CNS脉管炎是脑血管壁的炎症，导致血流受到限制。其为儿童中最常见的炎性脑病。又称为大脑脉管炎、CNS孤立性血管炎(IACNS)、短暂性大脑动脉病(TCA)或短暂性大脑血管病；儿童CNS脉管炎可称为儿童原发性CNS血管炎(cPACNS)。目前用免疫抑制剂进行治疗。

在抗体介导的炎性疾病中，B细胞产生针对机体自身结构的自身抗体。当自身抗体与这些结构结合时，它们会诱导针对健康组织的炎症。针对脑内结构的自身抗体导致脑组织的刺激和肿胀。如果不治疗，长期炎症可导致永久性脑损伤和功能障碍。目前已知的抗体介导的炎性脑病包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎、边缘性脑炎、桥本氏脑炎以及伴链球菌感染性小儿自身免疫性神经精神病(PANDAS)。这些疾病通常用免疫抑制剂治疗。

神经类肉瘤病是指肉瘤样病，一种慢性炎性病症，其特征在于异常细胞沉积(称为肉芽肿)，其表现在神经系统的任何部分中。它最通常发生在颅神经和面神经、下丘脑和垂体中。据估计，患有肉瘤样病的个体中有5-15％会发展。其原因未知。

涉及大脑炎症的神经炎性病症可根据本发明的方法在任何阶段治疗，包括但不限于当对象正在经历急性发作时。根据一些实施方案，可长期治疗病症以防止发作和由其引起的损害，在病症突然发作期间以减少和预防恶化或两者兼有。根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型在病症的发作或症状出现之前施用。根据一些实施方案，在对常规治疗(诸如用类固醇治疗)有抗性和/或不敏感的患者中治疗该病症。根据一些实施方案，病症的症状通过本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型治疗。

本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物和剂型可通过实现其预期目的任何方式施用。例如，施用途径可以通过口服、舌下、含服、表面、直肠、经由吸入、经皮、皮下、静脉内、动脉内或肌内、经由心内施用、骨内、皮内、腹膜内、颅内、大脑内、经粘膜、阴道、玻璃体内、表皮、关节内、膀胱内、鞘内、关节周或局部进行。施用剂量将取决于对象的年龄、健康和体重、同时进行的治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率、和期望效果的性质。

根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂可经口施用，可能以片剂、胶囊、粉末、糖锭剂、软明胶胶囊、糖浆、液体混悬液或锭剂的形式施用。根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂可以肠胃外制剂的形式施用，例如皮下肌内或静脉内施用。根据其他实施方案，本文提供的CCR5抑制剂可通过任何合适的鼻腔施用、肺施用、表面施用或任何合适的皮肤病学施用。

根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂可与任何合适的无毒药物载剂一起施用。所述载剂可以是气体、固体或液体。根据一些实施方案，所述载剂选自盐水溶液、水、任何合适的乳液或分散体或其任何组合。

根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂可与任何适合调节CCR5抑制剂从包含CCR5抑制剂的剂型中释放的成分一起施用。例如，可以使用延时物质，例如肠溶包衣的明胶胶囊。

根据一些实施方案，在治疗MS的方法中，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可与已知对MS具有治疗功效的任何额外的活性成分一起施用，该额外的活性成分诸如但不限于，皮质类固醇类(例如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-干扰素类(例如干扰素-β1a、干扰素-β1b、干扰素-β2)、干扰素-τ、米托蒽醌

那他珠单抗(natalizumab)

芬戈莫德(fingolimod)

醋酸格拉默(glatiramer acetate)

特立氟胺(teriflunomide)

奥瑞珠单抗(ocrelizumab)

富马酸二甲酯

阿仑单抗(alemtuzumab)

锗螺胺(spirogermanium)(例如N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8,8-二甲基-8-锗螺[4:5]癸烷、N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8,8-二乙基-8-锗螺[4:5]癸烷、N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8,8-二丁基-8-锗螺[4:5]癸烷)、维生素D类似物、前列腺素类(例如拉坦前列素、溴莫尼定、PGE1、PGE2和PGE3)、四环素类(例如米诺环素和多西环素)、2-氯脱氧腺苷、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、盐酸替扎尼定或其任何合适的组合。

如本领域技术人员所知，根据本发明方法施用的本文提供的CCR5抑制剂的量将会随之变化，这取决于施用途径、赋形剂使用以及与包括使用其他治疗剂在内的其他疗法治疗共同使用的可能性。根据一些实施方案，本文所述的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约400mg的量施用。根据一些实施方案，本文所述的CCR5抑制剂可以约1mg至约100mg的量施用。根据一些实施方案，本文所述的CCR5抑制剂可以约4mg至约40mg的量施用。

根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约300mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约200mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约100mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约95mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约90mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约85mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约80mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约75mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约70mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约65mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约60mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约55mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约50mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约45mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约40mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约35mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约30mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约25mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约20mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约15mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约10mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约5mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约0.1mg至约1mg的量施用。

根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约400mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约300mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约200mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约95mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约90mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约85mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约80mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约75mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约70mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约65mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约60mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约55mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约50mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约45mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约40mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约35mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约30mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约25mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约20mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约15mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约10mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约1mg至约5mg的量施用。

根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约400mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约300mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约200mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约100mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约95mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约90mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约85mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约80mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约75mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约70mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约65mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约60mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约55mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约50mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约45mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约40mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约35mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约30mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约25mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约20mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约15mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约5mg至约10mg的量施用。

根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约400mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约300mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约200mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约100mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约95mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约90mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约85mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约80mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约75mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约70mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约65mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约60mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约55mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约50mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约45mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约40mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约35mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约30mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约25mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约20mg的量施用。根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约10mg至约15mg的量施用。

根据一些实施方案，本文所提供的CCR5抑制剂可以约400mg、约350mg、约300mg、约250mg、约200mg、约150mg、约100mg、约95mg、约90mg、约85mg、约80mg、约75mg、约70mg、约65mg、约60mg、约55mg、约50mg、约45mg、约40mg、约35mg、约30mg、约25mg、约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg、约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg、约0.5mg或约0.1mg的量施用。

根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可一天施用一次或以每天2、3、4、5或6个相等剂量单独施用。根据其他实施方案，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可每天施用两次、三次、四次、五次、六次或更多次。

根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可长期施用。根据一些实施方案，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可施用一、二、三、四、五、六或七天；施用一、二、三或四周；施用一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二个月或更长时间。

对于长期施用，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型可以每日、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、一月两次、一月一次、每两月一次或每三月一次的频率施用。

在一些实施方案中，施用或提供本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型，其与其他药理活性化合物分开、依次或同时联合施用。在一些实施方案中，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型与其他药理活性化合物联合使用。或者，本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型的治疗性施用可在其他药理活性化合物治疗之前或之后间隔几分钟至几周。在其中本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型和其他的药理活性化合物分开施用的实施方案中，本领域技术人员通常将确保没有在每次递送之间没有经过显著时间，使得本文提供的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型和药理活性化合物将仍然能够对对象产生有利的组合作用。在这种情况下，可以预期，本领域技术人员可以在彼此相隔约12-24小时内，更优选地，在彼此相隔约6-12小时内施用两种形式。在一些情况下，可能期望显著延长施用的时间期限，其中在各次施用之间经过数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。

可以施用本文所述的CCR5抑制剂、药物组合物或剂型，直至有需要的对象不需要治疗、预防或改善任何病症或状况，例如多发性硬化。

然而，应当理解，用于任何特定对象的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体病症的严重程度。CCR5抑制剂的量还可取决于与CCR5抑制剂共同施用的治疗剂或预防剂(如果有的话)。

实施方案

本发明的具体实施方案包括但不限于以下：

1.一种抑制大脑炎症的方法，所述方法包含向对象施用CCR5抑制剂。

2.根据实施方案1所述的方法，其中所述CCR5抑制剂抑制或降低CCR5的炎性作用。

3.根据实施方案1或2所述的方法，其中当在钙流信号传导测定中以300nM的浓度测试时，所述CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。

4.根据实施方案1至3任一项所述的方法，其中相较于CCR1和/或CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

5.根据实施方案1至4任一项所述的方法，其中相较于CCR1和CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

6.根据实施方案1所述的方法，其中所述CCR5抑制剂为Met-RANTES；P1；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；或一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

7.根据实施方案1所述的方法，其中所述CCR5抑制剂为一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

8.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]。

9.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]。

10.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

11.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]XX[Q或G或L]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

12.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM或QGPPG[D或S]。

13.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGPPLM或QGPPGD。

14.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

15.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N][L或T或M或S或G或Q或R或Y][Q或G或L][S或V或T或G]。

16.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

17.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

18.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

19.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q][S或G或W或A或T][L或F或T或S或G或Y][Q或S][S或V]。

20.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)、QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)、QGPPLSWLQV(SEQ ID NO:30)、QGPPLSWLQS(SEQ ID NO:31)、QGPPGQWSQV(SEQ ID NO:32)、QGPPMMAGLS(SEQ ID NO:33)、QGPPLSWQQS(SEQ ID NO:34)、QGPPGMWSQS(SEQ ID NO:35)、QGPPLQWRQS(SEQ ID NO:36)、QGPPLMGTQS(SEQ ID NO:37)、QGPPLMQLQV(SEQ ID NO:38)、QGPPLSWSQV(SEQ ID NO:39)、QGPPMSWSQS(SEQ ID NO:40)、QGPPLMNLQV(SEQ ID NO:41)、QGPPMSAYQV(SEQ ID NO:42)和QGPPMQGGLS(SEQ ID NO:43)。

21.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)和QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)。

22.根据实施方案7所述的方法，其中所述特征序列是QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)。

23.根据实施方案7至22任一项的所述方法，其中所述特征序列位于最N末端。

24.根据实施方案7至23任一项所述的方法，其中所述C-末端部分与SEQ ID NO：1相同。

25.根据实施方案1至24任一项所述的方法，所述对象患有或易患涉及大脑炎症的神经炎性病症。

26.根据实施方案25所述的方法，其中所述神经炎性病症为阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病。

27.根据实施方案26所述的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍。

28.根据实施方案27所述的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。

29.根据实施方案28所述的方法，其中所述神经炎性疾病为复发-缓解型多发性硬化(RRMS)。

30.根据实施方案28所述的方法，其中所述神经炎性疾病为继发进展型多发性硬化。

31.根据实施方案28所述的方法，其中所述神经炎性疾病为原发进展型多发性硬化(PPMS)。

32.根据实施方案28所述的方法，其中所述神经炎性疾病为进展复发型多发性硬化。

33.根据实施方案28至32任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂与以下一起施用：皮质类固醇类(例如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-干扰素类(例如干扰素-β1a、干扰素-β1b、干扰素-β2)、干扰素-τ、米托蒽醌

那他珠单抗

芬戈莫德

醋酸格拉默

特立氟胺

奥瑞珠单抗

富马酸二甲酯

阿仑单抗

锗螺胺(例如N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8,8-二甲基-8-锗螺[4:5]癸烷、N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8,8-二乙基-8-锗螺[4:5]癸烷、N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8,8-二丁基-8-锗螺[4:5]癸烷)、维生素D类似物、前列腺素类(例如拉坦前列素、溴莫尼定、PGE1、PGE2和PGE3)、四环素类(例如米诺环素和多西环素)、2-氯脱氧腺苷、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、盐酸替扎尼定或其任何合适的组合。

34.根据实施方案25至33任一项所述的方法，其中所述对象正在经历急性发作。

35.根据实施方案25至33任一项所述的方法，其中所述对象正在经历所述病症的突然发作。

36.根据实施方案25至33任一项所述的方法，其中所述CCR抑制剂在所述病症的症状出现之前施用。

37.根据实施方案25至36任一项所述的方法，其中所述对象对常规治疗具有抗性和/或不敏感。

38.根据实施方案1至37任一项所述的方法，其中口服、舌下、含服、表面、直肠、经由吸入、经皮、皮下、静脉内、动脉内或肌内、经由心内施用、骨内、皮内、腹膜内、颅内、大脑内、经粘膜、阴道、玻璃体内、表皮、关节内、膀胱内、鞘内、关节周或局部施用所述CCR5抑制剂。

39.根据实施方案1至38任一项所述的方法，其中静脉内、口服或经由吸入施用所述CCR5抑制剂。

40.根据实施方案1至39任一项所述的方法，其中静脉内施用所述CCR5抑制剂，例如经由可注射的控释储存装置。

41.根据实施方案1至40任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂与药物载剂一起施用。

42.根据实施方案1至41任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约0.1mg至约400mg的量施用。

43.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约1mg的量施用。

44.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约2mg的量施用。

45.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约3mg的量施用。

46.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约5mg的量施用。

47.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约10mg的量施用。

48.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约20mg的量施用。

49.根据实施方案42所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约40mg的量施用。

50.根据实施方案1至49任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂一天施用一次或以每天2、3、4、5或6个相等剂量分开施用。

51.根据实施方案1至50任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂长期施用。

52.根据实施方案51所述的方法，其中所述CCR5抑制剂施用一、二、三、四、五、六或七天；施用一、二、三或四周；施用一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二个月或更长时间。

53.根据实施方案51所述的方法，其中以每日、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、一月两次、一月一次、每两月一次或每三月一次的频率施用所述CCR5抑制剂。

54.根据实施方案1至53任一项所述的方法，其中施用或提供所述CCR5抑制剂，其与其他药理活性化合物分开、依次或同时联合施用。

55.一种治疗涉及大脑炎症的神经炎性病症的方法，所述方法包含向对象施用CCR5抑制剂。

56根据实施方案55所述的方法，其中所述CCR5抑制剂抑制或降低CCR5的炎性作用。

57.根据实施方案55或56所述的方法，其中当在钙流信号传导测定中以300nM的浓度测试时，所述CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。

58.根据实施方案55至57任一项所述的方法，其中相较于CCR1和/或CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

59.根据实施方案55至58任一项所述的方法，其中相较于CCR1和CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

60.根据实施方案55所述的方法，其中所述CCR5抑制剂为Met-RANTES；P1；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；或一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

61.根据实施方案55所述的方法，其中所述CCR5抑制剂为一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

62.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]。

63.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]。

64.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

65.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]XX[Q或G或L]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

66.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM或QGPPG[D或S]。

67.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGPPLM或QGPPGD。

68.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

69.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N][L或T或M或S或G或Q或R或Y][Q或G或L][S或V或T或G]。

70.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

71.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

72.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

73.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q][S或G或W或A或T][L或F或T或S或G或Y][Q或S][S或V]。

74.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)、QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)、QGPPLSWLQV(SEQ ID NO:30)、QGPPLSWLQS(SEQ ID NO:31)、QGPPGQWSQV(SEQ ID NO:32)、QGPPMMAGLS(SEQ ID NO:33)、QGPPLSWQQS(SEQ ID NO:34)、QGPPGMWSQS(SEQ ID NO:35)、QGPPLQWRQS(SEQ ID NO:36)、QGPPLMGTQS(SEQ ID NO:37)、QGPPLMQLQV(SEQ ID NO:38)、QGPPLSWSQV(SEQ ID NO:39)、QGPPMSWSQS(SEQ ID NO:40)、QGPPLMNLQV(SEQ ID NO:41)、QGPPMSAYQV(SEQ ID NO:42)和QGPPMQGGLS(SEQ ID NO:43)。

75.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)和QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)。

76.根据实施方案61所述的方法，其中所述特征序列是QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)。

77.根据实施方案61至76任一项的所述方法，其中所述特征序列位于最N末端。

78.根据实施方案61至77任一项所述的方法，其中所述C-末端部分与SEQ ID NO：1相同。

79.根据实施方案55至78任一项所述的方法，其中所述神经炎性病症为阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病。

80.根据实施方案79所述的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍。

81.根据实施方案80所述的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。

82.根据实施方案81所述的方法，其中所述神经炎性疾病为复发-缓解型多发性硬化(RRMS)。

83.根据实施方案81所述的方法，其中所述神经炎性疾病为继发进展型多发性硬化。

84.根据实施方案81所述的方法，其中所述神经炎性疾病为原发进展型多发性硬化(PPMS)。

85.根据实施方案81所述的方法，其中所述神经炎性疾病为进展复发型多发性硬化。

86.根据实施方案81至85任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂与以下一起施用：皮质类固醇类(例如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-干扰素类(例如干扰素-β1a、干扰素-β1b、干扰素-β2)、干扰素-τ、米托蒽醌

那他珠单抗

芬戈莫德

醋酸格拉默

特立氟胺

奥瑞珠单抗

富马酸二甲酯

阿仑单抗

87.根据实施方案55至86任一项所述的方法，其中所述对象正在经历急性发作。

88.根据实施方案55至86任一项所述的方法，其中所述对象正在经历所述病症的突然发作。

89.根据实施方案55至86任一项所述的方法，其中所述CCR抑制剂在所述病症的症状出现之前施用。

90.根据实施方案55至89任一项所述的方法，其中所述对象对常规治疗具有抗性和/或不敏感。

91.根据实施方案55至90任一项所述的方法，其中口服、舌下、含服、表面、直肠、经由吸入、经皮、皮下、静脉内、动脉内或肌内、经由心内施用、骨内、皮内、腹膜内、颅内、大脑内、经粘膜、阴道、玻璃体内、表皮、关节内、膀胱内、鞘内、关节周或局部施用所述CCR5抑制剂。

92.根据实施方案55至91任一项所述的方法，其中静脉内、口服或经由吸入施用所述CCR5抑制剂。

93.根据实施方案55至92任一项所述的方法，其中静脉内施用所述CCR5抑制剂，例如经由可注射的控释储存装置。

94.根据实施方案55至93任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂与药物载剂一起施用。

95.根据实施方案55至94任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约0.1mg至约400mg/kg的量施用。

96.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约1mg的量施用。

97.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约2mg的量施用。

98.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约3mg的量施用。

99.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约5mg的量施用。

100.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约10mg的量施用。

101.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约20mg的量施用。

102.根据实施方案95所述的方法，其中所述CCR5抑制剂以约40mg的量施用。

103.根据实施方案55至102任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂一天施用一次或以每天2、3、4、5或6个相等剂量分开施用。

104.根据实施方案55至103任一项所述的方法，其中所述CCR5抑制剂长期施用。

105.根据实施方案104所述的方法，其中所述CCR5抑制剂施用一、二、三、四、五、六或七天；施用一、二、三或四周；施用一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二个月或更长时间。

106.根据实施方案104所述的方法，其中以每日、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、一月两次、一月一次、每两月一次或每三月一次的频率施用所述CCR5抑制剂。

107.根据实施方案55至106任一项所述的方法，其中施用或提供所述CCR5抑制剂，其与其他药理活性化合物分开、依次或同时联合施用。

108.CCR5抑制剂用于抑制大脑炎症的用途。

109.根据实施方案108所述的用途，其中所述CCR5抑制剂抑制或降低CCR5的炎性作用。

110.根据实施方案108或109所述的用途，其中当在钙流信号传导测定中以300nM的浓度测试时，所述CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。

111.根据实施方案108至110任一项所述的用途，其中相较于CCR1和/或CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

112.根据实施方案108至111任一项所述的用途，其中相较于CCR1和CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

113.根据实施方案108所述的用途，其中所述CCR5抑制剂为Met-RANTES；P1；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；或一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

114.根据实施方案108所述的用途，其中所述CCR5抑制剂为一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

115.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]。

116.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]。

117.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

118.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]XX[Q或G或L]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

119.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM或QGPPG[D或S]。

120.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGPPLM或QGPPGD。

121.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

122.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N][L或T或M或S或G或Q或R或Y][Q或G或L][S或V或T或G]。

123.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

124.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

125.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

126.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q][S或G或W或A或T][L或F或T或S或G或Y][Q或S][S或V]。

127.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ IDNO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)、QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)、QGPPLSWLQV(SEQ ID NO:30)、QGPPLSWLQS(SEQ ID NO:31)、QGPPGQWSQV(SEQ ID NO:32)、QGPPMMAGLS(SEQ ID NO:33)、QGPPLSWQQS(SEQ ID NO:34)、QGPPGMWSQS(SEQ ID NO:35)、QGPPLQWRQS(SEQ ID NO:36)、QGPPLMGTQS(SEQ ID NO:37)、QGPPLMQLQV(SEQ ID NO:38)、QGPPLSWSQV(SEQ ID NO:39)、QGPPMSWSQS(SEQ ID NO:40)、QGPPLMNLQV(SEQ ID NO:41)、QGPPMSAYQV(SEQ ID NO:42)和QGPPMQGGLS(SEQ ID NO:43)。

128.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ IDNO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)和QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)。

129.根据实施方案114所述的用途，其中所述特征序列是QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)。

130.根据实施方案114至129任一项的所述用途，其中所述特征序列位于最N末端。

131.根据实施方案114至130任一项所述的用途，其中所述C-末端部分与SEQ IDNO：1相同。

132.根据实施方案108至131任一项所述的用途，所述对象患有或易患涉及大脑炎症的神经炎性病症。

133.根据实施方案132所述的用途，其中所述神经炎性病症为阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病。

134.根据实施方案133所述的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍。

135.根据实施方案134所述的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。

136.根据实施方案135所述的用途，其中所述神经炎性疾病为复发-缓解型多发性硬化(RRMS)。

137.根据实施方案135所述的用途，其中所述神经炎性疾病为继发进展型多发性硬化。

138.根据实施方案135所述的用途，其中所述神经炎性疾病为原发进展型多发性硬化(PPMS)。

139.根据实施方案135所述的用途，其中所述神经炎性疾病为进展复发型多发性硬化。

140.根据实施方案135至139任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂与以下一起施用：皮质类固醇类(例如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-干扰素类(例如干扰素-β1a、干扰素-β1b、干扰素-β2)、干扰素-τ、米托蒽醌

那他珠单抗

芬戈莫德

醋酸格拉默

特立氟胺

奥瑞珠单抗

富马酸二甲酯

阿仑单抗

141.根据实施方案132至140任一项所述的用途，其中所述对象正在经历急性发作。

142.根据实施方案132至140任一项所述的用途，其中所述对象正在经历所述病症的突然发作。

143.根据实施方案132至140任一项所述的用途，其中所述CCR抑制剂在所述病症的症状出现之前施用。

144.根据实施方案132至143任一项所述的用途，其中所述对象对常规治疗具有抗性和/或不敏感。

145.根据实施方案108至144任一项所述的用途，其中口服、舌下、含服、表面、直肠、经由吸入、经皮、皮下、静脉内、动脉内或肌内、经由心内施用、骨内、皮内、腹膜内、颅内、大脑内、经粘膜、阴道、玻璃体内、表皮、关节内、膀胱内、鞘内、关节周或局部施用所述CCR5抑制剂。

146.根据实施方案108至145任一项所述的用途，其中静脉内、口服或经由吸入施用所述CCR5抑制剂。

147.根据实施方案108至146任一项所述的用途，其中静脉内施用所述CCR5抑制剂，例如经由可注射的控释储存装置。

148.根据实施方案108至147任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂与药物载剂一起施用。

149.根据实施方案108至148任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约0.1mg至约400mg的量施用。

150.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约1mg的量施用。

151.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约2mg的量施用。

152.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约3mg的量施用。

153.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约5mg的量施用。

154.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约10mg的量施用。

155.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约20mg的量施用。

156.根据实施方案149所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约40mg的量施用。

157.根据实施方案108至156任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂一天施用一次或以每天2、3、4、5或6个相等剂量分开施用。

158.根据实施方案108至157任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂长期施用。

159.根据实施方案158所述的用途，其中所述CCR5抑制剂施用一、二、三、四、五、六或七天；施用一、二、三或四周；施用一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二个月或更长时间。

160.根据实施方案158所述的用途，其中以每日、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、一月两次、一月一次、每两月一次或每三月一次的频率施用所述CCR5抑制剂。

161.根据实施方案108至160任一项所述的用途，其中施用或提供所述CCR5抑制剂，其与其他药理活性化合物分开、依次或同时联合施用。

162.CCR5抑制剂用于治疗涉及大脑炎症的神经炎性病症的用途。

163根据实施方案162所述的用途，其中所述CCR5抑制剂抑制或降低CCR5的炎性作用。

164.根据实施方案162或163所述的用途，其中当在钙流信号传导测定中以300nM的浓度测试时，所述CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。

165.根据实施方案162至164任一项所述的用途，其中相较于CCR1和/或CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

166.根据实施方案162至165任一项所述的用途，其中相较于CCR1和CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

167.根据实施方案162所述的用途，其中所述CCR5抑制剂为Met-RANTES；P1；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；或一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

168.根据实施方案162所述的用途，其中所述CCR5抑制剂为一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

169.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]。

170.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]。

171.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

172.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或G][M或D或S]XX[Q或G或L]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

173.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM或QGPPG[D或S]。

174.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGPPLM或QGPPGD。

175.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

176.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N][L或T或M或S或G或Q或R或Y][Q或G或L][S或V或T或G]。

177.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGP[P或L]LM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

178.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

179.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

180.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGPP[G或L][M或Q][S或G或W或A或T][L或F或T或S或G或Y][Q或S][S或V]。

181.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ IDNO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)、QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)、QGPPLSWLQV(SEQ ID NO:30)、QGPPLSWLQS(SEQ ID NO:31)、QGPPGQWSQV(SEQ ID NO:32)、QGPPMMAGLS(SEQ ID NO:33)、QGPPLSWQQS(SEQ ID NO:34)、QGPPGMWSQS(SEQ ID NO:35)、QGPPLQWRQS(SEQ ID NO:36)、QGPPLMGTQS(SEQ ID NO:37)、QGPPLMQLQV(SEQ ID NO:38)、QGPPLSWSQV(SEQ ID NO:39)、QGPPMSWSQS(SEQ ID NO:40)、QGPPLMNLQV(SEQ ID NO:41)、QGPPMSAYQV(SEQ ID NO:42)和QGPPMQGGLS(SEQ ID NO:43)。

182.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ IDNO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)和QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)。

183.根据实施方案168所述的用途，其中所述特征序列是QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)。

184.根据实施方案168至183任一项的所述用途，其中所述特征序列位于最N末端。

185.根据实施方案168至184任一项所述的用途，其中所述C-末端部分与SEQ IDNO：1相同。

186.根据实施方案162至185任一项所述的用途，其中所述神经炎性病症为阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病。

187.根据实施方案186所述的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)(包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS))、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍。

188.根据实施方案187所述的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。

189.根据实施方案188所述的用途，其中所述神经炎性疾病为复发-缓解型多发性硬化(RRMS)。

190.根据实施方案188所述的用途，其中所述神经炎性疾病为继发进展型多发性硬化。

191.根据实施方案188所述的用途，其中所述神经炎性疾病为原发进展型多发性硬化(PPMS)。

192.根据实施方案188所述的用途，其中所述神经炎性疾病为进展复发型多发性硬化。

193.根据实施方案188至192任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂与以下一起施用：皮质类固醇类(例如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-干扰素类(例如干扰素-β1a、干扰素-β1b、干扰素-β2)、干扰素-τ、米托蒽醌

那他珠单抗

芬戈莫德

醋酸格拉默

特立氟胺

奥瑞珠单抗

富马酸二甲酯

阿仑单抗

194.根据实施方案162至193任一项所述的用途，其中所述对象正在经历急性发作。

195.根据实施方案162至193任一项所述的用途，其中所述对象正在经历所述病症的突然发作。

196.根据实施方案162至193任一项所述的用途，其中所述CCR抑制剂在所述病症的症状出现之前施用。

197.根据实施方案162至196任一项所述的用途，其中所述对象对常规治疗具有抗性和/或不敏感。

198.根据实施方案162至197任一项所述的用途，其中口服、舌下、含服、表面、直肠、经由吸入、经皮、皮下、静脉内、动脉内或肌内、经由心内施用、骨内、皮内、腹膜内、颅内、大脑内、经粘膜、阴道、玻璃体内、表皮、关节内、膀胱内、鞘内、关节周或局部施用所述CCR5抑制剂。

199.根据实施方案162至198任一项所述的用途，其中静脉内、口服或经由吸入施用所述CCR5抑制剂。

200.根据实施方案162至199任一项所述的用途，其中静脉内施用所述CCR5抑制剂，例如经由可注射的控释储存装置。

201.根据实施方案162至200任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂与药物载剂一起施用。

202.根据实施方案162至201任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约0.1mg至约400mg/kg的量施用。

203.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约1mg的量施用。

204.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约2mg的量施用。

205.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约3mg的量施用。

206.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约5mg的量施用。

207.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约10mg的量施用。

208.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约20mg的量施用。

209.根据实施方案202所述的用途，其中所述CCR5抑制剂以约40mg的量施用。

210.根据实施方案162至209任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂一天施用一次或以每天2、3、4、5或6个相等剂量分开施用。

211.根据实施方案162至210任一项所述的用途，其中所述CCR5抑制剂长期施用。

212.根据实施方案211所述的用途，其中所述CCR5抑制剂施用一、二、三、四、五、六或七天；施用一、二、三或四周；施用一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二个月或更长时间。

213.根据实施方案211所述的用途，其中以每日、一周六次、一周五次、一周四次、一周三次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、一月两次、一月一次、每两月一次或每三月一次的频率施用所述CCR5抑制剂。

214.根据实施方案162至213任一项所述的用途，其中施用或提供所述CCR5抑制剂，其与其他药理活性化合物分开、依次或同时联合施用。

实施例

实施例1：短暂性出生后脑病毒感染在之前的感染部位引起神经炎症

用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒rLCMV/INDG(下文简称为rLCMV)的减毒株进行颅内(i.c.)感染是研究成年C57BL/6小鼠中短暂性脑感染的已建立模型。通过在幼年小鼠中进行rLCMV i.c.感染以重现儿童期感染来扩展该模型(图1a)。在1周龄和>3周龄的小鼠中i.c.施用rLCMV诱导病毒特异性抗病毒CD8+T细胞的类似扩增(图1b)，并且在两个实验设置中，病毒水平在感染后5周内均降至定量实时PCR的检测限以下(图1c)。

为了研究此类短暂性病毒感染是否可能在之后的生命中影响神经炎症，将体外活化的2D2 TCR转基因MOG特异性CD4+T细胞经腹膜内(i.p.)转移至病毒清除的小鼠或年龄匹配的模拟感染对照中(图2a，图1d)。

无论病毒感染期间的年龄如何，接受2D2 T细胞的小鼠以与它们的年龄匹配的模拟感染对照相似的程度发展出实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的经典症状，即，上行性麻痹(图1e、f)。经典EAE评分的测量是通过以0至5的等级(0：无病，1：尾麻痹，2：后肢轻瘫，3：后肢麻痹，4：后肢麻痹和前肢轻瘫，5：垂死或死亡)观察经典症状来完成的。经典症状与血液中相当的2D2 T细胞扩增以及脊髓中自身免疫损伤的募集和发展相关(图1g-j)。

然而，与年龄匹配的模拟感染对照相比，在1周龄感染的小鼠中显示出非典型症状(即，共济失调和本体感受缺陷)的发生率(图2b)和严重性(图2c)增加，而在＞3周龄的小鼠中未观察到(图2d、e)。非典型EAE评分的测量是通过以0至5的等级(0：无病，1：毛杂乱(scrubby fur)，弓背，2：共济失调，3：暂时性本体感受缺陷(平衡受损，偏向一侧)，4：持续且严重的本体感受缺陷(持续跌落到一侧而无法恢复正常的身体姿势)，5：垂死或死亡)观察非典型症状来完成的。免疫组织化学分析检测到在1周龄感染的小鼠的大脑中存在含有2D2 T细胞(CD45.1)的自身免疫损伤(图2f)，并且与在＞3周龄感染的小鼠相比，观察到2D2T细胞向该区域的募集显著增加(图2g)。因此，与对照动物相比，先前在1周龄感染的小鼠中的大脑损伤数目显著更高(图2h)，而先前在＞3周龄感染的小鼠未显示出脑炎症增加的迹象(图2i)。

接着，检查先前暴露于病毒感染的大脑区域与大脑EAE损伤发生之间的空间关联。为了追踪病毒传播，用表达Cre重组酶的rLCMV(rLCMV-Cre)感染1周龄或>3周龄的LoxP-flanked RFP报告小鼠(St-RFP)(图3a)。rLCMV-Cre感染在经历过病毒的细胞中不可逆地诱导报道基因表达。如对于病毒RNA所观察到的(比较图1)，在感染后5周未检测到病毒蛋白(图3b)。然而，表达RFP(RFP+)病毒(RFP+)清楚的报告细胞仍可在1周龄感染的成年小鼠的脑室周围和胼胝体中检测到，但在>3周龄感染的小鼠中未检测到(图3b、c)。这与出生后rLCMV感染后的部分非溶细胞病毒清除机制一致，而在年长的小鼠中，感染的细胞全部被清除。在1周龄时用rLCMV-Cre感染的报道小鼠中，RFP+细胞的免疫荧光共染色标记了病毒扩散超过室管膜内层至实质神经元和神经胶质细胞(图3d)。

在将2D2 T细胞转移到这些小鼠中之后(图4a)，大部分(75％)的大脑EAE损伤位于直接接触或接近病毒清除的RFP+报告细胞(图4b)。经历过病毒的RFP+细胞可以代表持续病毒抗原的潜在来源，尽管病毒水平检测不到。因此，测试这些细胞对于在大脑中观察到的EAE损伤的发展是否必不可少。

为此，将Cre重组酶诱导型白喉毒素受体(iDTR)小鼠在1周龄时用rLCMV-Cre感染，并在3周后通过施用白喉毒素(DT)耗尽经历过病毒的细胞(图4c)。St-RFP-iDTR双转基因小鼠中的rLCMV-Cre感染证实，DT施用消除了>95％的经历过病毒的细胞(图5a、b)。DT施用未改变经典EAE和脊髓炎症的发展(图5c-e)。此外，耗尽经历过病毒的细胞既不能保护小鼠免于非典型症状的发展，也未减少大脑损伤的数目(图4d-f)，表明单独存在经历过病毒的细胞不足以解释先前在1周龄感染的小鼠中观察到的临床和组织病理学EAE表型。

实施例2：短暂性出生后大脑病毒留下持久的促趋化环境

考虑到大脑EAE损伤与经历过病毒的细胞的空间关系但非因果关系，接下来对RFP+报告细胞的炎性组织微环境进行了表征。将来自含有RFP+报告细胞的大脑区域的组织穿孔中的炎症相关基因的表达与来自>3周龄感染的成年小鼠和模拟感染的对照动物的等价区域进行了比较(图6a)。虽然在>3周龄时感染的病毒清除的小鼠与模拟感染的对照一起分组，但是在1周龄时感染的成年小鼠显示差异基因表达模式(图6b)。后者揭示了几种促炎基因的持续表达，与两个对照组的汇集相比，CCL5/RANTES诱导最高(图6c)。

流式细胞术分析在两个实验组中鉴定了作为CCL5主要来源的脑驻留记忆T细胞(bT_RM)(分别为58±2％或55±2％)(图6d)，而CD4+T细胞、单核细胞衍生的细胞或小神经胶质细胞仅表达极少量(minute smount)(数据未显示)。就真实的bT_RM标记CD69和粒酶B11，从在1周龄时感染的成年小鼠获得的bT_RM具有与从在>3周龄时感染的成年小鼠获得的bT_RM相当的表型(图7a-c)，但数量更多(图7d)，导致与在>3周龄时感染的小鼠相比，在1周龄时感染的成年小鼠中CCL5+bT_RM的数目显著增加(图6e)。与bT_RM相比，脾记忆T细胞(T_M)中只有一小部分表达CCL5蛋白(图7e、f)，并且在先前1周或>3周龄时感染的小鼠中，脾记忆T细胞(T_M)的数目相似(图7g)。

免疫组织化学分析证实，bT_RM是CCL5的主要来源，其中81±4.1％CCL5+细胞共表达CD8(图6f)。虽然在两个先前感染的实验组中均观察到了bT_RM，但是这些细胞的群集对于在1周龄时感染的小鼠是有区别的特征，并且仅在>3周龄时感染的小鼠中很少观察到(图6g)。这表明，在RFP+报告细胞周围以较高密度群集的CCL5+bT_RM导致了所观察到的局部CCL5产生的强烈增加。

实施例3：5P12-RANTES治疗

在转移2D2 T细胞后，用5P12-RANTES(SEQ ID NO：70)处理小鼠(图6h)。用5P12-RANTES处理消除了非典型EAE症状的发展(图6i、j)，并将大脑损伤数目显著降低至模拟感染对照的水平(图6k)。此外，用5P12-RANTES处理提供了比Met-RANTES更强的保护作用(腹膜内施用，每天10μg，持续2周)，不仅在减少炎性细胞浸润到先前感染的部位方面，而且在神经炎症病理方面也显著减少(数据未显示)。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，正如具体地和单独地将各出版物或专利申请纳入本文作为参考的那样通过引用并入本文。任何出版物的引用是由于其公开早于提交日，并且不应将其解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于该出版物。

尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例详细描述了前述发明，但是本领域普通技术人员根据本发明的教导可容易地理解，在不背离所附权利要求的范围的情况下，可以对本发明进行某些变化和修改。

应当理解，任何数值固有地包括一些从各测试测量中发现的标准偏差必然产生的误差。此外，如本文所用，术语“约”通常是指在给定值或范围的10％、5％、1％或0.5％内。或者，当本领域普通技术人员所考虑时，术语“约”指在平均数的可接受标准误差内。除非做出相反表示，否则本发明和所附权利要求中阐述的数值参数是可以根据需要变化的近似值。至少，每个数值参数应该至少根据所记录的有效数位的值并通过应用普通舍入技术而理解。

必须注意到用于此说明书和所附权利要求的单数形式″一(a)″、″一个(an)″和″该(the)″包括复数形式，除非上下文清楚地另外指示.。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

在说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应当理解为表示这样结合的要素中的“任一个或二者”，即，在一些情况下联合性地存在而在其他情况下分开地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式来解释，即，这样结合起来的要素中的“一个或多个”。"和/或"术语特别指出的要素之外的其他要素可以任选存在，无论与特别指出的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，提及“A和/或B”在结合诸如“包括”等开放式语言使用时在一个实施方案中可仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又一个实施方案中，指A和B(任选地包括其他要素)；等等。

如本文在说明书和权利要求书中所使用的，“或”应当被理解为包括与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分列项目时，“或”或“和/或”应被解释为包括性的，即包括多个或一系列要素中的至少一个，但也包括多于一个，并且任选地包括另外的未列出的项目。

如本文所用，无论是在说明书中还是在所附权利要求中，过渡术语”包括“、”包含“、”带有“、”具有“、”含有“、”涉及“等应理解为包括性的或开放式的(即，表示包括但不限于)，并且它们不排除未列举的要素、材料或方法步骤。只有过渡短语”由……组成“和”基本上由……组成“分别是对于权利要求和本文的示例性实施方案段落封闭或半封闭的过渡短语。过渡短语”由……组成“排除了没有具体叙述的任何要素、步骤或成分。过渡短语”基本上由……组成“将范围限制到指定的要素、材料或步骤以及那些本质上不影响本文所公开和/或要求保护的本发明的(一个或多个)基本特征的要素、材料或步骤。

序列表

<110> 日内瓦大学

奥立安生物技术瑞士有限责任公司

日内瓦医科大学

<120> 抑制大脑炎症的方法

<130> 85279697

<150> 62/677113

<151> 2018-05-28

<160> 81

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 59

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys

1 5 10 15

Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe

20 25 30

Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp

35 40 45

Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu Met Ser

50 55

<210> 2

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<211> 10

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<211> 10

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1 5 10

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<211> 10

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<220>

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Gln Gly Pro Pro Leu Gln Trp Thr Gln Val

1 5 10

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<211> 10

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Gln Gly Pro Pro Leu Met Ala Leu Ser Val

1 5 10

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<211> 10

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1 5 10

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<220>

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1 5 10

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<400> 61

Gln Gly Pro Pro Leu Gln Trp Met Gln Val

1 5 10

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1 5 10 15

Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser

20 25 30

Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg

35 40 45

Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn

50 55 60

Ser Leu Glu Met Ser

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<213> Artificial Sequence

<220>

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Gln Gly Pro Pro Gly Asp Ile Val Leu Ala Cys Cys Phe Ala Tyr Ile

1 5 10 15

Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser

20 25 30

Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg

35 40 45

Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn

50 55 60

Ser Leu Glu Met Ser

65

<210> 72

<211> 69

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> synthetic

<400> 72

Gln Gly Pro Pro Leu Met Ser Leu Gln Val Cys Cys Phe Ala Tyr Ile

1 5 10 15

Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser

20 25 30

Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg

35 40 45

Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn

50 55 60

Ser Leu Glu Met Ser

65

<210> 73

<211> 69

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Met-RANTES

<400> 73

Met Ser Pro Tyr Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile

1 5 10 15

Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser

20 25 30

Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg

35 40 45

Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn

50 55 60

Ser Leu Glu Met Ser

65

<210> 74

<211> 67

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> AOP-RANTES

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> N-terminally modified with CH3-(CH2)4-O-N=CH-C(O)-

<400> 74

Pro Tyr Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg

1 5 10 15

Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys

20 25 30

Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val

35 40 45

Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu

50 55 60

Glu Met Ser

65

<210> 75

<211> 67

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> NNY-RANTES

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> N-terminally modified with CH3-(CH2)7-C(O)-

<400> 75

Pro Tyr Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg

1 5 10 15

Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys

20 25 30

Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val

35 40 45

Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu

50 55 60

Glu Met Ser

65

<210> 76

<211> 65

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> PSC-RANTES

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> N-terminally modified with

N(alpha)-(n-nonanoyl)-des-Ser1-[L-thioprolyl2,

L-cyclohexylglycyl3]

<400> 76

Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg Pro Leu

1 5 10 15

Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser

20 25 30

Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val Cys Ala

35 40 45

Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu Met

50 55 60

Ser

65

<210> 77

<211> 68

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> pVU5

<400> 77

Cys Pro Tyr Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala

1 5 10 15

Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly

20 25 30

Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln

35 40 45

Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser

50 55 60

Leu Glu Met Ser

65

<210> 78

<211> 68

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> pVU14

<400> 78

Ser Pro Ala Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala

1 5 10 15

Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly

20 25 30

Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln

35 40 45

Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser

50 55 60

Leu Glu Met Ser

65

<210> 79

<211> 68

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> pVU43

<400> 79

Ser Pro Tyr Ser Ser Asp Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala

1 5 10 15

Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly

20 25 30

Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Glu Asn Arg Gln

35 40 45

Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser

50 55 60

Leu Glu Met Ser

65

<210> 80

<211> 59

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> RANTES (9-68)

<400> 80

Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys

1 5 10 15

Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe

20 25 30

Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp

35 40 45

Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu Met Ser

50 55

<210> 81

<211> 69

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1

<400> 81

Leu Ser Pro Val Ser Ser Gln Ser Ser Ala Cys Cys Phe Ala Tyr Ile

1 5 10 15

Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser

20 25 30

Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg

35 40 45

Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn

50 55 60

Ser Leu Glu Met Ser

65

Claims

2.根据权利要求1所述的方法，其中当在钙流信号传导测定中以300nM的浓度测试时，所述CCR5抑制剂导致信号传导应答为由PSC-RANTES引发的最大应答(Emax)的30％或更低。

3.根据权利要求2所述的方法，其中相较于CCR1和CCR3，所述CCR5抑制剂是CCR5选择性的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述CCR5抑制剂为Met-RANTES；P1；马拉韦罗；维立韦罗；cenicriviroc；阿拉韦罗；INCB9471；TAK-779；或一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述CCR5抑制剂为一种包含N末端部分和C末端部分的多肽，其中所述N末端部分包含特征序列QGP[P或L]，并且所述C末端部分的氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少70％相同。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGP[P或L][L或G或S或M][M或D或S或Q或G]XX[Q或G或L或A或T或S]X，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGP[P或L]LM或QGPPG[D或S]。

9.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGPPLM或QGPPGD。

10.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGP[P或L][L或M][M或Q][A或W或G或Q或N]X[Q或G或L][S或V或T或G]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

11.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGPPLM[A或W][L或T或M][Q或G][S或V或T或G]。

12.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGPP[G或L][M或Q]XX[Q或S][S或V]，其中X表示任何天然的或修饰的氨基酸。

13.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)、QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)、QGPPLSWLQV(SEQ ID NO:30)、QGPPLSWLQS(SEQ ID NO:31)、QGPPGQWSQV(SEQ ID NO:32)、QGPPMMAGLS(SEQ ID NO:33)、QGPPLSWQQS(SEQ ID NO:34)、QGPPGMWSQS(SEQ ID NO:35)、QGPPLQWRQS(SEQ ID NO:36)、QGPPLMGTQS(SEQ ID NO:37)、QGPPLMQLQV(SEQ ID NO:38)、QGPPLSWSQV(SEQ ID NO:39)、QGPPMSWSQS(SEQ ID NO:40)、QGPPLMNLQV(SEQ ID NO:41)、QGPPMSAYQV(SEQ ID NO:42)和QGPPMQGGLS(SEQ ID NO:43)。

14.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列选自QGPPLMALQS(SEQ ID NO:2)、QGPPLMWMQV(SEQ ID NO:3)、QGPPLMWLQV(SEQ ID NO:4)、QGPPLMWTQS(SEQ ID NO:5)、QGPPLMWLQT(SEQ ID NO:6)、QGPPLMWTQV(SEQ ID NO:7)、QGPPLMWMQS(SEQ ID NO:8)、QGPPLMATQS(SEQ ID NO:9)、QGPPLMWLQS(SEQ ID NO:10)、QGPPLMALQV(SEQ ID NO:11)、QGPPLMWLGG(SEQ ID NO:12)、QGPPLMWRGS(SEQ ID NO:13)、QGPLLMWLQV(SEQ ID NO:14)和QGPPLMQTTP(SEQ ID NO:15)。

15.根据权利要求5所述的方法，其中所述特征序列为QGPPLMATQS(SEQ ID NO：9)。

16.根据权利要求5所述的方法，其中所述多肽包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。

17.根据权利要求1所述的方法，所述对象患有或易患涉及大脑炎症的神经炎性病症。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述神经炎性病症为阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、病毒性脑炎、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)、脑型疟疾、HIV相关的神经认知障碍、CNS脉管炎、抗体介导的炎性脑病或神经类肉瘤病，所述进行性多灶性脑白质病(PML)包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS)。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化、拉斯穆森脑炎、进行性多灶性脑白质病(PML)、脑型疟疾或HIV相关的神经认知障碍，所述进行性多灶性脑白质病(PML)包括PML相关的免疫重建炎性综合征(IRIS)。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。

21.一种治疗涉及大脑炎症的神经炎性病症的方法，所述方法包含向对象施用CCR5抑制剂。