CN112452294B - 一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)通过水解正硅酸四乙酯制备硅酸前驱体溶液；(2)通过调整硅酸前驱体溶液的浓度和溶剂种类初步对介孔二氧化硅颗粒的介孔直径进行预调控；(3)进一步通过调节硅酸前驱体溶液的PH值干预凝胶过程从而调整介孔二氧化硅颗粒的介孔直径；(4)改性；(5)分散；(6)干燥；(7)煅烧。本发明制备的介孔二氧化硅颗粒具有明显的介孔结构，较高的比表面积，细胞毒性阈值高，生物相容性好，亲水性好，介孔直径可根据负载药物和蛋白等不同的需求进行精确调整，其介孔孔径在2‑30nm之间可调，负载效率高，具有良好的生物降解性，制备方法简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及介孔硅材料领域，尤其是指一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法。
背景技术
药物载体是指能改变药物在人体内分布情况，并控制药物的释放程度和速率，或使药物具有靶向到人体中某一部位功能的药物修饰物。目前很多药物都还存在着体内稳定性差、半衰期短、生物利用度低等不足，使用合适的药物载体增强其缓释功能，可在一定程度上对此进行改善。并且，药物载体系统还可以有效保证药物活性，有利于药物的贮藏和运输。载药纳米微粒包载的药物能够连续缓慢在体内释放并发挥药效，使药物获得缓释和靶向功能，从而增强疗效、降低毒副作用，且这些载药材料本身可以在体内降解为人体正常代谢产物，随体液循环从体内排出，不产生不良反应。
近些年其作为药物载体的可行性研究越来越受到重视。孔径是控制所载药物种类及药物释放速率的重要因素。孔径太小的介孔材料难以吸附大量药物分子；孔径太大则会使得所载药物释放过快，达不到缓释药物的作用。因此，找到一个与药物分子大小合适的孔径范围是保证缓释效果的一个基本条件。与此同时，在调节孔径的过程中还要保障具有足够大的比表面积，如果在孔径变大的同时比表面积严重变小就会使得药物载体单位体积内吸附的药物相对分子质量减小，达不到有效的药物浓度。而且有研究表明在一定范围内的孔径增加，具有更强的缓释效能和更长的缓释时间。
与有机高分子纳米载体相比，无机纳米粒子在运用于药物的缓释给药系统中时，具有尺寸形貌可控性好、比表面积大的优势。其中二氧化硅纳米颗粒具有可调控的介孔结构、较高比表面积和较大空隙，因此它有着载药量更高和可控制药物释放的优势。同时，二氧化硅还具有制备简单、可规模化生产、成本低廉等特点。故介孔二氧化硅纳米材料构成的药物缓释给药系统是一种极具临床应用前景的药物递送方案。
作为药物载体的介孔二氧化硅纳米材料其介孔直径对不同药物的负载以及对药物的缓释效能具有直接的调控作用。而目前主要用于药物载体的二氧化硅微球主要是利用模板法制备，介孔的孔径大小主要由所使用的模板决定，因此对于孔径的调节不够灵活，并且由于模板的限制，所制备的二氧化硅微球介孔孔径普遍较小，无法与特定的大分子量蛋白药物及蛋白形成良好的适配。
现在，我们亟需开发一种生物活性介孔二氧化硅颗粒，其介孔直径可调，可以针对不同分子量的药物、蛋白进行孔径的选择，并且可以通过孔径的变化控制其释放效能及释放时间，在调节孔径的同时其比表面积要足够大，方可有利于药物及蛋白的负载。鉴于此，我们提出了新的技术方案。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术的不足，提供了一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法。
为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
S1、通过正硅酸四乙酯与溶剂的水解法制备硅酸前驱体溶液，在此步骤中，可通过调节正硅酸四乙酯与溶剂含量比及溶液的种类以初步对介孔二氧化硅颗粒的介孔直径进行预调控；
S2、调节步骤S1制得的硅酸前驱体溶液的PH值，使其PH值为5-9，同时调节硅酸前驱体溶液的浓度，前驱体溶液在0.1-48 h之间凝胶，得到凝胶体；优选的，硅酸前驱体溶液的PH值调节为5.5-9；
S3、将S2中制得的凝胶体在室温下静置6-24 h老化；
S4、将老化后的凝胶体进行破碎，并放入1-4倍于凝胶体体积的正己烷进行溶剂置换，置换时间为1-24 h；
S5、利用六甲基二硅氮烷对溶剂置换后的凝胶体进行改性处理；
S6、将改性处理好的凝胶体取出，利用无水乙醇清洗掉凝胶体上残留的正己烷及改性剂；
S7、将清洗后的凝胶体和无水乙醇按照1：5进行混合，再将凝胶体分散，分散后获得乳状溶液；
S8、将获得的乳状溶液在80℃的鼓风干燥箱中干燥24 h，获得粉体，若需要得到大块颗粒的凝胶体，无需将凝胶体分散，获得凝胶体颗粒直径在1-5mm之间，可直接跳过步骤S7，直接将清洗后的凝胶体置于鼓风干燥箱中干燥；
S9、将干燥后获得的粉体放入马弗炉中以600℃煅烧3-6 h，升温速率为120℃/h；
S10、在煅烧后炉冷却后即可得到本发明涉及的一种介孔孔径可调的生物活性介孔二氧化硅颗粒。
在进一步的改进方案中，在步骤S1中，溶剂包括有水、醇类溶剂和/或烷类溶剂，所述醇类溶剂包括有甲醇或乙醇，所述溶剂和正硅酸四乙酯体积比为1：2-1：20，优选的，溶剂为水和乙醇，溶剂和正硅酸四乙酯体积比为1：2-1：12。
在进一步的改进方案中，步骤S10制备的生物活性介孔二氧化硅颗粒的介孔直径为2-30nm且直接可调。
在进一步的改进方案中，步骤S10制备的生物活性介孔二氧化硅颗粒的比表面积大于500m²/g。
在进一步的改进方案中，步骤S10制备的生物活性介孔二氧化硅颗粒为非晶状态，且只含有羟基、二氧化硅及少量的烷基，不含有其他元素及基团，其毒性低，毒性阈值高，可用于生物体内。
在进一步的改进方案中，步骤S10制备的生物活性介孔二氧化硅颗粒，其在煅烧前为疏水材料，煅烧后转变为亲水材料。
在进一步的改进方案中，步骤S10制备的生物活性介孔二氧化硅颗粒具有极强的吸水性及蛋白吸附性，可吸收自身重量10-100倍重量的水、蛋白及药物。
在进一步的改进方案中，步骤S10制备的生物活性介孔二氧化硅颗粒在生物体内及模拟体内环境具有可降解性，降解时会释放Si元素以及所载药物。
在进一步的改进方案中，在步骤S7中，其利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机将凝胶体分散，超声功率为120-150w，超声时间为3-5 min。
在进一步的改进方案中，在步骤S5中，改性处理的方法为：利用注射泵将六甲基二硅氮烷以0.3-2ml/h的速度滴加到正己烷溶液中，六甲基二硅氮烷的加入量为正己烷含量的5-10%，改性时间为72-120h；优选的六甲基二硅氮烷的滴入速率为0.3-0.8ml/h，改性最佳时间为96h。
与现有技术对比，本发明的优异性体现在：
（1）本发明制备的介孔二氧化硅颗粒其介孔直径可调，可针对不同的蛋白及药物要求进行进行孔径的选择，自由调控；
（2）本发明制备的介孔二氧化硅颗粒可以负载不同的药物及蛋白等，并且可以通过调节介孔直径控制蛋白及药物的缓释速度和释放时间；
（3）本发明制备的介孔二氧化硅颗粒亲水性好、比表面积大，可以更多地和体液接触并具有蛋白的吸附性；
（4）本发明制备的介孔二氧化硅颗毒性阈值高并且降解过程中释放的硅元素具有一定的促进伤口愈合及组织再生的作用。
附图说明
图1为介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒未经过超声破碎的大块颗粒SEM照片（实施例3）；
图2为介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的CCK8毒性测试结果图片（实施例9、10和12）；
图3为介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒经过超声破碎后的粒度分析测试结果图（实施例4）。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：2；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24h等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将老化后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12h，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
将完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后，在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600 ℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷切后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例2
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入10ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：4；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
将完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后，在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷切后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例3
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入25ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：7；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
将完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后，在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600 ℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
在说明书附图1中展示了本实施例制备的介孔二氧化硅颗粒未经过超声破碎的大块颗粒SEM照片。
实施例4
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入35ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：9；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后和无水乙醇按照1:5的比例混合，混合溶液利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机以150 w的功率分散5 min，然后在将分散后的溶液在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
在说明书附图3中展示了本实施例制备的介孔二氧化硅颗粒经过超声破碎后的粒度分析测试结果图。
实施例5
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入40ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：10；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后和无水乙醇按照1:5的比例混合，混合溶液利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机以150 w的功率分散5 min，分散后的溶液在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例6
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入10ml水，得到的溶液中正硅酸四乙酯与水的比例为1：4；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
将完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600 ℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例7
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入20ml水（同6），得到的溶液中正硅酸四乙酯与水的比例为1：6；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
将完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例8
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入30ml水，得到的溶液中正硅酸四乙酯与水的比例为1：8；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.4，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
将完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例9
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入40ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：10；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到6.6，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化，
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后和无水乙醇按照1:5的比例混合，混合溶液利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机以150 w的功率分散5 min，分散后的溶液在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例10
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入40ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：10；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后和无水乙醇按照1:5的比例混合，混合溶液利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机以150 w的功率分散5 min，分散后的溶液在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例11
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入40ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：10；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到7.8，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化，
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后和无水乙醇按照1:5的比例混合，混合溶液利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机以150 w的功率分散5 min，分散后的溶液在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120℃/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
实施例12
一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备硅酸前驱体溶液
将5ml正硅酸四乙酯、2.5ml超纯水、7.5ml无水乙醇以及10μl 1mol/L的盐酸混合，充分混合后水解4h获得硅酸前驱体溶液；
（2）前驱体溶液的稀释
取制得的硅酸前驱体溶液15ml，加入40ml无水乙醇，得到的溶液中正硅酸四乙酯与无水乙醇的比例为1：10；
（3）凝胶体的制备
用0.15mol/L的氨水将上一步骤中制得的溶液的PH值调节到8，而后在室温下静置24小时等待凝胶并老化；
（4）溶剂置换及改性
将静置后的凝胶体破碎成5×5×5mm的碎块，加入200ml 正己烷溶剂置换12小时，之后以0.3ml/h的速度加入六甲基二硅氮烷20ml，从开始加入六甲基二硅氮烷开始计时共改性96 h；
（5）介孔二氧化硅颗粒的成型
完成改性的凝胶体利用无水乙醇清洗干净后和无水乙醇按照1:5的比例混合，混合溶液利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机以150 w的功率分散5 min，分散后的溶液在80℃的干燥箱中干燥24 h，之后在600℃的马弗炉中煅烧4 h，升温速率为120 °C/h，在煅烧冷却后，即可得到介孔二氧化硅颗粒；
(6) 介孔二氧化硅颗粒理化性能测试
利用扫描电子显微镜表征其形貌结构，利用巨噬细胞的CCK8测试测试材料的细胞毒性细胞毒性，利用氮气吸附脱附测试表征其比表面积及其介孔直径，利用激光纳米粒度分析测试分析其颗粒的粒度分布。
在说明书附图2中展示了分别为实施例9、实施例10和实施例12制备的介孔二氧化硅颗粒的CCK8毒性测试结果图片。
| 溶剂 | 溶剂比例 | PH值 | 孔直径 （nm） | 孔容积（cm3/g） | 比表面积（m2/g） | 颗粒成型 | |
| 实施例1 | 乙醇 | 1：2 | 7.4 | 11 | 2.23 | 765 | 直接干燥 |
| 实施例2 | 乙醇 | 1：4 | 7.4 | 11.5 | 2.3 | 781 | 直接干燥 |
| 实施例3 | 乙醇 | 1：7 | 7.4 | 11.6 | 2.26 | 779 | 直接干燥 |
| 实施例4 | 乙醇 | 1：9 | 7.4 | 10.8 | 1.74 | 640 | 超声干燥 |
| 实施例5 | 乙醇 | 1：10 | 7.4 | 13.9 | 2.28 | 654 | 超声干燥 |
| 实施例6 | 水 | 1：4 | 7.4 | 9.1 | 1.58 | 693 | 直接干燥 |
| 实施例7 | 水 | 1：6 | 7.4 | 7.8 | 1.4 | 727 | 直接干燥 |
| 实施例8 | 水 | 1：8 | 7.4 | 6.6 | 1.18 | 724 | 直接干燥 |
| 实施例9 | 乙醇 | 1：10 | 6.6 | 19.5 | 2.63 | 539 | 超声干燥 |
| 实施例10 | 乙醇 | 1：10 | 7 | 18.3 | 2.5 | 548 | 超声干燥 |
| 实施例11 | 乙醇 | 1：10 | 7.8 | 13.6 | 1.58 | 463 | 超声干燥 |
| 实施例12 | 乙醇 | 1：10 | 8 | 8.27 | 1.12 | 588 | 超声干燥 |
上表为实施例1至实施例12中，制备硅酸前驱体溶液的溶剂种类、正硅酸四乙酯与溶剂含量比、硅酸前驱体溶液的PH值，以及制得的介孔二氧化硅颗粒的介孔直径、介孔容积、比表面积和干燥条件的统计表。
本专利所涉及的一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒制备原理主要有以下几种：
1. 通过调节制备硅酸前驱体溶液的溶剂含量，拉大网络结构来改变纳米参数；
2. 通过调节硅酸前驱体溶液的溶剂种类来调控介孔尺寸；
3. 通过调整PH来控制凝胶过程中的反应速率来调控介孔的大小。
具体调节原理如下：
介孔二氧化硅颗粒的本质是众多二氧化硅微球堆积形成具有良好孔隙结构的二氧化硅聚集体，在二氧化硅堆积的过程中，其堆积密度会对介孔二氧化硅颗粒的介孔直径及孔容积有显著的影响，如图1所示，当二氧化硅堆积密度高时，其介孔直径变小，孔容积变小，而密度低时反之，因此通过调控二氧化硅在硅酸前驱体溶液中的含量就是一种有效调控介孔二氧化硅颗粒孔直径及孔容积的方法，例如在本专利的实施例1-5中，当使用无水乙醇作为溶剂时，随着溶剂比例的增加，孔直径也在逐渐增加。除此之外，在干燥成介孔二氧化硅颗粒前，二氧化硅孔隙中填充着各种溶剂（水、酒精、正己烷），但是由于这些溶剂（尤其是水）的表面张力过大，表面张力的存在就会导致在干燥过程中二氧化硅结构坍塌，从而破坏原有结构，使得孔隙变小，因此在制备的过程中需要进行改性，将水以及酒精排除，用表面张力更小的正己烷代替原有溶剂。虽然在溶剂置换过程中改性剂起到至关重要的作用，但是即便进行了改性，在改性过程中也并不能完全将所有溶剂排出，所以在本专利所涉及的一种介孔孔径可调的介孔二氧化硅颗粒制备过程中使用的残留溶剂种类也对介孔二氧化硅颗粒的孔径调节起着至关重要的作用，例如在实施例6-8中，由于水的表面张力远远大于无水乙醇，因此随着水含量的增加，改性后存在的剩余溶剂含量也会增加，这就导致随着水含量的增加，介孔二氧化硅颗粒的孔径逐渐降低。通过调整PH值来控制凝胶过程中的反应速率来调控介孔二氧化硅颗粒的介孔的大小，其原理是在凝胶过程中H4SiO4是主要的硅源，由于H+离子的存在，[SiO4]4+较为稳定，但是随着PH的升高，H+离子含量逐渐下降，[SiO4]4+变得越来越不稳定，[SiO4]4+会发生自聚，从而形成二氧化硅网络结构，但是在聚合过程中聚合的速度越快，所形成的网络结构越致密，聚合速度越慢，所形成的网络越疏松，例如在实施例9-12中，随着PH的降低，介孔二氧化硅颗粒的孔径逐渐增加。
Claims (9)
1.一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、通过正硅酸四乙酯与溶剂的水解法制备硅酸前驱体溶液，在此步骤中，通过调节正硅酸四乙酯与溶剂含量比及溶剂的种类以初步对纳米二氧化硅药物载体的介孔直径进行预调控，所述正硅酸四乙酯与溶剂含量比为1:2-1:10；所述溶剂为水或无水乙醇；
S2、调节步骤S1制得的硅酸前驱体溶液的pH值，使其pH值为6.6-8，同时调节硅酸前驱体溶液的浓度，前驱体溶液在0.1-48h凝胶，得到凝胶体；
S3、将S2中制得的凝胶体在室温下静置6-24h老化；
S4、将老化后的凝胶体进行破碎，并放入1-4倍于凝胶体体积的正己烷进行溶剂置换，置换时间为1-24h；
S5、利用六甲基二硅氮烷对溶剂置换后的凝胶体进行改性处理；
S6、将改性处理好的凝胶体取出，利用无水乙醇清洗掉凝胶体上残留的正己烷及改性剂；
S7、将清洗后的凝胶体和无水乙醇按照1：5进行混合，再将凝胶体分散，分散后获得乳状溶液；
S8、将获得的乳状溶液在80℃的鼓风干燥箱中干燥24h，获得粉体，若无需将凝胶体分散，则直接跳过步骤S7，直接将清洗后的凝胶体置于鼓风干燥箱中干燥；
S9、将干燥后获得的粉体放入马弗炉中以600℃煅烧3-6h，升温速率为120℃/h；
S10、在煅烧后炉冷却后即得到介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体。
2.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤S10制备的纳米二氧化硅药物载体的介孔直径为2-30nm。
3.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤S10制备的纳米二氧化硅药物载体的比表面积大于500m2/g。
4.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤S10制备的纳米二氧化硅药物载体为非晶状态。
5.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤S10制备的纳米二氧化硅药物载体，其在煅烧前为疏水材料，煅烧后转变为亲水材料。
6.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤S10制备的纳米二氧化硅药物载体能够吸收自身重量10-100倍重量的水、蛋白及药物。
7.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，步骤S10制备的纳米二氧化硅药物载体在生物体内及模拟体内环境具有可降解性，降解时会释放Si元素以及所载药物。
8.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤S7中，其利用细胞破碎级探头式超声波粉碎机将凝胶体分散。
9.根据权利要求1所述的一种介孔孔径可调的纳米二氧化硅药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，改性处理的方法为：利用注射泵将六甲基二硅氮烷以0.3-2ml/h的速度滴加到正己烷溶液中，六甲基二硅氮烷的加入量为正己烷含量的5-10％，改性时间为72-120h。
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