CN112451479A - 非罗考昔溶液剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种非罗考昔溶液剂，包括以下重量份数的组分：1份～5份的非罗考昔，20份～80份的羟丙基‑β‑环糊精，5份～15份的溶剂，40份～80份的纯水，非罗考昔与羟丙基‑β‑环糊精形成包合物，溶剂是碳酸丙烯酯和二甲亚砜中的一种或两种。本发明还涉及一种非罗考昔溶液剂的制备方法。本发明的非罗考昔溶液剂适口性好，质量稳定，能增加药物的溶解度，加快在体内的吸收，减少个体差异，提高生物利用度。

Description

非罗考昔溶液剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种非罗考昔溶液剂及其制备方法，属于动物药品领域。
背景技术
随着人们生活水平的日益提高，家庭宠物饲养开始逐步进入大众化。据统计，2019年中国宠物犬的数量已经接近8000万只。随着宠物犬的数量增加，尤其老年犬的数量增加，近年来，犬骨关节炎的发病率呈上升趋势。犬骨关节炎是一种由创伤、关节先天性异常、关节畸形、软骨破裂或破坏等原因造成的慢性、渐进性疾病，主要以关节周围组织改变、炎症和疼痛等为特征，这一疾病对宠物犬的健康和福利造成了严重损害，也给宠物犬与犬主之间的玩耍互动产生了不良影响。
非罗考昔（Firocoxib）是一种动物专用的非甾体抗炎药，主要通过选择性地抑制环氧合酶-2（COX-2）的合成，来阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥解热、镇痛、抗炎的功效。经FDA批准，非罗考昔主要用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急慢性疼痛和炎症。大多数非甾体抗炎药对COX-2和COX-1的选择性较差，导致在胃肠粘膜中起保护作用的前列腺素合成也受抑制，因而易导致消化系统的不良反应。与其他非甾体抗炎药不同的是，非罗考昔能够高选择性的抑制COX-2，是对COX-1的选择性的380倍，具有很好的临床应用前景。
中国专利文献CN 109045023A（申请号：CN201810995280.2）公开了一种犬用复方非罗考昔干混悬剂及其制备方法，其主要组分及其质量百分比为：非罗考昔0.25%～0.75%，硫酸氨基葡萄糖1.12%～1.32%，骨化三醇1.0×10-6%～1.5×10-6%，助悬剂0.8%～4%，表面活性剂0.25%～1%，助流剂0.5%～1%，矫味剂1%～3%，填充剂至100%。其制备方法在于分别将原、辅料过100目筛，先将非罗考昔、骨化三醇和表面活性剂，充分混匀，置于微粒球磨机中研磨1小时，过120目筛，在此混合物中按处方比例，以等量递加法入硫酸氨基葡萄糖、助悬剂、助流剂、矫味剂和填充剂，最后将混合物分装即得。该发明专利虽然起到了治疗犬骨关节炎的作用，但是其配制的非罗考昔干混悬剂的溶解度不佳，并不是很方便宠物犬的服用，且该制备方法过程复杂，需要先过筛研磨变为粉质剂再按处方比例分装成干混悬剂，其生产成本也随之升高，不利用大规模工业化生产。
非罗考昔的抗炎、镇痛效果明显，但是其水溶性极差，导致其口服生物利用度较低，仅有40%左右。而且由于其难溶，受个体体内环境的不同，吸收有很大差异，导致效果的个体差异很大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种提高非罗考昔溶解度和生物利用度的非罗考昔溶液剂，以及该非罗考昔溶液剂的制备方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种非罗考昔溶液剂，包括以下重量份数的组分：1份～5份的非罗考昔，20份～80份的羟丙基-β-环糊精，5份～15份的溶剂，20份～80份的纯水；非罗考昔与羟丙基-β-环糊精形成包合物，溶剂是碳酸丙烯酯和二甲亚砜中的一种或两种。
鉴于宠物犬的品种很多，不同品种犬的体型差异较大，而非罗考昔的推荐剂量是5mg/kg体重，并且环糊精的包合能力也有限制。因此，综合考虑体重和剂量，结合包合试验结果，得到本发明非罗考昔溶液剂的优选规格是重量份数为1份～5份。
环糊精是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6个～12个D-吡喃葡萄糖单元，环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，这种筒状分子内包可以包裹多种适当大小的疏水性物质，广泛用于医药、食品、轻工、化工和农业。环糊精根据所含葡萄糖分子的数量不同，分为α-，β-，γ-环糊精。同时为了提高其性能，发展出了很多环糊精衍生物，有羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。经试验，羟丙基-β-环糊精同等用量的其他种类的环糊精相比可以包合更多的非罗考昔，具有一定的优势，再综合不同种类环糊精的性能和试验结果，优选羟丙基-β-环糊精作为本发明的包合物质。
本发明低浓度的规格一般含有重量份数大约为20份～60份的羟丙基-β-环糊精，优选为40份的羟丙基-β-环糊精，高浓度的规格一般含有重量份数大约为50份～80份的羟丙基-β-环糊精，优选为60份的羟丙基-β-环糊精。因此，本发明的非罗考昔溶液剂优选重量份数为40份～60份的羟丙基-β-环糊精。
本发明为了在生产过程中提高难溶性非罗考昔的溶解速度，选择一种能溶解非罗考昔的溶剂。如果不预先将非罗考昔溶解，那么非罗考昔将在环糊精溶液中溶解非常缓慢，需要搅拌一粘稠悬浮液很长时间才能达到完全溶解。本发明优先选择碳酸丙烯酯和二甲亚砜作为主要溶剂，这两种溶剂对非罗考昔都有很高的溶解能力。二甲亚砜具有一定的毒性，在宠物药中可以少量使用，碳酸丙烯酯是更优的选择。
非罗考昔溶液剂还包括以下重量份数的组分：1份～10份的助溶剂，0.05份～1份的高甜度甜味剂，10份～20份的低甜度甜味剂，0.1份～1份的香精。
上述助溶剂是乙醇、液体聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG40氢化蓖麻油、单亚油酸甘油酯和二乙二醇单乙醚中的一种或多种。助溶剂的溶解能力没有主溶剂强，但是在低浓度规格中，使用助溶剂可以减少主溶剂的使用量。多种醇类和酯类液体可以作为助溶剂，优选PEG-8 辛酸/癸酸甘油酯和PEG40氢化蓖麻油中的一种或多种作为本发明的助溶剂。
上述高甜度甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、安赛蜜、纽甜和甜菊糖苷中的一种或多种；上述低甜度甜味剂是果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、果葡糖浆、蜂蜜和赤藓糖醇中的一种或多种；上述香精是食用甜味香精。
因为所用的活性成分、溶剂、助溶剂等会带有苦味，所以需要添加甜味剂来掩盖苦味，以满足良好适口性的需求。高甜度甜味剂一般有糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜、甜菊糖苷，此类甜味剂甜度高，只需很少的用量即可有效的掩盖苦味。低甜度甜味剂是一些糖和糖醇类，这类甜味剂普遍甜度不高，但是口味较好。因此，一般低甜度甜味剂与高甜度甜味剂联合起来使用会达到比预期更好的效果。综合考虑对产品口味、质量、用量的因素，高甜度甜味剂优选为三氯蔗糖，低甜度甜味剂优选为果糖，麦芽糖醇，山梨糖醇，赤藓糖醇中一种或多种。
上述食用甜味香精是苹果香精、香蕉香精、葡萄香精、樱桃香精、水蜜桃香精、香瓜香精、巧克力香精、草莓香精、芒果香精、哈密瓜香精、柠檬香精和蓝莓香精中的一种或多种。香精主要是用来掩盖不良气味，赋予产品良好的风味。结合产品的甜味考虑，优选樱桃香精、哈密瓜香精、水蜜桃香精、草莓香蕉、巧克力香精中的一种或多种。
一种非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下步骤：
A.将1重量份～5重量份的非罗考昔溶解于5重量份～15重量份的溶剂中得到非罗考昔溶液，溶剂是碳酸丙烯酯和二甲亚砜中的一种或两种；
B.将20重量份～80重量份的羟丙基-β-环糊精溶解于20重量份～80重量份的纯水中，羟丙基-β-环糊精水溶液在搅拌时加入非罗考昔溶液，搅拌至均相得到溶液剂。
上述步骤A和步骤B进行水浴加热，温度为40℃～70℃。在制备过程中，将非罗考昔溶解于溶剂和助溶剂中时，必要时可以进行水浴加热加速溶解。
上述步骤A是将1重量份～5重量份的非罗考昔溶解于5重量份～15重量份的溶剂和1重量份～10重量份的助溶剂中，得到非罗考昔溶液；上述助溶剂是乙醇、液体聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG40氢化蓖麻油、单亚油酸甘油酯和二乙二醇单乙醚中的一种或多种。
非罗考昔溶液剂的制备方法还包括步骤C，步骤C是在步骤B的溶液剂中加入0.05重量份～1重量份的高甜度甜味剂，10重量份～20重量份的低甜度甜味剂，0.1重量份～1重量份的香精；高甜度甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、安赛蜜、纽甜和甜菊糖苷中的一种或多种；低甜度甜味剂是果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、果葡糖浆、蜂蜜和赤藓糖醇中的一种或多种；香精是食用甜味香精。
非罗考昔溶液剂的制备方法还包括步骤D，步骤D是加入纯水稀释至定容体积。
本发明具有积极的效果：本发明的非罗考昔溶液剂，羟丙基-β-环糊精可以很好的包合非罗考昔，溶剂选用碳酸丙烯酯或二甲亚砜，使得非罗考昔将在环糊精溶液中溶解迅速，简化了生产工艺。本发明的非罗考昔溶液剂产品质量稳定，对于宠物犬的吸收情况良好，药物溶解度高，在体外与体内均比片剂具有更快的溶出速度和吸收速度，生物利用度比片剂提高一倍多，且其制备方法工艺简单，成本较低，适用于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1的非罗考昔溶液剂与市售非罗考昔片剂的血药浓度-时间曲线图。
图2是实施例2的非罗考昔溶液剂与市售非罗考昔片剂在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线图。
图3是实施例2的非罗考昔溶液剂与市售非罗考昔片剂在pH6.8缓冲溶液中的溶出曲线图。
图4是实施例2的非罗考昔溶液剂与市售非罗考昔片剂在pH4.0缓冲溶液中的溶出曲线图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的非罗考昔溶液剂的处方如表1所示。
表1实施例1处方表
Figure 270092DEST_PATH_IMAGE001
本实施例的非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下具体步骤：
A.将碳酸丙烯酯与氢化蓖麻油（PEG-40）混合后，水浴加热至60℃，然后加入非罗考昔，不断搅拌使其溶解充分。
B．将羟丙基-β-环糊精与纯水按1:1的质量比配制成羟丙基-β-环糊精的水溶液，然后水浴加热至60℃，并保持温度。在搅拌状态下，将步骤A配制好的非罗考昔溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，通过水浴加热将温度保持在60℃，持续搅拌直至形成澄清溶液。
C.然后加入果糖和三氯蔗糖，不断搅拌使其全部溶解。
D.最后进行冷却，加入巧克力香精和剩余纯水，定容至100ml，持续搅拌至变成澄清溶液。
为了进一步验证本实施例的非罗考昔溶液剂的效果，选用本实施例的非罗考昔溶液剂进行体内吸收考察，检测血药浓度，考察吸收情况，并与已上市的非罗考昔片进行对比，具体步骤如下：
（1）试验动物的选择
选择12只宠物犬，体重在5kg～10kg，按照体重均匀分成2组，每组6只。
（2）试验产品
试验药物：本实施例自制的溶液剂，规格为30mg/ml。
对照药：非罗考昔片，商品名Previcox，规格为57mg，来源于梅里亚公司。
（3）试验方法
试验组与对照组均按照非罗考昔5mg/kg体重，口服给药。给药后取0.25h，0.5h，0.75h，1.25h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h这10个时间点经静脉取血，检测血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线，如图1所示。计算达峰时间（Tmax），最高血药浓度（Cmax），曲线下面积（AUC）和相对生物利用度。
（4）统计数据
将试验组与对照组各自的达峰时间（Tmax），最高血药浓度（Cmax），曲线下面积（AUC）和相对生物利用度的数据，如表2所示。
表2 血药浓度-时间曲线数据对照表
Figure 328178DEST_PATH_IMAGE002
结合图1和表2可得，本实施例制备的非罗考昔溶液剂在达峰时间、最高血药浓度、曲线下面积几个主要指标均优于当前市场上的片剂，本实施例制备的非罗考昔溶液剂相对于片剂的相对生物利用度达到了162%，说明本实施例的非罗考昔溶液剂相比片剂大大提高了在体内的生物利用度。
实施例2
本实施例的非罗考昔溶液剂的处方如表3所示。
表3 实施例2处方表
Figure 45598DEST_PATH_IMAGE003
本实施例的非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下具体步骤：
A.将碳酸丙烯酯与二甲亚砜混合后，水浴加热至60℃，然后加入非罗考昔，不断搅拌使其溶解充分。
B. 将羟丙基-β-环糊精与纯水按6:4的质量比配制成羟丙基-β-环糊精的水溶液，然后水浴加热至60℃，并保持温度。在搅拌状态下，将步骤A配制好的非罗考昔溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，通过水浴加热将温度保持在60℃，持续搅拌直至形成澄清溶液。
C.然后加入三氯蔗糖，不断搅拌使其全部溶解。
D.最后进行冷却，加入樱桃香精和剩余纯水，定容至100ml，持续搅拌至变成澄清溶液。
为比较本实施例的非罗考昔溶液剂与片剂的溶出速度，选用本实施例的非罗考昔溶液剂与上市片剂进行体外溶出度对比，具体步骤如下：
（1）试验药物：本实施例自制的溶液剂，规格为50mg/ml。
（2）对照药：非罗考昔片，商品名Previcox，规格为57mg，来源于梅里亚公司。
（3）溶出介质：pH1.2盐酸溶液，pH4.0缓冲液，pH6.8缓冲液，各自分别900ml。
（4）溶出方法：采用桨法，转速为50rpm，把片剂投入溶出杯内，将溶液剂用移液管吸取一定体积的液体，随后将其转移至溶出杯底部。
（5）取样时间：分别在5min，10min，15min，20min，30min，45min这6个时间点进行取样检测溶出量。
（6）溶出结果：在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线对照图如图2所示；在pH6.8缓冲溶液中的溶出曲线对照图如图3所示；在pH4.0缓冲溶液中的溶出曲线对照图如图4所示。
结合图2、图3和图4可得，在三个溶出介质中，本实施例的非罗考昔溶液剂在溶出速率和最终溶出量的指标上均优于片剂。片剂的溶出速度较慢，在45min时才溶出60%左右，而本实施例在10min时就已经做到了全部溶出。
实施例3
本实施例的非罗考昔溶液剂的处方如表4所示。
表4实施例3处方表
Figure 644070DEST_PATH_IMAGE004
本实施例的非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下具体步骤：
A.将碳酸丙烯酯与辛酸葵酸甘油酯（PEG-8）混合后，水浴加热至60℃，然后加入非罗考昔，不断搅拌使其溶解充分。
B. 将羟丙基-β-环糊精与纯水按8∶9的质量比配制成羟丙基-β-环糊精的水溶液，然后水浴加热至60℃，并保持温度。在搅拌状态下，将步骤A配制好的非罗考昔溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，通过水浴加热将温度保持在60℃，持续搅拌直至形成澄清溶液。
C.然后加入麦芽糖醇和三氯蔗糖，不断搅拌使其全部溶解；。
D.最后进行冷却，加入草莓香精和剩余纯水，定容至100ml，持续搅拌至变成澄清溶液。
实施例4
本实施例的非罗考昔溶液剂的处方如表5所示。
表5实施例4处方表
Figure 396125DEST_PATH_IMAGE005
本实施例的非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下具体步骤：
A.将碳酸丙烯酯与氢化蓖麻油（PEG-40）混合后，水浴加热至60℃，然后加入非罗考昔，不断搅拌使其溶解充分。
C. 将羟丙基-β-环糊精与纯水按9∶11的质量比配制成羟丙基-β-环糊精的水溶液，然后水浴加热至60℃，并保持温度。在搅拌状态下，将步骤A配制好的非罗考昔溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，通过水浴加热将温度保持在60℃，持续搅拌直至形成澄清溶液。
C.然后加入葡萄糖和三氯蔗糖，不断搅拌使其全部溶解。
D.最后进行冷却，加入蓝莓香精和剩余纯水，定容至100ml，持续搅拌至变成澄清溶液。
实施例5
本实施例的非罗考昔溶液剂的处方表如表6所示。
表6实施例5处方表
Figure 156271DEST_PATH_IMAGE006
本实施例的非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下具体步骤：
A.将碳酸丙烯酯与单亚油酸甘油酯混合后，水浴加热至60℃，然后加入非罗考昔，不断搅拌使其溶解充分。
D. 将羟丙基-β-环糊精与纯水按11∶10的质量比配制成羟丙基-β-环糊精的水溶液，然后水浴加热至60℃，并保持温度。在搅拌状态下，将步骤A配制好的非罗考昔溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，通过水浴加热将温度保持在60℃，持续搅拌直至形成澄清溶液。
C.然后加入山梨糖醇和三氯蔗糖，不断搅拌使其全部溶解。
D.最后进行冷却，加入水蜜桃香精和剩余纯水，定容至100ml，持续搅拌至变成澄清溶液。
实施例6
本实施例的非罗考昔溶液剂的处方表如表7所示。
表7实施例6处方表
Figure 626566DEST_PATH_IMAGE007
本实施例的非罗考昔溶液剂的制备方法，包括以下具体步骤：
A.将碳酸丙烯酯与辛酸/葵酸甘油酯（PEG-8）混合后，水浴加热至60℃，然后加入非罗考昔，不断搅拌使其溶解充分。
B. 将羟丙基-β-环糊精与纯水按1∶1的质量比配制成羟丙基-β-环糊精的水溶液，然后水浴加热至60℃，并保持温度。在搅拌状态下，将步骤A配制好的非罗考昔溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精水溶液中，通过水浴加热将温度保持在60℃，持续搅拌直至形成澄清溶液。
C.然后加入蜂蜜和三氯蔗糖，不断搅拌使其全部溶解。
D.最后进行冷却，加入芒果香精和剩余纯水，定容至100ml，持续搅拌至变成澄清溶液。
本发明中所用原辅料如无特殊说明均为外购品，等级均为药用级或者食品级或者饲料级。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种非罗考昔溶液剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：1份～5份的非罗考昔，20份～80份的羟丙基-β-环糊精，5份～15份的溶剂，20份～80份的纯水；所述非罗考昔与羟丙基-β-环糊精形成包合物，所述溶剂是碳酸丙烯酯和二甲亚砜中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的非罗考昔溶液剂，其特征在于：还包括以下重量份数的组分：1份～10份的助溶剂，0.05份～1份的高甜度甜味剂，10份～20份的低甜度甜味剂，0.1份～1份的香精。
3.根据权利要求2所述的非罗考昔溶液剂，其特征在于：所述助溶剂是乙醇、液体聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG40氢化蓖麻油、单亚油酸甘油酯和二乙二醇单乙醚中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的非罗考昔溶液剂，其特征在于：所述高甜度甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、安赛蜜、纽甜和甜菊糖苷中的一种或多种；所述低甜度甜味剂是果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、果葡糖浆、蜂蜜和赤藓糖醇中的一种或多种；所述香精是食用甜味香精。
5.根据权利要求4所述的非罗考昔溶液剂，其特征在于：所述食用甜味香精是苹果香精、香蕉香精、葡萄香精、樱桃香精、水蜜桃香精、香瓜香精、巧克力香精、草莓香精、芒果香精、哈密瓜香精、柠檬香精和蓝莓香精中的一种或多种。
6.一种非罗考昔溶液剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.将1重量份～5重量份的非罗考昔溶解于5重量份～15重量份的溶剂中得到非罗考昔溶液，所述溶剂是碳酸丙烯酯和二甲亚砜中的一种或两种；
B.将20重量份～80重量份的羟丙基-β-环糊精溶解于20重量份～80重量份的纯水中，羟丙基-β-环糊精水溶液在搅拌时加入非罗考昔溶液，搅拌至均相得到溶液剂。
7.根据权利要求6所述的非罗考昔溶液剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A和步骤B进行水浴加热，温度为40℃～70℃。
8.根据权利要求6所述的非罗考昔溶液剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A是将1重量份～5重量份的非罗考昔溶解于5重量份～15重量份的溶剂和1重量份～10重量份的助溶剂中，得到非罗考昔溶液；所述助溶剂是乙醇、液体聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG40氢化蓖麻油、单亚油酸甘油酯和二乙二醇单乙醚中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的非罗考昔溶液剂的制备方法，其特征在于：还包括步骤C，所述步骤C是在步骤B的溶液剂中加入0.05重量份～1重量份的高甜度甜味剂，10重量份～20重量份的低甜度甜味剂，0.1重量份～1重量份的香精；所述高甜度甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、安赛蜜、纽甜和甜菊糖苷中的一种或多种；所述低甜度甜味剂是果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、果葡糖浆、蜂蜜和赤藓糖醇中的一种或多种；所述香精是食用甜味香精。
10.根据权利要求8所述的非罗考昔溶液剂的制备方法，其特征在于：还包括步骤D，所述步骤D是加入纯水稀释至定容体积。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040157796A1 (en) * 2002-11-27 2004-08-12 Yatin Gokarn Concentrated liquid valdecoxib composition
CN105919927A (zh) * 2015-12-18 2016-09-07 重庆两江药物研发中心有限公司 一种阿普斯特口服液及其制备方法
CN107823163A (zh) * 2017-12-18 2018-03-23 威海贯标信息科技有限公司 一种依托考昔片剂组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040157796A1 (en) * 2002-11-27 2004-08-12 Yatin Gokarn Concentrated liquid valdecoxib composition
CN105919927A (zh) * 2015-12-18 2016-09-07 重庆两江药物研发中心有限公司 一种阿普斯特口服液及其制备方法
CN107823163A (zh) * 2017-12-18 2018-03-23 威海贯标信息科技有限公司 一种依托考昔片剂组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李永吉 彭代银: "《全国中医药行业高等教育"十三五"创新教材 高等学校中药学类专业实验操作指南》", 31 May 2017, 北京：中国中医药出版社 *

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