CN112425561B - 一种糖尿病灵长类动物模型构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种糖尿病灵长类动物模型构建方法。该方法是按照小剂量递增方法给食蟹猴注射链脲佐菌素，同时饲喂高糖高脂饲料，在给食蟹猴注射链脲佐菌素和饲喂高糖高脂饲料一段时间后，增加夜间光照，诱导食蟹猴成为糖尿病模型。采用该方法1.5～6个月成功建立了糖尿病猴模型，该模型具有胰岛素抵抗及高血糖这两个糖尿病的核心特征，且高血糖持续时间久，超过200天还未见下降。本发明所建立的动物模型可用于持续时间较长的动物实验当中，而且可作为成熟的动物模型外售产生经济效益。
Description
技术领域
本发明属于糖尿病动物模型技术领域，具体涉及一种糖尿病灵长类动物模型构建方法。
背景技术
糖尿病是一种常见病，由于胰岛素不足或/和胰岛素作用(抵抗)而导致血糖增高及其他代谢紊乱，在其致病因素中遗传因素和环境因素各占50％。研究糖尿病的发病机制以及潜在的治疗手段，需要合适的动物模型。目前糖尿病研究多采用啮齿类动物模型(大、小鼠)，造模方法有自发和化学诱导等方法，但啮齿类动物与人类的亲缘关系较远，昼夜节律、个体大小、寿命、糖代谢激素的作用等均与人类具有较大差异，因此，该类动物模型获得数据并不适于人类糖尿病机理及其并发症的研究。
非人灵长类动物(猴)在遗传基因方面与人具有很大的同源性，其形态结构、生理机能和生化代谢均与人类非常相似，以猴作为研究对象制备的糖尿病模型可以模拟人类数据信息，具有重要参考价值。目前已报道的非人灵长类动物(猴)糖尿病模型主要有高糖高脂饮食诱导(CN103478071A)，光照诱导(CN108812525A)，以及注射链脲佐菌素(STZ)诱导等方式。通过上述诱导方式制备糖尿病模型存在以下缺点：1.通过高糖高脂饮食诱导构建糖尿病模型的周期较长达2年以上，且成模率低，不及5％；2.通过光照诱导构建糖尿病模型周期缩短，但成模率差异较大，且存在模型动物死亡现象；3.通过注射链脲佐菌素构建糖尿病模型对用药剂量和注射方式要求较高，否则容易导致模型动物死亡或难以成模或成模后很快转阴，造模成功率差异较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种糖尿病灵长类动物模型构建方法。采用该方法1.5～6个月成功建立了糖尿病猴模型，该模型具有胰岛素抵抗及高血糖这两个糖尿病的核心特征，且高血糖持续时间久，超过200天还未见下降。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种糖尿病灵长类动物模型构建方法，是采用递增剂量注射链脲佐菌素，结合高糖高脂饲料喂养，以及后期夜间光照的方式诱导动物成为糖尿病模型。
进一步的，所述的糖尿病灵长类动物模型构建方法，包括以下步骤：按照小剂量递增方法给动物注射链脲佐菌素，同时饲喂高糖高脂饲料，在给动物注射链脲佐菌素和饲喂高糖高脂饲料一段时间后，增加夜间光照，诱导动物成为糖尿病模型。
上述的方法中，所述的按照小剂量递增方法给动物注射链脲佐菌素，是采用后肢静脉注射方式，每周注射一次，剂量按照2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg递增，至10mg/kg时视血糖情况继续按10mg/kg剂量给药或者增加至20mg/kg给药，造模过程中给药剂量调整视血糖情况随时调整，连续注射6个月。
所述的高糖高脂饲料按质量百分含量计包括以下成分：玉米粉13～18％、豆粕粉2～6％、麸皮2～5％、钙粉0.1～0.5％、磷酸氢钙0.2～0.6％、膨化大豆粉2～5％、灵长复合维生素0.05～0.2％、灵长复合矿物质0.1～0.5％、蛋氨酸0.05～0.2％、赖氨酸0.05～0.2％、维生素C0.1～0.3％、氯化胆碱0.1～0.3％、青维素0.05～0.3％、苜蓿草粉0.5～2％、面粉15～25％、猪油12～18％、食品级白砂糖23～32％、胆固醇0.05～0.15％、蒸气鱼粉5～10％。
所述的饲喂高糖高脂饲料是每只动物每天两餐定量饲喂共150g的高糖高脂饲料，饲喂9个月后换成普通饲料喂养。
所述的增加夜间光照是在给动物注射链脲佐菌素和饲喂高糖高脂饲料4个月后进行。
所述的增加夜间光照，其光照时间是从17:30到第二天7:00，采用日光灯照明，光照一直持续到实验结束。
所述的动物糖尿病模型造模成功判断标准为：空腹状态下，动物的糖化血红蛋白≧6.5％，血糖≧126mg/dL，两小时口服糖耐量试验血糖≧200mg/dL。
优选，所述的动物为食蟹猴。
本发明还提供一种上述的糖尿病灵长类动物模型构建方法制备得到的动物模型在筛选治疗糖尿病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明通过小剂量递增注射链脲佐菌素(STZ)联合高糖高脂饮食和夜间光照，1.5～6个月成功建立了糖尿病猴模型，该模型具有胰岛素抵抗及高血糖这两个糖尿病的核心特征，且高血糖持续时间久，超过200天还未见下降。与只利用高糖高脂饮食的诱导法相比，该方法造模时间快，且实验动物健康，体重变化不大，肥胖率为0，血脂四项异常率只有16.7％。而与典型的STZ联合高糖高脂饮食的诱导方法相比，该方法STZ从小剂量逐次递增，并根据血糖水平进行调节，毒性小，避免了类似酮症酸中毒等因血糖上升过快过高而引起的并发症或死亡，死亡率为0且未见并发症，安全性好；该方法增加夜间光照，扰乱实验动物生活规律，使其免疫系统受影响，同时因为该方法联合注射STZ和高糖高脂料饮食，与只利用夜间光照条件诱导糖尿病的方法相比，造模成功率更高(66.7％)。该方法规律性地每隔3个月依次结束给药、高糖高脂饮食和夜间光照，降低实验动物因实验条件变化大而对血糖及健康产生的影响，并且在停药并结束高糖高脂饮食后，血糖、HbAlc半年内维持稳定，持续性和稳定性良好。本发明所建立的动物模型可用于持续时间较长的动物实验当中，而且可作为成熟的动物模型外售产生经济效益。
附图说明
图1为本发明提供的一种糖尿病灵长类动物模型构建方法的造模流程。
图2为1号猴血糖变化情况。
图3为2号猴血糖变化情况。
图4为3号猴血糖变化情况。
图5为4号猴血糖变化情况。
图6为5号猴血糖变化情况。
图7为6号猴血糖变化情况。
图8为各个猴子糖化血红蛋白(HbAlc)变化。
图9为实验期间各个猴子体重变化。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1、动物选择
普通级食蟹猴6只，中老年(大约10-20岁)，体重8kg以上，雄性食蟹猴，外观正常。动物信息见下表1：
表1.猴子信息
2、饲养环境
每只猴单笼饲养，实验初期正常日照，后期夜间动物睡眠时间施加光照，正常饮水，每只猴每天两餐定量饲喂高糖高脂饲料(共150g)。
3、造模方法
采用递增剂量的链脲佐菌素(STZ)+高糖高脂饲养喂养+后期夜间光照结合的方式诱导成模，造模流程见图1。
(1)STZ配制
STZ购自Sigma公司(Lot#WXBC8740V)。
分别快速称取每只猴用量的STZ粉末，分别用柠檬酸缓冲液(pH4.2-4.5)5mL溶解。现配现用，在配制后30分钟内注射完毕。称取及配制时注意避光。
(2)STZ给药方式
后肢静脉注射STZ，每周一次。剂量按照2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg递增，至10mg/kg时视血糖情况继续按该剂量给药或者增加至20mg/kg。造模过程中给药剂量调整视血糖情况随时调整。其中4号、5号猴在2-3个月时分别给予2-3次20mg/kg的剂量，1号猴在5个月时给予过一次40mg/kg的剂量，3号、6号在6个月时一次性给予20mg/kg剂量，其它时候的剂量最大不超过10mg/kg。给药6个月后即停止。
(3)高糖高脂饲料喂养
实验开始即饲喂高糖高脂饲料，每只猴每天定量饲喂(共150g/只/天)，分上、下午两餐饲喂。此外每天给予苹果、地瓜等青料让猴子补充维生素C，每天早上给予松糕作为早餐。自由饮水。高糖高脂饲料喂至9个月即换成普通饲料喂养。
高糖高脂饲料的配方为：玉米粉15％、豆粕粉4％、麸皮4％、钙粉0.3％、磷酸氢钙0.4％、膨化大豆粉3％、灵长复合维生素0.1％、灵长复合矿物质0.2％、蛋氨酸0.1％、赖氨酸0.1％、维生素C0.3％、氯化胆碱0.2％、青维素0.2％、苜蓿草粉1％、面粉20％、猪油14％、食品级白砂糖29％、胆固醇0.1％、蒸气鱼粉8％。将上述成分混合，得到高糖高脂饲料。
灵长复合维生素的组成为：维生素E70IU/kg、维生素K1.0mg/kg、维生素B110mg/kg、维生素B210mg/kg、维生素B610mg/kg、烟酸60mg/kg、泛酸20mg/kg、叶酸0.3mg/kg、生物素0.15mg/kg、维生素B120.04mg/kg、胆碱1400mg/kg、维生素C2000mg/kg。
灵长复合矿物质的组成为：钠5g/kg、铁150mg/kg、锰60mg/kg、铜15mg/kg、锌150mg/kg、碘0.5mg/kg、硒0.15mg/kg。
普通饲料为广州市国龙科技有限公司提供的猴生长期配合饲料，批号为H20200101。
(4)夜间光照
给药+高糖高脂饲料饲喂4个月后开始在夜间增加光照。光照时间从17:30到第二天7:00(日落时间到日出时间)，采用日光灯照明。光照一直持续8个月。
4、指标检测
每周检测血糖值，以及称重。实验后期(给药结束后)称重改为1个月1次，停喂高糖高脂饲料后血糖改为1个月测一次。给药6个月时血糖普遍升高，开始每个月监测一次HbAlc。于停药3个月后挑选血糖及HbAlc均稳定偏高的猴子做一次糖耐量检测。停喂高糖高脂料后2个月检测血脂四项。
相应的指标检测方法为如下：
(1)血糖检测
用强生血糖仪配合
稳豪
血糖试纸，使用四肢静脉血进行检测。实验期间基本上每周都监测猴子的血糖。后期采集静脉血浆使用己糖激酶法检测血糖。
(2)体重测定
每次给药前均测定体重，给药结束后每个月监测体重。使用保定笼保定猴子，用电子计重秤称量猴子的体重。
(3)糖化血红蛋白(HbAlc)检测
实验过程中根据血糖情况(多次检测血糖>6.9mmol/L时)检测HbAlc。采集EDTA抗凝全血，使用NycoCardREADERII特种蛋白金标仪、糖化血红蛋白检测试剂(上海麦森医疗科技有限公司)采用微粒色谱法进行检测。后期使用高效液相色谱法进行检测。
(4)糖耐量检测
实验过程中根据血糖情况以及HbAlc情况(多次检测HbAlc>6.5％时)进行糖耐量检测。猴子禁食12h后测定空腹血糖，然后灌胃给予葡萄糖溶液(给糖量按1.75g/kg体重计)，于15min、30min、45min、60min、90min、120min分别测定静脉血糖值。
(5)血脂四项检测
在现有的造模方法中长期饲喂高糖高脂料容易导致猴子过度肥胖，所以本发明特意监测猴子的血脂四项(总胆固醇CHOL、甘油三酯TG、高密度脂蛋白HDL-CH、低密度脂蛋白LDL-CH)。采集静脉血离心分离血清，用生化仪检测血脂四项。
5、造模成功判断标准
参考人的糖尿病诊断指标但高于人糖尿病诊断标准，达到以下标准时，确定模型猴已诱导成稳定的模型。
表2.稳定的糖尿病模型猴判定标准
6、实验结果
(1)总体结果
使用本发明方法制备糖尿病灵长类动物模型，造模成功率较高(66.7％)，死亡率为0，肥胖率为0，高血脂症概率较小(16.7％)，造模所需时间短(最短1.5个月)，高血糖持续时间较长(最长的到现在为止已达300多天，最短的也已有半年)，并且猴子均比较健康，精神状况良好，暂未发现糖尿病并发症。
使用本发明方法制备的食蟹猴糖尿病模型，与现有技术披露的非人灵长类动物(猴)糖尿病模型在实际应用造模时的相关数据见下表3
表3.实际应用造模时的相关数据
参考文献：
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(2)血糖变化
各个猴子的血糖变化见图2-图7。
1号猴在造模6周是血糖一过性增高，在24周以后血糖基本上都在6.9mmol/L以上，之后半年的检测中只有3次血糖较低(图2)。
2号猴在20周以后血糖一直在6.9mmol/L以上，最高时达23.3mmol/L，高血糖已持续200多天(图3)。
3号猴在21周以后血糖时高时低，并且最高值在10mmol/L左右，血糖升得并不高(图4)。
4号猴血糖从第7周就开始升高并且持续将近3个月，之后除偶尔几次降低外，血糖一直在6.9mmol/L以上，至今已持续了300多天(图5)。
5号猴血糖从25周开始持续偏高，最高达21.7mmol/L(图6)。
6号猴血糖在1-3个月时偶有升高，之后一直较低(图7)。
(3)糖化血红蛋白(HbAlc)变化情况
各个猴子的糖化血红蛋白情况见图8和表4。1号、2号、4号、5号猴HbAlc值在6.5％以上，说明这4只猴子血糖在HbAlc检测时间前3个月内血糖一直处于较高的水平。
表4.各猴子的HbAlc值
注：*表示HbAlc>6.5％。
(4)糖耐量实验结果
于停药后3个月时对2号、4号、5号猴子进行糖耐量检测，结果见表5。因1号猴血糖有两次是不高的，所以暂时没有进行糖耐量检测。灌胃口服葡萄糖2小时后，3只猴子的血糖都在11.1mmol/L以上，达到糖尿病的诊断标准。
表5.实验猴口服糖耐量血糖变化(单位：mmol/L)
(5)体重变化情况
实验期间每周对猴子体重进行监测，后期改为一个月，持续一年，变化情况见图9。猴子的体重整体呈下降趋势。而其它造模方法，使用高糖高脂饲料喂养的，猴子都会变得过度肥胖，导致其它一系列的健康问题。本造模方法采用的高糖高脂饲料，虽然饲喂的时间长(9个月)，但猴子总体的体重趋于下降，避免了肥胖引起的高血脂等健康问题。
(6)血脂情况
停喂高糖高脂饲料后2个月检测血脂四项，结果见表6。除4号猴血清总胆固醇(CHOL)和低密度脂蛋白(LDL-CH)偏高外，其它猴子都正常。总体来说，6只猴子的血脂四项异常率只有16.7％，较其它造模方法健康，这也和猴子肥胖率为0％相关。
表6.各糖尿病猴模型的血脂四项(单位：mmol/L)
注：*表示超出正常范围。
实施例2
按照实施例1方法进行50只食蟹猴的造模，有38只猴子空腹血糖稳定在6.9mmol/L以上，其中34只猴子的HbAlc>6.5％，对这些达标的猴子进行糖耐量检测，口服灌胃葡萄糖2h后，血糖仍然在11.1mmol/L以上，达到糖尿病标准。造模成功率68％，死亡率为0％，具体见下表7。
表7. 50只猴子造模后指标情况
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种糖尿病灵长类动物模型构建方法，其特征在于，包括以下步骤：按照小剂量递增方法给食蟹猴注射链脲佐菌素，同时饲喂高糖高脂饲料，在给食蟹猴注射链脲佐菌素和饲喂高糖高脂饲料一段时间后，增加夜间光照，诱导食蟹猴成为糖尿病模型；所述的按照小剂量递增方法给食蟹猴注射链脲佐菌素，是采用后肢静脉注射方式，每周注射一次，剂量按照2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg递增，至10mg/kg时视血糖情况继续按10mg/kg剂量给药或者增加至20mg/kg给药，造模过程中给药剂量调整视血糖情况随时调整，连续注射6个月；
所述的饲喂高糖高脂饲料是每只食蟹猴每天两餐定量饲喂共150g的高糖高脂饲料，饲喂9个月后换成普通饲料喂养；
所述的增加夜间光照是在给食蟹猴注射链脲佐菌素和饲喂高糖高脂饲料4个月后进行；所述的增加夜间光照，其光照时间是从17:30到第二天7:00，采用日光灯照明，光照一直持续到实验结束。
2.根据权利要求1所述的糖尿病灵长类动物模型构建方法，其特征在于，所述的高糖高脂饲料按质量百分含量计包括以下成分：玉米粉13～18％、豆粕粉2～6％、麸皮2～5％、钙粉0.1～0.5％、磷酸氢钙0.2～0.6％、膨化大豆粉2～5％、灵长复合维生素0.05～0.2％、灵长复合矿物质0.1～0.5％、蛋氨酸0.05～0.2％、赖氨酸0.05～0.2％、维生素C 0.1～0.3％、氯化胆碱0.1～0.3％、青维素0.05～0.3％、苜蓿草粉0.5～2％、面粉15～25％、猪油12～18％、食品级白砂糖23～32％、胆固醇0.05～0.15％、蒸气鱼粉5～10％。
3.根据权利要求1所述的糖尿病灵长类动物模型构建方法，其特征在于，所述的动物糖尿病模型造模成功判断标准为：空腹状态下，动物的糖化血红蛋白≧6.5％，血糖≧126mg/dL，两小时口服糖耐量试验血糖≧200mg/dL。
4.权利要求1-3任一所述的糖尿病灵长类动物模型构建方法制备得到的动物模型在筛选治疗糖尿病药物中的应用。
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