CN112423662A - 用于获取被测试者的呼吸试样的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于获取被测试者的呼吸试样的一种方法和一种装置，其中被测试者吸入优选比环境温度冷的微滴雾（100）。将随后由被测试者呼出的和/或咳出的材料作为呼吸试样捕集在一个或者多个捕集容器（109）中。

Description

用于获取被测试者的呼吸试样的方法和装置

技术领域

本发明涉及一种用于获取被测试者的呼吸试样的方法以及一种被设置用于获取被测试者的呼吸试样的装置。

背景技术

已经知道，从被测试者或者病人的呼吸试样中推导出关于其健康状态的信息。比如能够从所获取的呼吸试样中分离出不同的蛋白质或者其他物质（生物标志物），所述蛋白质和其他物质允许推断出肺的所存在的癌症、肺中的代谢紊乱、肺的感染或者也推断出所存在的系统性疾病、比如癌症或者普通感染。比如，从所获取的呼吸试样中能够在结核筛选的范围内分离出结核菌。为了对作为所谓呼吸感染的肺部感染或者肺部发炎进行诊断，而能够从呼吸试样中分离出特定的细菌或病毒、进一步对其进行分析并且可能对其进行识别。也能够从呼吸试样中分离出基因材料、尤其是DNA，以用于能够从中推断出可能存在的病毒、细菌、真菌或者也推断出肿瘤细胞。创立了对此来说必需的分析方法、尤其是分子生物方法。这样的分析方法也可供自动化的过程处理使用，使得其比如能够在较大的人群中在筛选的范围内使用。除此以外，对于呼吸试样的评估能够在医学治疗的优化的范围内使用，比如在对细菌感染的抗生素疗法的监控中或者在癌症治疗的监控和优化中使用。此外，对于呼吸试样的评估能够在病人的分层的范围内使用、也就是说用于疾病的风险评估。对于呼吸试样的检查的普遍优点在于，能够以非常简单的并且对病人来说以无负担的方式方法（非侵入地）来获取所述呼吸试样。

为了从呼吸中获取试样，迄今为止经常用呼吸冷凝液获取法来进行工作。为此，在呼出气中所包含的湿气在冷的捕集器表面上冷凝。不过，在呼吸冷凝液中主要溶解了小分子，所述小分子仅仅在特殊的情况中有说服力。比如呼吸冷凝液适合用于确定H₂O₂，在对慢性阻塞性肺疾（COPD）进行监测的范围内对所述H₂O₂进行检查。此外，存在着捕集气溶胶（在肺中在呼气过程中所释放的极小水微滴）并且比如将其与湿气冷凝液一起分离出来的方案。

发明内容

本发明提供一种用于获取被测试者的呼吸试样的方法，其中在这种方法中被测试者吸入微滴雾。优选所述微滴雾比环境温度冷。将随后由被测试者所呼出的和/或所咳出的材料作为呼吸试样加以捕集。用这种方法，能够获取来自肺部的、在诊断方面特别有意义的并且有说服力的材料并且将其用于分析。所吸入的雾气的微滴与支气管系统的内部表面相互作用，其中出现与所述表面上的材料的、不取决于量值的交换。也就是说，所述水微滴从支气管系统的表面上吸收处于那里的材料、比如盐份、细菌、真菌孢子、病毒、易变的癌细胞、DNA、RNA、蛋白质等等。同时，与冷的或者至少在主观上感觉上是冷的水微滴的接触引起轻轻的咳嗽刺激，从而又快速地将负载着试样材料的水微滴咳出并且能够将其捕集。所述微滴雾的温度在此优选低于环境温度。作为环境温度，通常是指使用所述方法的封闭的空间中的温度、也就是室温（大约18-22℃）。优选所述微滴雾的温度在0℃与15℃之间。为了产生对于冷的微滴雾的主观感觉，有时仅仅雾化或者通过与雾化相关联的蒸发冷量引起的微滴成形就已足够。因此，下面也将微滴雾称为冷的微滴雾。所描述的方法相对于传统的方法具有显著的优点，即：能够从肺表面上获取多得多的材料、尤其也获得在诊断方面非常有价值的较大的颗粒。通过所触发的咳嗽刺激，甚至能够从肺的表面上获取肉眼可见的颗粒以及固态的组成部分。因此，用在此所描述的方法能够比比如用传统的呼吸冷凝液获取方法收集到明显更为有意义的试样材料。

除了触发轻轻的咳嗽刺激之外，所描述的方法具有另外的优点，即：由于水微滴的低温，所述冷的水微滴本身的显著的份额也与被咳出的气流一起又离开肺并且不会在其在呼吸道中的停留期间蒸发。水蒸汽不太适合作为用于生物试样材料的载体，因为它只能吸收很小的分子。相对于此，通过在此所描述的方法的微滴雾，能够获取价值大得多的分析的试样材料。

在此所描述的方法比如适合于在结核筛选的范围内的使用。在结核筛选时，按照传统来获取病人的唾液试样，其中在唾液中可能存在有待证实的细菌。通常非常稠的并且粘的唾液的液化以及可能包含在其中的细菌的分离困难而麻烦，因而基于唾液试样的筛选对于较大的病人群来说通常是困难的。因为在按本发明的方法中有控制地引起咳出反应并且此外通过微滴雾提供用于接收结核菌并且将其从肺中运出来的运送机制，所以所描述的方法以特殊的方式适合于结核筛选。

在所述方法的一种优选的设计方案中，所述微滴雾用本身已知的超声雾化器来产生。通过超声波来产生雾气的做法具有以下优点，即：微滴产生不以有待雾化的液体的变热为前提。在超声处理本身中，仅仅出现有待雾化的液体的较小程度的变热。不过，有时候雾化以及液体的、具有与此相关联的蒸发冷量的微滴形式足以用于产生对于主观冷感以及由此触发的咳嗽刺激。冷感以特别优选的方式得到增强，方法是：对所产生的雾气和/或有待雾化的液体进行冷却。在一种非常简单的并且实用的设计方案中，比如能够将冰放入到有待雾化的液体中。在另一种设计方案中，比如能够设置对有待雾化的液体和/或雾气本身进行冷却的帕尔贴元件或者其他冷却元件。

用于超声雾化的装置本身已知并且能够成本低廉地获得。合适的装置比如被安装在所谓的家用吸入器，所述家用吸入器原则上能够用于这里所描述的方法。

对于在此所描述的方法来说，在此规定，首先吸入微滴雾并且而后捕集所呼出的和/或所咳出的材料。为此能够设置合适的装置，通过该装置来首先吸入微滴雾。随后又将呼出气流吹入到所述装置中并且在所述装置的内部比如借助于止回阀将其引导至合适的捕集容器。所述呼出气流或者所呼出的和/或所咳出的材料在捕集过程的期间优选通过过滤器（比如过滤烧料）来导引，有待分析的材料被结合在所述过滤器上。因此，在对所述材料进行进一步处理并且比如在免疫学或者分子生物学上对其进行分析之前，比如能够将在呼出气流中所包含的细菌、病毒、真菌、真菌孢子、DNA、RNA和/或蛋白质结合并且收集在过滤器上。为进行分析，能够有利地使用自动化的方法、比如芯片实验室，所述芯片实验室首先特别适合于筛选方法或者其他具有较大的试样通过量的方法。

此外，本发明包括一种用于获取被测试者的呼吸试样的装置。在此，所述装置包括用于产生微滴雾的机构，所述微滴雾的温度优选低于环境温度。此外，设置了一种用于由被测试者来吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的和/或所咳出的材料的机构。所述微滴雾的产生优选用超声技术来进行。为此，除了真正的超声波发生器之外还设置了用于储存有待雾化的液体的储存容器。尤其在此涉及一种含水的溶液、比如水。必要时能够在所述含水的溶液中包含另外的添加物、比如被溶解的食盐（NaCl）、尤其是以大约0.9g/l水（154mmol/l）的生理的或者等渗的浓度。这样的生理的食盐溶液具有和血液相同的渗透压力，因而基于食盐溶液的雾气的微滴不会被肺吸收或者不会再吸收并且能够在咳出时又特别好地离开肺。

用于储存有待雾化的液体的储存容器适宜地具有空气流入口和微滴雾出口。真正的雾产生或者雾化用本身已知的超声波发生器来进行。用超声波发生器比如能够使所述储存容器中的储水缓慢雾化。此外，优选在用于产生微滴雾的机构中设置了冷却机构。为此能够设置帕尔贴冷却元件，该帕尔贴冷却元件对所述储存容器中的储水进行冷却。在所述装置的、一种特别简单的、但是尽管如此而实用的设计方案中，有待雾化的液体比如能够通过一个或者多个冰块来冷却。以优选的方式，所述有待雾化的储水被保持在处于0℃与15℃之间、尤其是处于0℃与5℃之间的范围内的温度上，因为通过这些温度范围来增强所触发的咳嗽刺激。对储存液体的冷却或者对微滴雾的冷却的要求也能够取决于环境条件。在具有高的环境温度的地区（比如非洲）中，足够高的冷却功率是有意义的，以用于保证微滴雾的冷态。

所述超声波发生器以及所述冷却机构比如能够用电来运行、比如借助于移动式电池运行或者也借助于电网运行。

所述储存容器本身能够是一次性制品、比如是相应的塑料容器。所述储存容器以及所述装置的其他部件被构造为一次性制品，这具有特殊的优点，即：所述容器和其他部件在使用之后能够被清除并且对后来使用所述装置的人员来说排除了传染的危险。因此，而后能够放弃专门的消毒预防措施。

所述用于吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的/所咳出的材料的机构能够配备有止回阀，从而能够将呼出气流与所呼出的和/或所咳出的材料引导到一个或者多个捕集容器中。此外，优选在一个或者多个所述捕集容器中设置了至少一个过滤器，其中所述过滤器被设置用于结合或者拦住所呼出的和/或所咳出的材料。所述过滤器比如能够是SiO₂烧料或者其他合适的过滤材料，用所述过滤材料能够拦住尤其是细菌、真菌、真菌孢子、病毒、细胞、DNA、RNA和/或蛋白质。特别合适的是由多孔的特氟隆、比如多孔的特氟隆膜构成的过滤器。这样的过滤器的气孔大小适宜地如此之小，使得病原体或者其他应该在呼吸试样中加以检查的物质被拦住。合适的气孔大小尤其处于0.01到10μm、尤其是0.2到5μm、优选0.5到2μm的范围内。比如以下过滤材料是合适的，所述过滤材料在无菌过滤的范围内使用并且所述过滤材料作为商业上常见的细菌过滤器或者病原体过滤器可获得。对于合适的过滤器的选择也能够取决于有待分析的材料，其中其他过滤器（比如5-10μm气孔大小）比如对于细菌（比如结核菌）或者细胞的证实来说比对于特定的蛋白质或者DNA或者RNA的证实（比如气孔大小0.1-1μm）来说更合适。对于许多应用情况来说，具有0.5-2μm的气孔大小的过滤器是合适的。膜状的过滤材料的使用具有以下特殊优点，即：所述膜能够大面积地、比如通过配备有膜的漏斗的法兰连接来使用。这降低了在咳出时的呼吸阻力，使得所述应用对被测试者来说变得更加舒适和容易。为了对呼吸试样进行进一步分析，能够将有待检查的材料比如从面状的过滤器上冲去、比如在芯片实验室中。

特别优选的是，所述用于吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的和/或所咳出的材料的机构由一个或者多个一次性制品来构成。所述捕集容器比如能够是常见的Eppendorf®-过滤容器或者过滤烧料。其余的用于吸入微滴雾并且用于捕集或者用于过滤所呼出的和/或所咳出的气流的机构优选被设置用于一次性使用，以用于避免被可能的传染性的材料所污染。通过相应的一次性制品的使用，也不需要的是，比如将所述止回阀构造为不让病菌透过的结构，因为通过在使用之后清除所述材料的方式而排除了污染。相应的制品比如能够作为塑料件来制成，所述塑料件能够成本低廉地予以提供并且能够容易地与相应的要求相匹配。比如也能够规定，所述用于储存有待雾化的液体的储存容器和所述用于吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的和/或所咳出的材料的机构作为一件式的制品来提供。

附图说明

本发明的另外的特征和优点从以下结合附图对实施例所作的描述中得出。在此，各个特征能够分别本身或者在彼此的组合中实现。

在附图中：

图1示出了用于获取被测试者的呼吸试样的装置的示意性的剖视图；并且

图2作为所述按本发明的装置的一部分示出了用于吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的和/或所咳出的材料的机构的视图。

具体实施方式

图1以示意性的形式示出了用于获取呼吸试样的装置10的组件。所述装置10在此包括用于产生微滴雾100的机构114，其中在这种设计方案中所述微滴雾借助于超声波发生器101来产生。有待雾化的液体102、尤其是含水的液体或者纯水（自来水）处于储存容器103中。通过借助于在本实施例中用高频的交流电（AC）来运行的超声波发生器101向储存容器103加载超声波这种方式，在所述储存容器103中产生微滴雾100。所述储存容器103在此包括空气流入口104以及微滴雾出口105。空气通过空气流入口104来流入，这在这里通过箭头来勾画出来，并且所述微滴雾100通过微滴雾出口105离开储存容器103，这又通过箭头来勾画出来。对于按本发明的方法来说使用微滴雾，所述微滴雾的温度优选低于环境温度并且所述微滴雾对被测试者来说在吸入该微滴雾时触发轻轻的咳嗽刺激。冷的微滴雾能够通过不同的方式来产生。在这种设计方案中，设置了帕尔贴冷却元件106，该帕尔贴冷却元件比如能够用直流电（DC）来运行。通过所述冷却元件106对所述储存容器103中的含水的溶液或水102进行冷却，使得所形成的微滴雾100也是冷的。在另一种设计方案中，比如将冰或者冰块放到液体102中。通过这种方式，也能够产生冷的微滴雾100。另一方面，所产生的微滴的通过雾化引起的蒸发冷量有时候能够足以触发被测试者的主观的冷感以及咳嗽刺激。

对本发明的目的来说，能够使用常见的、商业上可获得的、具有超声功能以及必要时冷却功能的设备，朝所述设备中比如插入所述具有有待雾化的液体102的储存容器103。通过另一种耦合介质、尤其是液体，能够将所述储存容器103耦联到真正的超声波发生器/冷却器上。所述储存容器103能够被设计为一次性制品、比如以成本低廉的方式由相应地成形的塑料来构成。因此，比如所述储存容器103能够在使用之后加以清除。所述超声波发生器101以及可能存在的帕尔贴冷却元件106能够被设置用于电网运行或者也能够被设置用于移动式电池运行。

此外，所述装置10包括机构126，通过该机构能够由被测试者吸入微滴雾100并且被测试者又将微滴雾呼出或者咳出到该机构中，因而该机构126此外被设置用于捕集所呼出的和/或所咳出的材料。所述机构126优选被设计为一次性制品，从而在使用之后能够将其清除，以用于排除由于感染性的材料而在另一个被测试者身上引起可能的传染。所述机构126包括吸入口和吸入管107，通过所述吸入管由被测试者吸入微滴雾100（箭头115）。所述吸入管107能够被构造为吸嘴。在其他实施方式中，吸嘴比如能够被插接到或者旋拧到吸入管107上。所述吸入管107此外用于在吸入微滴雾之后吹入所呼出的和/或所咳出的气流。为了使该气流转向，在这里通过箭头116勾画，在所述吸入管107与所述机构126的端部之间设置了止回阀108，其中所产生的微滴雾100通过所述机构的端部流入到该机构126中。借助于这个止回阀108将呼出气流引导到捕集容器109中。这个捕集容器109比如能够以商业上常见的Eppendorf®过滤容器的形式来构成，该过滤容器能够被插接到吸入管107的相应的侧面的开口或者侧面的管接头110上。在这种优选的设计方案中，所述捕集容器109包括过滤器111、尤其是比如由氧化硅构成的过滤烧料，在所述过滤烧料上捕集所呼出的和/或所咳出的材料。为了在将呼出空气吹入所述机构126中时不产生显著的反压力，所述捕集容器设有流出口112，所吹入的呼出空气能够通过所述流出口沿着箭头方向来流出。在被测试者已经吸入微滴雾并且所呼出的和/或所咳出的材料又被吹入到所述机构126中之后，能够以简单的方式取出所述捕集容器109连同在其中所包含的过滤器111并且尤其为了对材料进行进一步分析而取出所述过滤器111并且对其进行进一步处理。

所述机构126与机构（雾发生器）114如此连接，使得所产生的微滴雾100能够通过所述机构126来流动。为此，所述机构126能够通过连接件113比如被插入或者被旋拧到微滴雾出口105中。为此，在所述连接的区域中能够设置合适的密封件或者螺纹。所述止回阀108的背面上的连接件113比如能够直接被插入到微滴雾出口105中，其中在这里能够设置另外的密封器件，以用于保证密封的封闭。

所述止回阀108适宜地作为简单的机械的止回阀来实现，使得所述微滴雾100或者水微滴-空气-混合物仅仅由雾发生器114来吸入、但是不再能回流，其中所述雾发生器尤其由储存容器103、超声波发生器101以及必要时帕尔贴冷却元件106形成。这样的止回阀108比如能够由塑料制成并且可以成本低廉地获得。

为了准备取样，在比如通过作为耦合介质的额外的样品水来耦联超声波并且必要时耦联帕尔贴冷却机构之前，首先能够将所述机构126与所述机构114或者储存容器103连接起来。在此，能够使用商业上常见的雾化设备。具有吸入微滴雾100并且将呼出气流吹入到机构126中这些步骤的过程能够重复一次或多次。在结束取样之后，能够将整个机构126与雾发生器114分开。所述一个或多个捕集容器109比如能够被折断或者被拧出并且在其中所包含的、可能被结合在过滤器111上的生物材料比如能够比如借助于芯片实验室分析在分子生物学上进行分析。

如果所述机构126以及必要时所述储存容器103被设计为一次性制品，则能够在移走捕集容器109之后将整个机构126以及必要时储存容器103清除，因为这些部件可能会被病原体污染。这些部件比如也能够用消毒溶液来中间存放并且后来被清除、比如被烧掉。

如果所述储存容器103也被设计为一次性制品，则不需要将所述止回阀108构造为不让病菌透过的结构，因为本来就排除了由抛弃型制品引起的污染。因此，在总体上所述机构126以及所述储存容器103也能够作为一个或者多个成本低廉的塑料件来制造，所述塑料件并不代表显著的成本因素。比如，所述吸入管107连同管接头110和止回阀108以及连接件113能够作为一件式的制品来制造。也能够将这些元件作为一件式的制品与储存容器103一起组合起来。这使得应用尤其简单，因为为了准备取样而仅仅必须将一个或多个捕集容器109插接到一个或多个管接头110上并且必须将所述储存容器103装入到相应的超声波设备/冷却设备中。

图2示出了一种用于吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的/所咳出的材料的机构206，其中所述机构206被设置用于两个捕集容器209。这些分别具有过滤器211的捕集容器209通过处于吸入管207的对置侧上的管接头210来插接。在其他的设计方案中，能够取代管接头而设置了预定断裂点210，使得所述捕集容器209在使用之后能够被折断或者被关住，以便将其送交进一步分析。此外，所述机构206与图1的机构126相类似地构造，其中在所述机构206的内部设置了止回阀208。用所述区域213能够将所述机构206插入或者旋拧到储存容器的、用于雾发生器的有待雾化的液体的微滴雾出口中，其中能够设置相应的螺纹。

这里所描述的装置用于获取被测试者的呼吸试样，其中在所述装置中产生的、优选具有比环境温度低的温度的微滴雾被吸入并且与被测试者的呼吸道的表面相互作用，其中吸收处于那里的生物材料并且同时产生咳嗽刺激，所述咳嗽刺激引起负载着试样材料的水微滴的咳出。通过所述基本上舍弃式的装置的所设置的止回阀，必然通过所述捕集容器的优选设置的过滤器来使所呼出的气溶胶转向，从而将所述生物的试样材料拦在过滤器上。能够将具有如此负载的过滤器的捕集容器分开并且比如送交优选芯片实验室系统中的分子生物的分析及诊断过程。这些装置和方法尤其适合于筛选肺部的细菌感染、比如结核筛选。不过，用这种方法以及所描述的装置也能够对肺的其他疾病、比如通过细菌、真菌或病毒引起的系统性疾病或者肿瘤疾病进行诊断和/或监控。

Claims (15)

1.用于获取被测试者的呼吸试样的方法，其特征在于，被测试者吸入微滴雾（100），并且作为呼吸试样捕集随后由被测试者呼出的和/或咳出的材料。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微滴雾（100）比环境温度冷。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述微滴雾（100）用超声波雾化器（101）来产生。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，对于所述微滴雾（100）的冷却借助于冰或者借助于至少一个帕尔贴元件（106）来进行。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，将所呼出的和/或所咳出的材料引导至至少一个捕集容器（109；209）。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所呼出的和/或所咳出的材料通过过滤器（111；211）来导引，以用于结合所述材料。

7.用于获取被测试者的呼吸试样的装置（10），包括用于产生微滴雾（100）的机构（114）以及用于由被测试者吸入微滴雾并且用于捕集所呼出的和/或所咳出的材料的机构（126）。

8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，用于产生微滴雾（100）的机构（114）具有用于储存有待雾化的液体（102）的储存容器（103）以及超声波发生器（101）。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的装置，其特征在于，所述储存容器（103）是一次性制品。

10.根据权利要求7到10中任一项所述的装置，其特征在于，在用于产生微滴雾（100）的机构（114）中设置了冷却机构（106）。

11.根据权利要求7到10中任一项所述的装置，其特征在于，用于吸入并且用于捕集的机构（126；206）包括至少一个止回阀（108）和至少一个捕集容器（109；209）。

12.根据权利要求11所述的装置，其特征在于，所述捕集容器（109；209）包括至少一个用于结合所呼出的和/或所咳出的材料的过滤器（111；211）。

13.根据权利要求12所述的装置，其特征在于，所述过滤器（111；211）是SiO₂烧料。

14.根据权利要求12所述的装置，其特征在于，所述过滤器（111；211）包括多孔的特氟隆材料、尤其是多孔的特氟隆膜。

15.根据权利要求7到14中任一项所述的装置，其特征在于，用于吸入并且用于捕集的机构（126；206）由一个或者多个一次性制品构成。

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