CN112410434A - 一种血浆circRNA标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物及分子诊断技术领域，公开了一种血浆circRNA标志物及其应用。标志物为hsa_circ_000613，所述血浆circRNA标志物序列如SEQ ID NO：1所示。本发明首次发现血浆中存在hsa_circ_000613以及其对于胃癌诊断的价值。提供的血浆circRNA提取方法和试剂盒，能够从血液样本中方便、准确地提取和检测血浆circRNA，有利于实验室及临床血浆circRNA的研究和应用。本发明提供的hsa_circ_000613检测方法和试剂盒，可以用于快速检测hsa_circ_000613在内的多种circRNA。

Description

一种血浆circRNA标志物及其应用
技术领域
本发明属于生物及分子诊断技术领域，尤其涉及一种血浆circRNA标志物及其应用。
背景技术
胃癌是具有高发生率和死亡率的恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期无特征性的临床症状，大多数病人确诊时已是中晚期，预后较差。因此实现胃癌早期诊断对提高病患生存率尤为重要。目前组织活检是胃癌的确诊金标准，具有明显创伤性和滞后性，治疗上以手术切除和放化疗为主，具有局限性及药物副作用。因此，急需开发一种方便、微创、灵敏和特异的诊断方法用于胃癌诊断尤其是早期诊断。
血浆是临床检验中的重要样本之一，因其与所有组织器官都有接触，能携带有关机体的大量实时有效信息，且采样方式简单、样本易获取，可通过检测血浆携带的蛋白质、核酸、脂质等分子诊断和监测多种疾病。circRNA是一种具有共价闭合环状结构的新型非编码RNA。由于其种类和数量丰富、稳定性和保守性高、在各种组织细胞和人体体液中广泛分布、具有疾病特异性以及组织和发展阶段特异性，参与肿瘤的增殖、凋亡、迁移和侵袭等多种生理和病理过程的生物调控，是具前景的新型肿瘤分子标志物。有研究显示血浆中circRNA稳定且丰富，但血浆circRNA能否作为胃癌诊断标志物以及如何建立成熟检测方法尚不清楚。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)目前针对胃癌血浆circRNA标志物的分析报道较少，大多对胃癌组织中circRNA表达水平进行分析，血浆circRNA是否可作为胃癌诊断标志物尚不清楚。
(2)对于血浆circRNA的提取和检测方法目前较为单一，大多利用trizol LS法联合RT-qPCR进行提取和检测，该方法应用于血浆circRNA提取难以保证其浓度、纯度和操作简便性。
解决以上问题及缺陷的难度为：目前，急需开发针对胃癌诊断的血浆circRNA，以及简便的提取和检测血浆circRNA方法，既能保证提取的浓度和纯度较好，又能保证检测的准确性。
解决以上问题及缺陷的意义为：能为胃癌诊断提供新的潜在血浆circRNA标志物和临床实验室检测方法，也能为发掘和分析更多血浆circRNA应用于肿瘤标志物提供帮助。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种血浆circRNA标志物及其应用。
本发明是这样实现的，一种血浆circRNA标志物，所述血浆circRNA标志物为hsa_circ_000613，所述血浆circRNA标志物序列如SEQ ID NO：1所示。
本发明的另一目的在于提供一种所述血浆circRNA标志物作为胃癌检测的标志物的应用。
本发明的另一目的在于提供一种所述血浆circRNA标志物在制备用于检测胃癌的芯片、制剂或试剂盒中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种包括含所述血浆circRNA标志物的芯片、制剂或试剂盒。
进一步，所述试剂盒为胃癌检测试剂盒，所述试剂盒可测定血浆hsa_circ_000613含量。
进一步，所述试剂盒包含检测hsa_circ_000613含量的PCR引物，引物序列如SEQID NO：2和SEQ ID NO：3所示。
进一步，所述试剂盒还可包括其他特异性circRNA引物，进行其他血浆circRNA的检测。
进一步，所述胃癌检测试剂盒包括：
逆转录所需试剂：HiScript 1st Strand cDNA Synthesis Kit；荧光定量PCR所需试剂：AceQ qPCR SYBR GREEN MasterMix、hsa_circ_000613上下游引物、β-actin上下游引物，其序列如SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5所示。
本发明的另一目的在于提供提取所述血浆circRNA标志物的血浆circRNA的提取试剂盒，所述血浆circRNA的提取试剂盒用于提取血浆中包括hsa_circ_000613在内的多种circRNA。
进一步，所述血浆circRNA的提取试剂盒包括：提取血浆circRNA所需试剂：氯仿、无水乙醇、miRNeasy Serum/PlasmaKit。
本发明的另一目的在于提供一种检测所述血浆circRNA标志物的血浆circRNA标志物检测方法，所述血浆circRNA标志物检测方法包括：
步骤一，进行cDNA的制备；
步骤二，将制备的cDNA以RNase free ddH2O稀释2-5倍，或直接用于PCR反应体系，进行实时荧光定量PCR检测。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明首次发现血浆中存在hsa_circ_000613以及其对于胃癌诊断的价值。提供的血浆circRNA提取方法和试剂盒，能够从血液样本中方便、准确地提取和检测血浆circRNA，有利于实验室及临床血浆circRNA的研究和应用。提供的hsa_circ_000613检测方法和试剂盒，可以用于快速检测has_circ_000613在内的多种circRNA。本发明为胃癌的早期诊断提供方便可行的标志物和检测方法，也为研究更多血浆circRNA应用于肿瘤标志物提供帮助。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的血浆circRNA标志物提取和检测方法流程图。
图2是本发明实施例提供的Nanodrop仪检测所分离的血浆RNA(含circRNA)的浓度和纯度示意图。
图3是本发明实施例提供的实时荧光定量PCR检测hsa_circ_000613和β-actin的扩增曲线及熔解曲线示意图。
图4是本发明实施例提供的PCR产物琼脂糖电泳和测序鉴定示意图。
图5是本发明实施例提供的实时荧光定量PCR比较胃癌患者与健康者血浆hsa_circ_000613表达差异示意图。
图6是本发明实施例提供的ROC曲线分析血浆hsa_circ_000613对胃癌诊断的特异性和灵敏度示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种血浆circRNA标志物及其应用，下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
如图1所示，本发明实施例提供的血浆circRNA标志物提取和检测方法包括：
S101，血浆circRNA的提取；
S102，进行cDNA的制备；
S103，将制备的cDNA以RNase free ddH2O稀释2-5倍，或直接用于PCR反应体系，进行实时荧光定量PCR检测。
本发明实施例提供的血浆circRNA标志物hsa_circ_000613，所述血浆circRNA标志物序列如SEQ ID NO：1所示。
SEQ ID NO：1：
Figure BDA0002839125630000051
本发明实施例提供的血浆circRNA的提取试剂盒，所述提取试剂盒用于提取血浆中包括hsa_circ_000613在内的多种circRNA。
本发明实施例提供的血浆circRNA的提取试剂盒包括：提取血浆circRNA所需试剂：氯仿、无水乙醇、miRNeasy Serum/PlasmaKit。
本发明实施例提供的含所述血浆circRNA标志物的芯片、制剂或试剂盒，所述试剂盒为胃癌检测试剂盒，所述试剂盒可测定血浆hsa_circ_000613含量。
本发明实施例提供的胃癌检测试剂盒包含检测hsa_circ_000613含量的PCR引物，引物序列如SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示。
SEQ ID NO：2：gtgctttgctgctagtggttt 21；
SEQ ID NO：3：aggagttggcatgtttcttga 21；
本发明实施例提供的胃癌检测试剂盒包括：
逆转录所需试剂：HiScript 1st Strand cDNA Synthesis Kit；荧光定量PCR所需试剂：AceQ qPCR SYBR GREEN MasterMix、hsa_circ_000613上下游引物、β-actin上下游引物，其序列如SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5所示。
SEQ ID NO：4：cacgaaacta ccttcaactc c 21
SEQ ID NO：5：catactcctg cttgctgatc 20
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：血浆circRNA的提取
(1)血清的采集与制备：以血浆分离胶抗凝管采集肘静脉血5ml，采血后立即轻柔颠倒5次以充分混匀；室温静置30min后，以水平离心机室温3000r/min离心15min使血浆与血细胞被分离胶完全分隔；以微量移液器将上层血浆转移并分装至1.5ml进口EP管中(250μl/管)；-80℃保存备用或4℃放置立即使用。
(2)血浆circRNA提取：将上述血浆加入600μl QIAzol裂解液，充分颠倒混匀，并在室温静置5min；加入体积相等的氯仿，剧烈涡旋震荡15s，并放置室温静置平衡2-3min；置离心机4℃，12000g离心15min；以微量移液器吸取上清至新进口EP管中，加入1.5倍体积无水乙醇，颠倒混匀；先移取700μl混合液于外套有收集管的分离柱中，4℃，12000g，15s离心，弃收集管中废液，再将剩余混合液加入分离柱，重复上述操作；向分离柱中加入700μl RWT溶液，4℃，12000g，15s离心，弃收集管中废液；再向分离柱中加入700μl RPE溶液，4℃，12000g，15s离心，弃收集管中废液；向分离柱中加入500μl以无RNase酶水配制的80％乙醇，4℃，12000g，2min离心，弃收集管；将上述分离柱放入配套新收集管中，4℃，12000g，5min，弃收集管；将分离柱放入配套新进口EP管中，以微量移液器对准分离柱中间加入14μl无RNase酶水，静置3-5min，以充分湿润和溶解RNA；以离心机4℃，12000g，5min离心收集提取和分离出的circRNA；-80℃保存或置4℃待立即使用。
RNA浓度和纯度检测:Nanodrop仪检测所分离的血浆RNA的浓度和纯度，结果见图2。
实施例2血浆hsa_circ_000613的检测和鉴定
(1)cDNA的制备：
逆转录体系
2X RT Mix 10ul
Random hexamers(50ng/μl) 1ul
HiScript Enzyme Mix 2ul
Total RNA ≤1μg
RNase free ddH2O to 20ul
逆转录反应
25℃ 5min
50℃ 15min
85℃ 5min
4℃ ∞
反应产物可置于4℃立即用于PCR反应，或放置-20℃半年内使用，或-80℃保存避免反复冻融。
cDNA可具体酌情以RNase free ddH2O稀释2-5倍，或直接用于PCR反应体系。
(2)实时荧光定量PCR：
Figure BDA0002839125630000071
于Bio-Rad CFX96TM仪器内进行实时荧光定量PCR反应。
Figure BDA0002839125630000072
Figure BDA0002839125630000081
PCR产物鉴定：qPCR结果显示的扩增曲线和熔解曲线，见图3；琼脂糖凝胶电泳分析，见图4；T-A克隆质粒构建和测序，见图4。
实施例3胃癌血浆hsa_circ_000613作为诊断标志物价值
(1)本发明纳53例2017年1月-12月在江苏大学附属第一人民医院胃肠外科就诊的胃癌病人，收集其年龄、性别、肿瘤大小、位置、分化程度、淋巴结转移、远端转移、血管和神经受累、TNM分期、组织学分型、CA199等基本资料，采集其术前肘静脉血并检测血浆hsa_circ_000613水平。同时纳入同期健康体检者53例按年龄和性别进行匹配。两组样本同期收取，采样、分装、保存条件均一致，进行血浆hsa_circ_000613含量的检测和分析。
(2)数据分析：本实验数据采用相对定量的分析方法，以β-actin为内参基因(引物序列如SEQ:4和5所示)，以△CT＝CThsa_circ_000613-CTβ-actin表示各样本检测数值，比较不同组别的差异，并以GraphPad Prism和SPSS16.0进行分析。
(3)研究结果：
胃癌患者与健康者血浆hsa_circ_000613表达水平比较。结果显示，胃癌患者血浆hsa_circ_000613水平显著高于健康者(P<0.001)，见图5。
ROC曲线分析血浆hsa_circ_000613对胃癌诊断的特异性和灵敏度。结果显示，血浆hsa_circ_000613作为胃癌标志物具有较高的诊断价值(AUC＝0.726，灵敏度和特异度分别为68.75％和73.58％)，见图5。
血浆hsa_circ_000613表达水平与胃癌组织病理相关性分析。结果显示，血浆hsa_circ_000613表达水平与胃癌组织分化程度以及淋巴结转移有关(P<0.05)，见表1。
表1血浆hsa_circ_000613表达水平与胃癌组织病理特征之间的关系
Figure BDA0002839125630000091
Figure BDA0002839125630000101
a丢失15例；b丢失1例
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 江苏大学
<120> 一种血浆circRNA标志物及其应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1065
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
ggaactcaac cctatgtatg aaggatatct acagcatgat gcacaggaag tattacaatg 60
tattttggga aacattcaag aaacatgcca actcctaaaa aaagaagaag taaaaaatgt 120
ggcagaatta cctactaagg tagaagaaat acctcatccg aaagaggaaa tgaatggtat 180
taacagcata gagatggaca gtatgaggca ttctgaagac tttaaagaga aactcccaaa 240
aggaaatggg aaaagaaaaa gtgacactga atttggtaac atgaagaaaa aagttaaatt 300
atccaaggaa caccagtcat tggaagagaa ccagagacaa actagatcaa aaagaaaagc 360
tacaagtgat acattagaga gtcctcctaa aataattccc aagtatattt ctgaaaatga 420
gagtccaaga ccctcacaaa agaaatcaag agttaaaata aattggttaa agtctgcaac 480
taagcaaccc agcattcttt ctaaattttg tagtctggga aaaataacaa caaaccaagg 540
agtcaaagga caatctaaag aaaatgaatg tgatcctgaa gaggacttgg ggaagtgtga 600
aagtgataac acaactaatg gttgtggact tgaatctcca ggaaatactg ttacacctgt 660
aaatgttaat gaagttaaac ccataaacaa aggtgaagaa caaattggtt ttgagctagt 720
ggagaaatta tttcaaggtc agctggtatt aaggacgcgt tgcttggaat gtgaaagttt 780
aacagaaaga agagaagatt ttcaagacat cagtgtgcca gtacaagaag atgagctttc 840
caaagtagag gagagttctg aaatttctcc agagccaaaa acagaaatga agaccctgag 900
atgggcaatt tcacaatttg cttcagtaga aaggattgta ggagaagata aatatttctg 960
tgaaaactgc catcattata ctgaagctga acgaagtctt ttgtttgaca aaatgcctga 1020
agttataact attcatttga agtgctttgc tgctagtggt ttgga 1065
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artficial Sequence)
<400> 2
gtgctttgct gctagtggtt t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artficial Sequence)
<400> 3
aggagttggc atgtttcttg a 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artficial Sequence)
<400> 4
cacgaaacta ccttcaactc c 21
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artficial Sequence)
<400> 5
catactcctg cttgctgatc 20

Claims (10)

1.一种血浆circRNA标志物，其特征在于，所述血浆circRNA标志物为hsa_circ_000613，所述血浆circRNA标志物序列如SEQ ID NO：1所示。
2.一种如权利要求1所述血浆circRNA标志物作为胃癌检测的标志物的应用。
3.一种如权利要求1所述血浆circRNA标志物在制备用于检测胃癌的芯片、制剂或试剂盒中的应用。
4.一种包括含如权利要求1所述血浆circRNA标志物的芯片、制剂或试剂盒。
5.如权利要求4所述试剂盒为胃癌检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒可测定血浆hsa_circ_000613含量。
6.如权利要求4所述试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含检测hsa_circ_000613含量的PCR引物，引物序列如SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示。
7.如权利要求4所述试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还可包括其他特异性circRNA引物，进行其他血浆circRNA的检测。
8.如权利要求5所述试剂盒，其特征在于，所述胃癌检测试剂盒包括：
(1)逆转录所需试剂：HiScript 1st Strand cDNA Synthesis Kit；
(2)荧光定量PCR所需试剂：AceQ qPCR SYBR GREEN Master Mix、hsa_circ_000613上下游引物、β-actin上下游引物，其序列如SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：5所示。
9.一种提取如权利要求1所述血浆circRNA标志物的血浆circRNA的提取试剂盒，其特征在于，所述血浆circRNA的提取试剂盒用于提取血浆中包括hsa_circ_000613在内的多种circRNA；
所述血浆circRNA的提取试剂盒包括：提取血浆circRNA所需试剂：氯仿、无水乙醇、miRNeasy Serum/Plasma Kit。
10.一种检测如权利要求1所述血浆circRNA标志物的血浆circRNA标志物检测方法，其特征在于，所述血浆circRNA标志物检测方法包括：
步骤一，进行cDNA的制备；
步骤二，将制备的cDNA以RNase free ddH2O稀释2-5倍，或直接用于PCR反应体系，进行实时荧光定量PCR检测。
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Non-Patent Citations (2)

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CHIARA LUISE 等: "An Atlas of Altered Expression of Deubiquitinating Enzymes in Human Cancer", 《PLOS ONE》 *
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