CN112386736A - 一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶及其制备方法和应用 - Google Patents
一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶及其制备方法和应用，先将壳聚糖重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，混合均匀得到CS溶液；将盐酸多巴胺加入到去离子水中配制成DA溶液；将CS溶液和DA溶液混合，同时加入氧化剂溶液混合均匀，得到混合液；最后，将混合液置于‑7～‑20℃进行反应12～36h，得到冰冻状态的交联晶胶网络，将冰冻状态的交联晶胶网络置于去离子水中进行融化，冷冻干燥得到具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶。本发明的晶胶敷料具有高弹性和超快形状恢复能力，能够快速吸收血液，具有光热抗菌性能等。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶及其制备方法和应用。
背景技术
止血是战伤及普通创伤所必需面临的一个重要问题。全世界超过30％的创伤性死亡是由不受控制的出血引起的，其中超过一半的死亡发生在紧急护理到来之前。虽然许多报道或商业止血剂对体表出血伤口具有高止血效率，如组织粘合剂，戊二醛交联白蛋白，基于沸石的QuickClot，基于纤维蛋白的绷带或基于明胶的止血剂，它们通常对由小口径火器，战场和日常生活中的简易爆炸装置引起的深度伤口无效。因为这些伤口形状不规则且不可按压。此外，患有凝血病，如血友病，糖尿病，肝病或期晚期癌症的患者，其凝血因子缺乏或影响凝血酶形成的功能障碍经常出现延迟止血，这进一步增加了患者因过度出血而死亡的风险。因此，不可按压性出血和患有凝血病的患者的止血都是该领域的两个主要挑战。
对于不可按压性出血的止血，开发了形状记忆止血材料，可以将其输送到内部出血部位，然后在吸收血液后扩张以止血。虽然新型止血剂在不可按压的止血方面表现出良好的性能，但是他们仍然有局限性。比如，含有多种压缩纤维素海绵的XStatTM不可生物降解，需要更多时间从伤口上小心地清除每块海绵；形状记忆聚合物泡沫通常吸收液体的能力有限，需要数十秒才能恢复其初始形状，导致延长止血时间造成更多的失血。此外，尚未有研究报道形状记忆材料对凝血障碍模型的止血效率，并且由于缺乏生物活性止血组合物，它们可能对凝血病患者的止血效率较低。因此，人们备受期待开发一种制备简便、使用安全的形状记忆止血材料。它能够吸收大量血液快速恢复形状，同时可以对血液进行浓缩，并具有生物降解性和加载止血生物活性分子的能力，达到迅速止血的目的。因此，对凝血障碍患者的止血，是一个持续的挑战。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶及其制备方法和应用，该方法工艺简单，价格低廉，同时制得的晶胶具有可注射性、可降解性、血液触发的形状记忆恢复作为物理屏障进行止血、近红外辅助的优良光热抗菌性能及促进伤口愈合性能。
为了达到上述目的，本发明方法采用如下技术方案：
包括以下步骤：
(1)将壳聚糖重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，混合均匀得到CS溶液；将盐酸多巴胺加入到去离子水中配制成DA溶液；
(2)将CS溶液和DA溶液混合，同时加入氧化剂溶液混合均匀，得到混合液，其中，CS的最终质量浓度是0.5～2.0％，DA的终浓度是0.5～9mg/mL；
(3)将混合液置于-7～-20℃进行反应12～36h，得到冰冻状态的交联晶胶网络，将冰冻状态的交联晶胶网络置于去离子水中进行融化，冷冻干燥得到具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶。
进一步地，步骤(1)的CS溶液中，壳聚糖、去离子水和冰乙酸之间的比例为1.0g：(39～160)mL：(1000～4000)μL。
进一步地，步骤(1)中，混合均匀是在50～60℃加热搅拌30～60min完成的。
进一步地，步骤(2)中，CS溶液、DA溶液和氧化剂溶液均置于冰浴中进行预冷却，然后再进行混合。
进一步地，步骤(2)中的氧化剂是高碘酸钠。
进一步地，高碘酸钠与多巴胺的摩尔比为(0.5～1)：1。
进一步地，步骤(3)中，冷冻干燥是在-80℃进行的。
利用如上制备方法制得具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶。
如上所述具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶在制备止血药物中的应用。
进一步地，所述的止血包括创伤止血或者凝血障碍止血；所述的可注射可降解干态止血晶胶在凝血酶的磷酸盐缓冲液中溶胀，随后对其冷冻干燥处理，获得负载凝血酶的干态止血晶胶；该负载凝血酶的干态止血晶胶在制备止血药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明方法中，选择了壳聚糖作为主要成分，因为它具有良好的止血能力，抗菌活性，伤口愈合和良好的生物相容性，与此同时壳聚糖的活性氨基易于化学交联形成3D网络。此外，聚多巴胺及其上的儿茶酚基团可改善体内凝血效率并减少凝血病患者出血，壳聚糖可以通过体液中的溶菌酶在体内降解，采用聚多巴胺的生物材料也可以降解。因此，壳聚糖通过多巴胺聚合可以形成可生物降解的壳聚糖/聚多巴胺(CS/PDA)晶胶，其对于不可按压的出血和凝血病性出血具有极好的止血能力。
本发明晶胶具有以下优点：
(1)本发明中CS/PDA晶胶能够快速吸收血液是由于其具有贯穿的多孔结构，冷冻干燥后的晶胶可以被压缩，移除压力后，其可以稳定的保持压缩固定的状态，当固定态的晶胶接触到液体，在压缩态晶胶网络储存的弹性势能的驱动下，晶胶会瞬间吸收液体膨胀。
(2)本发明中CS/PDA晶胶的高弹性和超快形状恢复行为是由于其多孔的海绵状结构允许水在晶胶里自由的流出及流入。在施加压力的时候，晶胶呈现坍塌变形的网络，一旦压力去除，晶胶立即吸收自由水恢复原状。
(3)本发明中CS/PDA晶胶的光热抗菌性能是由于晶胶中存在的PDA(聚多巴胺)可以吸收近红外光辐射并且高效的将其转换成热量，造成局部温度高于细菌的耐受温度，从而将细菌光热裂解。
(4)本发明中CS/PDA晶胶对于小鼠全皮层缺损伤口的促修复效果是由于其可以充当三维支架招募修复相关细胞，并且促进了血管化形成。
(5)本发明中CS/PDA晶胶的超快形状记忆性能促进深部的狭窄的不可按压止血的创伤止血是由于其超快的形状记忆恢复性能可以快速的吸收并且浓缩血液，加快凝血。此外，晶胶拥有可注射性，允许直接将其注射到狭窄的深部的创伤，随后其吸收并浓缩血液，一方面加快凝血，另一方面体积恢复的晶胶可以提供足够机械性能作为物理屏障应用于深部的伤口压迫止血。
实验结果证明：本发明方法制得的CS/PDA晶胶，具有优异的抗菌、光热和抗氧化性能，同时，它们不仅在小鼠肝脏创伤模型，大鼠肝脏圆形切片模型和兔肝脏缺损不可按压出血模型中显示出优异的止血能力，在小鼠、大鼠及兔创伤模型相应的抗凝模型和致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型中仍然显示出出色的止血能力。在使用和不使用抗凝血药物(利伐沙班)的情况下，优化的晶胶在创伤模型中均比美国战斗纱布和明胶止血海绵显著缩短了止血时间，且具有更少的失血量，这归因于其平衡血液吸收和血液浓缩能力，优良的血细胞和血小板粘附和活化能力。特别是，在致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型中，晶胶的止血时间比纱布短得多，出血量少的多，动物存活率为100％。此外，晶胶比壳聚糖海绵和TegadermTM薄膜具有更好的伤口愈合效果。CS/PDA晶胶止血敷料具有多种功能，可作为非按压性出血止血，凝血病出血止血和伤口愈合应用的优良候选物。
进一步地，本发明通过冷冻干燥的方式负载凝血酶，将凝血酶引入晶胶可进一步缩短止血时间并减少失血，增强材料的止血效果。本发明中负载凝血酶的CS/PDA晶胶相比CS/PDA晶胶，其提高的止血效果来自于凝血酶的凝血效果。
附图说明
图1是本发明制得的CS/PDA晶胶及多巴胺(DA)、壳聚糖(CS)的傅氏转换红外线光谱(FT-IR)图。
图2(a)至图2(f)分别为本发明制得的CS20/PDA1.5、CS20/PDA/3.0、CS20/PDA4.5、CS20/PDA6.0、CS20/PDA7.5、CS20/PDA9.0晶胶压缩应力-应变循环曲线，循环次数为5次。图2(g)为本发明制得的CS20/PDA4.5晶胶循环100次的压缩应力-应变循环曲线。
图3(a)是本发明制得的晶胶以及壳聚糖海绵的温度变量-近红外辐射时间曲线，近红外808nm的辐射功率为1.4W/cm2；图3(b)本发明制得的CS20/PDA4.5晶胶在不同近红外808nm辐射功率下的温度变量-近红外辐射时间曲线。
图4(a)和图4(b)分别是本发明制得的CS20/PDA4.5晶胶，以及PBS组在接种10μL108CFU/mL金黄色葡萄球菌和大肠杆菌后，使用近红外808nm(1.4W/cm2)辐射不同时间时，其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀死量的对数时间曲线。
图5是本发明制得的CS20/PDA4.5晶胶装载万古霉素和阿莫西林的释放曲线。
图6(a)是本发明所制得晶胶不同浓度的分散液对于小鼠血细胞的溶血率测试；图6(b)是本发明所制得晶胶不同浓度萃取液对小鼠成纤维细胞(L929)的细胞存活率测试；图6(c)是本发明所制得晶胶与L929直接接触培养24小时后细胞的存活率。
图7是本发明所制得晶胶的动态全血凝血性能测试，战斗纱布和明胶止血海绵作为对照组。
图8是本发明制得的CS20/PDA4.5晶胶在原始状态、形状压缩状态以及吸收液体形状恢复状态下的冻干后扫描电镜微观形貌图像。标尺均为150μm。
图9是本发明所制得晶胶的血细胞粘附实验，战斗纱布和明胶止血海绵作为对照组。
图10是本发明所制得晶胶的血小板粘附实验，战斗纱布和明胶止血海绵作为对照组。
图11(a)本发明所制得晶胶在小鼠肝脏损伤出血模型止血测试中的流血量；图11(b)本发明所制得晶胶在大鼠肝脏圆形切片模型止血测试中的流血量；图11(c)本发明所制得晶胶在兔肝脏缺损不可按压出血模型止血测试中的流血量；图11(d)本发明所制得晶胶在兔肝脏缺损不可按压出血模型止血测试中的止血时间；图11(e)至图11(g)为小鼠、大鼠及兔创伤模型相应的抗凝模型止血测试中的流血量；图11(h)本发明所制得晶胶在兔肝脏缺损不可按压出血抗凝模型止血测试中的止血时间；均是以战斗纱布和明胶止血海绵作为对照组。
图12(a)本发明所制得晶胶在致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型止血测试中的动物存活率；图12(b)本发明所制得晶胶在致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型止血测试中的流血量；图12(c)本发明所制得晶胶在致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型止血测试中的止血时间；以纱布作为对照组。
图13(a)本发明所制得晶胶以及壳聚糖海绵、TegadermTM敷料对于小鼠全皮层缺损模型在第3天，第7天以及第15天的愈合率；图13(b)是对本发明所制得晶胶以及壳聚糖海绵、TegadermTM敷料在第3天，第7天以及第15天的创伤再生组织的组织学观察。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
本发明致力于制备一种具有超快血液触发形状恢复的聚多巴胺增强的可注射抗菌可降解止血晶胶敷料。其是以海洋天然生物材料壳聚糖(Chitosan,CS)为基材，其具有良好的生物相容性，壳聚糖的止血性能是固有的，其可以增进与血细胞、血小板的作用从而提高晶胶的促凝血性能。聚多巴胺的引入不仅可以对晶胶的机械性能进行增强，还可以赋予晶胶近红外辅助的光热抗菌性，同时进一步提高晶胶的促凝血效果。基于CS的晶胶具有良好的可注射性和良好的形状记忆性能，其赋予晶胶干态形状压缩固定性能以及超快的血液触发形状恢复性能。这些性能使得该晶胶材料可以通过针管注射到深部的狭窄的不可按压性止血创伤内部，并且立即吸收血液并恢复体积。该过程不仅可以快速浓缩血液加速凝血，其还可以作为物理屏障对伤口进行堵塞止血。除此之外，CS/PDA晶胶亦可促进伤口愈合。因此，基于CS的可注射形状记忆的晶胶止血材料对于深部的狭窄的不可压缩止血的创伤出血止血具有重要的应用潜力。
本发明制备方法，包括以下步骤：
1)将壳聚糖(CS)重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，然后于50～60℃加热搅拌30～60min，得到CS溶液；CS溶液中，壳聚糖、去离子水和冰乙酸之间的比例为1.0g：(39～160)mL：(1000～4000)μL；将盐酸多巴胺(DA)加入到去离子水中配置成DA溶液；
2)CS溶液、DA溶液、氧化剂溶液均置于冰浴中进行预冷却后，将CS溶液和DA溶液混合，同时加入氧化剂溶液混合均匀，得到混合液，其中，CS的最终质量浓度是0.5～2.0％，DA的终浓度是0.5～9mg/mL；氧化剂是高碘酸钠；高碘酸钠与多巴胺的摩尔比为0.5～1：1；
3)将混合液置于-7～-20℃进行反应12～36h，得到冰冻状态的交联晶胶网络，将冰冻状态的交联晶胶网络置于去离子水中进行融化，-80℃冷冻干燥得到具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶。
本发明制备的CS/PDA晶胶具有极好的水触发形状记忆特性，具体是指晶胶可以在外力作用下挤出网络中的自由水，然后将挤出的水吸走之后，其可以保持形状压缩状态，一旦再次接触到水，其会立即恢复原状并吸收大量的水；或者冻干状态的晶胶可以被压缩，在挤出空气后，其可以维持压缩状态，一旦再次接触到水，其会立即吸收水并恢复原状。本发明制备的晶胶具有可注射性，具体是指其可以利用注射器送入狭窄的且深的创伤内部。本发明制备的晶胶具有可降解性，具体是指壳聚糖可以通过体液中的溶菌酶在体内降解，采用聚多巴胺的生物材料也可以降解。本发明制备的晶胶的光热抗菌性能是指，晶胶中的PDA吸收近红外可以产热，随后光热裂解细菌提供出色抗菌性能。本发明制备的晶胶可以加速凝血，具体是指形状固定态的晶胶在接触到血液时，可以快速的吸收血液并且浓缩血液从而加速凝血，另外一方面是CS/PDA晶胶的本身组成成份有利于促进凝血过程。
本发明制得的止血晶胶能够应用在深部创伤止血、不可按压创伤止血、不规则狭窄创伤止血以及凝血障碍患者止血等方面。
下面通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
CS20/PDA0.5晶胶的制备：将壳聚糖重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，然后于55℃加热搅拌40min，得到2.5wt％的CS溶液，CS溶液中，壳聚糖、去离子水和冰乙酸之间的比例为1.0g：39mL：1000μL；将盐酸多巴胺加入到去离子水中配置成5mg/mL的DA溶液；将高碘酸钠加入到去离子水中配置成5.64mg/mL的SP溶液；高碘酸钠与多巴胺的摩尔比为1：1。随后，将CS溶液、DA溶液和SP溶液置于冰水混合浴中充分预冷后再充分混合，获得CS的终浓度是2.0wt％，DA的终浓度是0.5mg/mL。随后将混合液置于-20℃低温反应器进行反应36h。反应结束后，将晶胶置于去离子水中进行融化，并于-80℃进行冷冻干燥，即可得具有血液触发形状恢复的可注射可降解干态晶胶止血敷料CS20/PDA0.5晶胶。
实施例2
将步骤中DA终浓度控制在1.5mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA1.5晶胶。
实施例3
将步骤中DA终浓度控制在3.0mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA3.0晶胶。
实施例4
将步骤中DA终浓度控制在4.5mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA4.5晶胶。随后将其冷冻干燥，并再次在凝血酶的磷酸盐缓冲液(100U/mL)中溶胀后，再次冷冻干燥，每克干态晶胶中约含有6000U凝血酶，获得负载凝血酶的CS20/PDA4.5止血晶胶。
实施例5
将步骤中DA终浓度控制在6.0mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA6.0晶胶。
实施例6
将步骤中DA终浓度控制在7.5mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA7.5晶胶。
实施例7
将步骤中DA终浓度控制在9.0mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA9.0晶胶。
实施例8
将步骤中CS终浓度控制在1.0wt％，DA终浓度控制在9.0mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS10/PDA9.0晶胶。
实施例9
将步骤中CS终浓度控制在1.5wt％，DA终浓度控制在9.0mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS15/PDA9.0晶胶。
实施例10
将步骤中CS终浓度控制在2.0wt％，DA终浓度控制在9.0mg/mL，其它条件同实施例1，获得CS20/PDA9.0晶胶。
本发明晶胶的组成如下：
表1晶胶的组成成分及含量
本发明所需的CS的结构式如下式A所示：
本发明所需的DA的结构式如下式B所示：
由图1分析可得：CS的红外图谱在1648cm-1和1587cm-1分别出现了酰胺基和氨基的特征吸收峰。与纯CS相比，CS/PDA晶胶的红外图谱显示在1587cm-1处氨基吸收减少，但在1633cm-1处出现了新的席夫碱基的特征吸收峰，这表明CS骨架上的氨基与多巴胺的邻醌发生了席夫碱反应，证明了CS/PDA晶胶的形成。
图2(a)至图2(f)为本发明制得的CS20/PDA晶胶的力学性能测试，通过应力-应变循环曲线的模式进行测量。显而易见，随着DA含量的增加，晶胶样品在相同的压缩应变下其轴向力不断增高。此外，除CS20/PDA9.0晶胶外，所有的CS20/PDA晶胶在承受80％以内的应变时，经历5次循环应力-应变压缩后均保持完整形状和良好的弹性，且随着DA含量的增加，晶胶样品呈现出逐渐降低的回复率，但是所有的晶胶样品仍然保持未破损的完整形状。图2(g)显示CS20/PDA4.5晶胶经历100次循环应力-应变压缩后均仍保持完整形状和良好的弹性。这些结果说明，依照本发明方法制得的晶胶可以利用DA增强晶胶强度的同时，不会严重影响晶胶的压缩回弹性，从而为形状记忆止血晶胶提供良好的形状回复率以及足够的可调的机械性能。
图3(a)和图3(b)是测定晶胶样品的近红外光热效应。通过温度变化—近红外光(808nm)辐射时间曲线的模式来测量。图3(a)中可以看出，固定近红外光的功率为1.4W/cm2，随着DA含量的逐渐增加，晶胶的温度变化(ΔT)逐渐从10℃升到19℃。当DA含量达到4.5mg/mL时，ΔT即可达到最高19℃，继续增加DA含量到7.5mg/mL时温度不再增加。图3(b)中使用CS20/PDA4.5晶胶进一步研究了不同近红外辐射强度下晶胶的光热效应，可以发现随着近红外光功率逐渐从1.0W/cm2增加到1.8W/cm2时，CS20/PDA4.5晶胶的ΔT也逐渐从10℃升到25℃。因此，说明CS20/PDA晶胶具有出色且可调的近红外光热效应。
图4(a)和图4(b)显示晶胶的光热抗菌性能。通过计算照射不同时间近红外808nm(1.4W/cm2)下108CFU/mL细菌的杀死量的对数来进行测量。该测试以CS20/PDA4.5晶胶和PBS为例进行研究。图4(a)和图4(b)可以看出当近红外光照时间逐渐从0min增加到10min时，CS20/PDA4.5晶胶的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀死量不断增加，且当照射时间10min时可以杀死全部细菌。PBS对照组在不同时间照射下细菌杀死量保持不变。因此，可以说明CS20/PDA4.5晶胶可以通过DA的光热效应极显著的提高抗菌性能。
图5显示选择阿莫西林和万古霉素作为两种临床抗生素作为模型药物，以确定晶胶的药物控释行为。晶胶装载阿莫西林和万古霉素的持续释放行为约24小时。万古霉素的释放曲线比阿莫西林慢，因为万古霉素的分子量高得多。因此，可以说明多孔晶胶可以通过简单地吸收药物溶液然后冷冻干燥来包封生物活性分子(例如抗生素或止血药物)。
图6(a)结果可以看出，当分散液浓度不超过2500μg/mL时，CS20/PDA晶胶均呈现出低于5％的溶血率。继续提高分散液浓度至5000μg/mL，除CS20/PDA7.5晶胶外，晶胶的溶血率仍然不超过5％。图6(b)的结果可以看出，当所有晶胶样品的萃取液浓度从5mg/mL增加到20mg/mL时，他们均表现出高于90％的细胞存活率，并且和组织培养板组没有明显差异。图6(c)的结果可以看出，CS20/PDA晶胶与细胞接触培养一天后，细胞均呈现出高于90％的存活率。因此，所有的晶胶样品均呈现出较好的血液相容性。此外，所有晶胶样品的渗出物没有明显的细胞毒性。
图7为晶胶体外凝血性能测试。通过测试晶胶的动态全血凝血性能来衡量凝血性能，凝血指数越高凝血性能越差。图7结果可以看出，空白组和明胶止血海绵组在150秒后依然呈现出较高的凝血指数，而战斗纱布组比明胶海绵组凝血指数大幅降低。然而，所有的晶胶组在相同的时间点呈现出比战斗纱布更低的凝血指数。因此，说明CS20/PDA晶胶具有有效的凝血性能。
从图8可以看出，在自由形状状态下，所有的晶胶均表现出贯穿的多孔结构，孔的直径大概分布在50-300μm。与自由形态状态比较，晶胶样品在形状固定态均表现为坍塌的且闭合的孔。但是所有的晶胶样品均保持未破损的晶胶网络结构。当形状固定态的晶胶吸收液体恢复后，所有的晶胶样品均呈现出与其原始状态相似的微观相貌。因此，说明晶胶既有良好的形状固定性能又具有优秀的形状恢复性能。
从图9结果可以看出，仅仅有少许的血细胞粘附在明胶止血海绵和战斗纱布上，两者上的血细胞大多依然保持他们正常的两面内凹的饼状结构。然而所有的晶胶组都呈现出大量的血细胞粘附，而且粘附的血细胞呈现出不规则的聚集。所以，说明晶胶促进血细胞的粘附，并且可以激活血细胞。
从图10结果可以看出，所有的晶胶组都呈现出很多激活状态的血小板粘附，一定范围内，随着DA含量的增加，晶胶呈现出增加的血小板粘附数量。明胶海绵组和战斗纱布组仅仅呈现出少数的血小板粘附。因此，说明CS20/PDA晶胶可以促进血小板的粘附与激活，加入DA后可以进一步促进血小板的粘附和激活。
图11(a)至图11(h)为晶胶体内止血效果的研究。图11(a)为晶胶的小鼠肝脏损伤出血模型的流血量测试结果，从其可以看出，所有晶胶组都比空白组、明胶止血海绵组以及战斗纱布组都呈现出更少的流血量，此外CS20/PDA4.5晶胶呈现出最低的流血量。图11(b)为晶胶的大鼠肝脏圆形切片模型的流血量测试结果，从其可以看出，战斗纱布组、明胶止血海绵组以及晶胶样品组都表现出相似的流血量，且他们的流血量都明显少于空白组。图11(c)为晶胶的兔肝脏缺损不可按压出血模型的流血量测试结果，从其可以看出，明胶海绵D2(直径12mm)组较D1(直径9mm)组流血量显著减少，而CS20/PDA4.5晶胶呈现出最低的流血量。图11(d)为晶胶的兔肝脏缺损不可按压出血模型的止血时间测试结果，从其可以看出，晶胶样品组相比于空白组、明胶海绵D1及D2组都表现出更短的止血时间。图11(e)至图11(g)为小鼠、大鼠及兔创伤模型相应的抗凝模型中的流血量测试结果，从其可以看出，CS20/PDA4.5晶胶和CS20/PDA4.5/T晶胶与空白组、战斗纱布组及明胶止血海绵组相比较均表现出更少的流血量。图11(h)为兔肝脏缺损不可按压出血抗凝模型中的止血时间测试结果，从其可以看出两个晶胶组都表现出较低的止血时间，他们的止血时间均显著短于空白组及明胶止血海绵组。因此，CS20/PDA4.5晶胶可以促进止血，尤其是加入一定量的DA后可以进一步促进止血效果。此外，针对于深部的、不可按压止血的新西兰兔子肝脏体积缺损致死流血模型，含有DA的晶胶表现出最好的止血效果。
图12(a)可以看出，在致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型止血测试中，CS20/PDA4.5晶胶组实验动物的存活率达到100％。图12(b)和图12(c)分别为致死性不可按压猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型止血测试中的流血量和止血时间，从其可以看出晶胶组的流血量和止血时间均显著低于纱布组。因此，针对于深部的、不规则的、不可按压止血的猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型，晶胶表现出良好的止血效果。
图13(a)和图13(b)为晶胶对于小鼠全皮层缺损伤口的修复效果研究。图13(a)结果可以看出，处理3天后，壳聚糖海绵、CS20/PDA4.5晶胶与TegadermTM敷料相比伤口愈合率没有差异。处理7天后，壳聚糖海绵和CS20/PDA4.5晶胶均表现出比TegadermTM敷料更高的伤口愈合率，且CS20/PDA4.5晶胶组的伤口愈合率显著高于壳聚糖海绵组。处理15天后，壳聚糖海绵和CS20/PDA4.5晶胶的小鼠都表现出100％的愈合率，显著高于TegadermTM敷料组。图13(b)可以看出，处理3天后，所有的组都表现出不同程度的炎症反应，并且TegadermTM敷料呈现出更多的炎症细胞。处理7天后，所有组的炎症反应逐渐得到改善，并且炎症细胞变少，此外，CS20/PDA4.5晶胶在第7天的血管化最高。处理15天后，所有组的炎症反应均不明显，并且血管化随着时间延长在所有处理组中逐渐减弱。CS20/PDA4.5晶胶呈现出更好的毛囊形成。因此，说明CS20/PDA4.5晶胶可以通过促进血管化和调节炎症反应来加速伤口愈合。
实施例11
CS5/PDA9晶胶的制备：将壳聚糖重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，然后于50℃加热搅拌30min，得到CS溶液，CS溶液中，壳聚糖、去离子水和冰乙酸之间的比例为1.0g：160mL：4000μL；将盐酸多巴胺加入到去离子水中配置成90mg/mL的DA溶液；将高碘酸钠加入到去离子水中配置成50.76mg/mL SP溶液。随后，将CS溶液、DA溶液和SP溶液置于冰水混合浴中充分预冷后再充分混合，调节CS的终浓度是0.5wt％，DA的终浓度是9mg/mL；高碘酸钠与多巴胺的摩尔比为0.5：1。随后将混合液置于-7℃冰乙醇进行反应24h。反应结束后，将晶胶置于去离子水中进行融化，即可得具有血液触发形状恢复的可注射可降解晶胶止血敷料CS5/PDA9晶胶。
实施例12
CS10/PDA1晶胶的制备：将壳聚糖重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，然后于60℃加热搅拌60min，得到CS溶液，CS溶液中，壳聚糖、去离子水和冰乙酸之间的比例为1.0g：80mL：2000μL；将盐酸多巴胺加入到去离子水中配置成10mg/mL的DA溶液；将高碘酸钠加入到去离子水中配置成9.024mg/mL SP溶液。随后，将CS溶液、DA溶液和SP溶液置于冰水混合浴中充分预冷后再充分混合，调节CS的终浓度是1wt％，DA的终浓度是1mg/mL；高碘酸钠与多巴胺的摩尔比为0.8：1。随后将混合液置于-15℃冰乙醇进行反应12h。反应结束后，将晶胶置于去离子水中进行融化，即可得具有血液触发形状恢复的可注射可降解晶胶止血敷料CS10/PDA1晶胶。
Claims (10)
1.一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将壳聚糖重悬在去离子水中，再搅拌滴加冰乙酸，混合均匀得到CS溶液；将盐酸多巴胺加入到去离子水中配制成DA溶液；
(2)将CS溶液和DA溶液混合，同时加入氧化剂溶液混合均匀，得到混合液，其中，CS的最终质量浓度是0.5～2％，DA的终浓度是0.5～9mg/mL；
(3)将混合液置于-7～-20℃进行反应12～36h，得到冰冻状态的交联晶胶网络，将冰冻状态的交联晶胶网络置于去离子水中进行融化，冷冻干燥得到具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶。
2.根据权利要求1所述的一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)的CS溶液中，壳聚糖、去离子水和冰乙酸之间的比例为1.0g：(39～160)mL：(1000～4000)μL。
3.根据权利要求1所述的一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，混合均匀是在50～60℃加热搅拌30～60min完成的。
4.根据权利要求1所述的一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，CS溶液、DA溶液和氧化剂溶液均置于冰浴中进行预冷却，然后再进行混合。
5.根据权利要求1所述的一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的氧化剂是高碘酸钠。
6.根据权利要求5所述的一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：高碘酸钠与多巴胺的摩尔比为(0.5～1)：1。
7.根据权利要求1所述的一种具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，冷冻干燥是在-80℃进行的。
8.利用权利要求1-7任意一项所述制备方法制得具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶。
9.如权利要求8所述具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶在制备止血药物中的应用。
10.如权利要求9所述具有良好的形状记忆、血液凝固能力的可注射可降解干态止血晶胶在制备止血药物中的应用，其特征在于：所述的止血包括创伤止血或者凝血障碍止血；所述的可注射可降解干态止血晶胶在凝血酶的磷酸盐缓冲液中溶胀，随后对其冷冻干燥处理，获得负载凝血酶的干态止血晶胶；该负载凝血酶的干态止血晶胶在制备止血药物中的应用。
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