CN112384215A - 通过d-核糖和维生素b3提高哺乳动物中nad含量的方法及成分 - Google Patents

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Abstract

通过向哺乳动物施用有效剂量的D‑核糖或D‑核糖结合维生素B3来提高哺乳动物中NAD含量的方法和成分，其中所述维生素B3可以是烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖苷或烟酰胺单核苷酸。D‑核糖和维生素B3的比例可以在0.5：10至10：0.5之间变化。不管哺乳动物是昼行性的还是夜行性的，给哺乳动物的给药时间均是在哺乳动物活跃或即将活跃的时间。

Description

通过D-核糖和维生素B3提高哺乳动物中NAD含量的方法及 成分
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)对于细胞生命至关重要。首先，通过分解养分并将养分转化为三磷酸腺苷(ATP)形式的能量，NAD可作为氧化还原(redox)反应和产生能量的可重复使用的辅酶；其次，NAD可作为酶反应的消耗性底物，调节关键生物过程包括基因表达、DNA修复、细胞死亡和寿命、钙信号传导、葡萄糖稳态和昼夜节律。
最近研究发现，NAD是以下三类蛋白质的主要底物：(1)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)；(2)cADP-核糖合酶(CD38)和(3)Sirtuins(SIRT1-7)。这些蛋白质中的每一类都具有广泛的功能，包括DNA修复、线粒体功能障碍、神经变性和与年龄有关的代谢紊乱。例如，作为辅酶，NAD+及其相关代谢物NADH、NADP+和NADPH参与了60％以上的细胞代谢反应，其稳态是氧化与还原、合成代谢与分解代谢平衡的决定因素。NAD作为一种消耗性底物，其含量与衰老和脂肪成分直接相关。此外，NAD消耗酶，包括多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、Sirtuins(SIRT1-7)和cADP-核糖合酶(CD38)，对健康和疾病具有广泛的影响。因此，NAD可以作为治疗各种代谢或与年龄有关疾病的治疗靶标，且可促进健康和长寿。
在哺乳动物中有四种NAD生物合成途径，包括从氨基酸色氨酸开始的从头合成途径和其他三种吡啶补救合成途径。这三类吡啶为烟酸(Na)、烟酰胺(Nam)和烟酰胺核糖苷(NR)，统称为维生素B3，它们可从膳食和/或在细胞内NAD分解代谢中获得。从头合成途径的起始原料色氨酸也可从膳食蛋白质中获得，例如鸡蛋、肉和奶酪。
尽管这四种NAD生物合成途径均能提高体内的NAD含量，但不同途径产生的NAD在各器官和组织中的分布却不同。在肝脏中，目前已知四种途径的所有酶可以把所有NAD前体转化为NAD，并通过将血液循环将NAD输送给整个有机体来补充能量。相反，在其他组织中，不同的酶水平反映了特殊的和内在的代谢需求，这也取决于是否有可用的外源吡啶源。色氨酸是NAD从头合成途径的唯一获公认的原料，但通常,人们认为它不足以维持正常的NAD稳态。哺乳动物中的大多数NAD是由烟酰胺(Nam)通过酰胺类补救合成途径合成的。肝脏中NAD转化率较高。在肝脏中，以Nam循环为主，NAD的再合成由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)调节，且基于生物钟机制的昼夜转录控制，这意味着肝脏是至关重要的组织。因此，可以理解的是，与从头合成相比，由Nam和NR合成的NAD具有独特的局部和时间分布。
NAD代谢物在各器官和组织的分布对于其生物学功能有重要影响。最近发表的一篇关于小鼠运动时肝脏和肌肉中NADPH变化的文章就是一个很好的例子。虽然缺乏NAD与各种病理状态有关，但最近人们认为，烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶(NMNAT)基因改变与癌症、Leber先天性黑蒙、神经退行性变和急性损伤模型(包括Wallerian变性模型)中的轴突保护有关。
附图说明
附图1为示出了在给四组雄性大鼠喂食相同剂量的不同化合物后，在以0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时的时间增量抽取的血液样本中测量出的NAD含量的图表；第一组喂食D-核糖，第二组喂食烟酸，第三组喂食D-核糖组合烟酸，第四组喂食烟酰胺核糖苷(NR)。
图2为示出了在以图1中确定的时间增量抽取的各个血液样本中测量出的NR含量的图表。
图3为示出了在给四组雄性大鼠和雌性大鼠喂食不同浓度的D-核糖结合烟酰胺(Nam)后,在以1小时、2小时、3小时和4小时的时间增量抽取的血液样本中测量出的NR含量的图表。
图4示出了D-核糖结合烟酰胺(例如，RiaGevTM)及其代谢物产物的建议途径。
图5为示出了口服D-核糖结合烟酰胺(例如，RiaGev)后，血液中的NAD+浓度的折线图。
图6为示出了口服D-核糖结合烟酰胺(例如，RiaGev)后，血液中的NR浓度的折线图。
图7为示出了口服D-核糖结合烟酰胺(例如，RiaGev)后，血液中的NMN浓度的折线图。
图8为示出了在施用不同剂量的RiaGev(D-核糖结合烟酰胺)后，NAD+在肝脏、肌肉和脑组织中的分布的条形图。
图9为示出了在施用不同剂量的RiaGev(D-核糖结合烟酰胺)后，NR在肝脏、肌肉、脑和脂肪组织中的分布的条形图。
图10为示出了在施用不同剂量的RiaGev(D-核糖结合烟酰胺)后，NMN在肝脏、肌肉、大脑和脂肪组织中的分布的条形图。
图11为示出了血液中RiaGev(D-核糖结合烟酰胺)和NAD+的剂量反应关系的折线图。
具体实施方式
NAD合成有四种途径：
途径#1:烟酰胺(Nam)的补救合成途径，表示为：
Nam+PRPP→NMN+ATP→NAD
途径#2:烟酸(Na)的补救合成途径，表示为：
Na+PRPP→NaMN+ATP→NaAD→NAD
途径#3:氨基酸色氨酸的从头开始生物合成途径，表示为：
Tryptophin→NAD
途径#4:烟酰胺核糖苷(NR)，表示为：
NR+ATP→NAD
其中：
Nam＝烟酰胺；
PRPP＝磷酸核糖焦磷酸
NMN＝烟酰胺单核苷酸；
NAD＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
Na＝烟酸
PP＝焦磷酸盐
人们认识到，这其中的三种途径(途径#1-#3)通过提供前体或中间体如Na、Nam、NR或NMN能够提高体内的NAD含量。事实上，膳食补充剂中含有这些提高NAD含量的成分。
这三种生物合成途径(途径#1-#3)和NR途径(途径#4)都需要PRPP和/或ATP。已知PRPP和ATP都是D-核糖(即D-核糖+ATP→PRPP)的延伸产物。因此，申请人假设通过施用D-核糖来提高体内NAD含量是可行的。据申请人了解，之前尚未有人试图通过口服D-核糖来提高体内NAD含量。
为了检验该假设，申请人设计了多项实验，以测试口服D-核糖或D-核糖结合他化合物是否可以提高哺乳动物体内的NAD含量，特别是Sprague-Dawley大鼠，以及在何种条件下，单独的D-核糖或D-核糖结合其他化合物可用于提高哺乳动物体内的NAD含量。
实施例
实验1：
四组雄性Sprague-Dawley大鼠，每组四只，按每千克体重100毫克的剂量，向每只大鼠喂食下表列出的不同化合物：
Figure BDA0002891240280000031
Figure BDA0002891240280000041
喂食后，以0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时的时间增量对每组的每只大鼠抽取0.1毫升的血液样本。然后使用液相色谱/质谱法(LC/MS)测定每个血液样本的NAD含量。测得的NAD含量如图1所示，每个数据点为每组四只大鼠的平均值。
图1显示每个测试组在24小时内的NAD含量水平均比基线高(图1中的虚线表示未施用测验化合物的NAD含量)。特别是，第3组(服用D-核糖+烟酸的大鼠)的NAD含量在喂食后有所增加，且相比其他三组，能在更长的时间内保持较高水平。这与核糖和烟酸对NAD的生物合成机制相吻合。阳性对照组(第4组)的峰值最高。但是，第4组的NAD含量并没有像第3组的NAD含量那样稳定。单独喂食D-核糖(即第1组大鼠)或单独喂食烟酸(即第2组大鼠)都可以使得NAD含量升高，这与生物合成机制相吻合。但是，第1组和第2组大鼠的NAD含量变化很大，这可能是由于喂食或照明时间导致的(讨论如下)。
按上述时间增量从各组抽取的血液也通过LC/MS测定方法测量了的NR含量。测得的NR含量如图2所示。图中的每个数据点为三只同性大鼠的平均值。
每个测试组的NR含量都高于基线(图2中的虚线)，这表明D-核糖、烟酸或D-核糖结合烟酸提高了大鼠的NR含量。NR含量的总体趋势与NAD代谢物的代谢生物钟时间非常吻合。
实验2：
向三组Sprague-Dawley雄性大鼠，每组四只喂食下表列出的三种不同剂量的D-核糖结合烟酰胺
Figure BDA0002891240280000042
在喂食后1小时、2小时、3小时和4小时从每组的每只大鼠中抽取0.1毫升的血液样本。然后，通过LC/MS测定方法测定每个血液样本的NAD含量和NR含量。测得的NR含量如图3所示。图中的每个数据点为每组四只大鼠的平均值。
如图3所示，对于大鼠，最佳剂量是每千克体重300毫克的烟酰胺+核糖。进一步将剂量水平提高到每千克体重1000毫克并没有显著提高NR含量。每千克体重100毫克的剂量对于提高NR含量没有效果，这有点令人惊讶，因为如图2所示，在实验1中，每千克体重100毫克的D-核糖+烟酸能产生较好的效果。
总体而言，实验表明，单独的D-核糖或D-核糖结合维生素B3(烟酸或烟酰胺)会增加哺乳动物的NAD含量。然而，申请人认为，由于喂食时间和采样次数似乎对实验结果产生很大影响，因此，包括最佳剂量和最佳时间在内的确切剂量方案需要在以后的实验中进一步完善。
例如，在实验2中，如图2所示，实验周期只有四个小时，且是在早上喂食后的1小时、2小时、3小时和4小时抽取的血液样本。喂食时间和抽样时间没有产生有意义的结果。而在实验1中，实验进行了24小时。NAD含量仅在夜间时间较高。
申请人认为，傍晚时间(图2中8至24小时时间点)向大鼠喂食D-核糖+维生素B3(烟酸或烟酰胺)可能比早上更好，因为大鼠是夜间活动的(下面将详细讨论)，在早上期间，大鼠NAD代谢生物钟显示NAD含量有下降趋势。在这段时间内，NAD生物合成途径需要的酶的数量远远少于傍晚喂食期间的数量，而傍晚喂食时，大鼠和其他夜间活动的动物的NAD代谢产物自然地增加。
为了验证这一假设，申请人针对傍晚喂食时间进行了额外的实验，使用较低的D-核糖+维生素B3剂量，并调整新剂量计划中D-核糖和维生素B3的比例。在进行这些额外的实验时，申请人使用优化且固定的烟酰胺和D-核糖比例(基于以前的实验)，通过使用一种称为RiaGevTM的产品，来确定NAD代谢物的药物作用效应及组织分布。RiaGev可以从生物能量生命科技有限公司(Bioenergy Life Science,Inc.)(美国明尼苏达州哈姆湖约翰逊街13840号，邮编55304)获得。
通过代谢分析，可预测通过烟酰胺补救合成途径喂食RiaGev会提高NAD+、NMN和NR的含量。如图4所示，主要通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)将RiaGev转化为NMN，然后由NMN腺苷磷酸转移酶(NMNAT)将其转化为NAD+。NMN溢出可能会丢失其磷酸盐部分，从而产生NR，然后通过一系列步骤NR转化为NAD——NRK：NR激酶，NADS：NAD合酶。
设计一项实验，以每天两次，连续五天口服三种不同剂量后，测量大鼠血液中的烟酰胺/核糖代谢产物。
实验3
在本项研究中，选取了18只Sprague-Dawley雄性大鼠作为实验动物，共分为六个实验组，每组各三只。本实验选取Sprague-Dawley雄性大鼠是因为它们已广泛用于类似实验且结果可靠。每组三只大鼠，这是用于计算有用的、以图形方式表示的均值和标准差所需要的最少数量。
连续五天，在大约上午7:30-8:30和下午4:30-5:45的时间段给实验大鼠给药。每次下午给药后大约0.5小时到1.5小时采集血液。并立即处理并通过LC/MS/MS测定NAD+、NMN和NR。所选择的给药时间是为了模拟人类和其他非夜间活动的哺乳动物(即白天活动的哺乳动物)在早上和傍晚进食的行为，因此选择在这些时间段给实验大鼠给药。所选择的采样时间是为了对应于大鼠和其他夜间活动哺乳动物(即傍晚)的NAD代谢物自然增加的时间段，在此时间段，夜间活动的动物通常最活跃或即将活跃。当人类和其他白天活动的动物通常最活跃或即将活跃时，其NAD代谢产物会在早上期间自然增加。因此，大鼠的傍晚采样时间相当于人类和其他白天活动哺乳动物的早上采样时间。
最终抽血结束后，对实验动物进行人道安乐死，采集其肝脏、二头肌、外周脂肪组织和全脑的代表性样本，快速冷冻，提取，并通过LC/MS/MS测定NAD+、NMN和NR。表3列出了各实验组和给药计划。
入选标准：在为期五天的给药期间，所有18只大鼠均存活并看起来很健康。
盲测：所有测验均按盲法进行。参与本研究的研究人员均不知道他们所测验的任何一只大鼠的分组。由一名人员准备剂量溶液，对溶液的注射器进行编号(即1-6)，并建立盲法(实验的关键)。
分组：根据第1天的体重将大鼠分为实验组，以使组均值大致相等。大鼠按体重排序，并根据本研究的实验组的总数对分层分组随机分配实验。
对照品：溶媒(0.5％MC/0.1％吐温80水溶液)；涂布烟酰胺。
供试品：分别按100mg/kg、300mg/kg、900mg/kg和2700mg/kg的剂量，以及10ml/kg的剂量体积，每天两次，连续5天口服填喂12％的烟酰胺+D-核糖，
剂量：供试品或对照品的注射量为10ml/kg。根据大鼠编号，按顺序给大鼠给药，因此对一组试验大鼠进行的实验处理分配是不可预测的。
Figure BDA0002891240280000061
Figure BDA0002891240280000071
结果
1、RiaGev(D-核糖结合烟酰胺)的药物作用效应。
血液中的NAD含量随时间变化如图5所示。摄入RiaGev后，所有剂量下的NAD含量均呈剂量依赖性稳定增加。喂食第4天(8剂)后，NAD含量达到稳定水平。
血液中的NR含量随时间变化如图6所示。血液中的NR测量值也随着时间的推移而增加，尽管变化较小。这与NR是NAD生物合成中的溢出分流产物相一致(见图1)。血液中的NMN含量随时间变化如图7所示。血液中的NMN含量无明显变化，这与其他文献一致。
2、RiaGev代谢产物在组织中的分布
五天的喂食结束后，采集并分析各组织以获得NAD代谢物含量。肝脏、肌肉和大脑中的NAD含量如图8所示。如图8所示，在肝脏中检测到的RiaGev源性NAD含量最高。肝脏的内源性NAD含量也最高。大脑的NAD含量第二高，紧随其后的是肌肉。
肝脏、肌肉、大脑和脂肪组织中的NR含量如图9所示。在肝脏中检测到的RiaGev源性NR含量最高。大脑和脂肪组织中的NR含量次高，其次是肌肉组织。
肝脏、肌肉、大脑和脂肪组织中的NMN含量如图10所示。在肝脏中检测到的的RiaGev源性NMN含量最高。大脑中的NMN含量次高，其次是肌肉，然后是脂肪组织。对照组(100mg RiaGev或300mg RiaGev组)中的大鼠的脂肪组织中均未测量到NMN含量。
结论与讨论
实验表明，D-核糖结合烟酰胺(RiaGev)可有效提高体内NAD代谢产物的含量，包括NAD、MNN和NR。在所有经过分析的器官和组织中，RiaGev和NAD代谢物含量之间存在正剂量反应关系。为期5天的实验表明，RiaGev源性NAD含量在血液中是可积累的且在口服4天(8剂)后达到稳定水平。血液中NAD的稳定含量与剂量的关系如图11所示。
如图11所示，x轴代表RiaGev剂量，y轴代表血液中NAD含量在其基准(水溶液控制)水平上的变化。可总结出，最敏感的剂量范围是300mg/kg至900mg/kg，一天两次，尽管RiaGev(D-核糖结合烟酰胺)在所有试验剂量水平(从100mg/kg到2700mg/kg,一天两次)下都能提高NAD含量。很明显，烟酰胺的控制超出了范围，这意味着D-核糖结合烟酰胺比单独使用烟酰胺效果要好得多。
将血液中的最终(第5天)NAD含量与肝脏、肌肉和大脑中的NAD含量进行比较，可以发现高剂量RiaGev似乎使血液和肝脏饱和，而大脑和肌肉则不会。这可能反映出肝脏和血液是NAD产生和转移的场所，而肌肉和大脑则是NAD的使用器官。
RiaGev的药物作用效应与单独的维生素B3或NR的药物作用效应明显不同。喂食后约8小时，NR含量达到峰值。但是，24小时分析表明，RiaGev可广泛提高NAD含量，但没有出现明显的峰值。这意味着，与其他依赖于单一酶如NRK或NAMPT实现NAD合成途径的NAD促进化合物相比，RiaGev的代谢要复杂得多。事实上，对RiaGev主要成分D-核糖的代谢规律进行更仔细的观察，可发现其可能通过多种方式实现NAD合成途径。
D-核糖通过PRPP提高吡啶补救合成效率，意味着需要较少量的吡啶就可以实现反应。大剂量使用维生素B3(包括烟酸、烟酰胺或烟酰胺核糖苷)的一个担忧是可能会对机体的解毒能力负担过重，特别是肝脏的甲基化和羟基化能力。而RiaGev中的D-核糖减轻了这种担忧。因此，D-核糖与维生素B3结合使用不仅能有效地提高NAD含量，而且能使得大剂量喂食维生素B3对哺乳动物(包括人类)变得更安全。

Claims (14)

1.一种通过向哺乳动物施用有效剂量的D-核糖或D-核糖结合维生素B3来提高哺乳动物的NAD含量的方法，其特征在于，所述维生素B3包括烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖苷或烟酰胺单核苷酸中的任意一种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有效剂量指的是所述维生素B3与所述D-核糖的比例为0.5：10至10：0.5之间。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有效剂量指的是所述维生素B3与所述D-核糖的比例为1：5至5：1之间。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有效剂量指的是每天20mg至5400mg。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有效剂量指的是每天100mg至4000mg。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述哺乳动物活跃或即将活跃时，按所述有效剂量喂食所述哺乳动物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，当所述哺乳动物为昼行性的时，所述有效剂量是在白天期间喂食给所述哺乳动物。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有效剂量是在早上喂食。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，当所述哺乳动物为夜行性的时，所述有效剂量是在晚上期间喂食给所述哺乳动物。
10.一种用于提高哺乳动物中NAD含量的成分，其特征在于，所述成分包括有效剂量的D-核糖或D-核糖结合维生素B3，其中，所述维生素B3包括烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖苷或烟酰胺单核苷酸中的任意一种。
11.如权利要求10所述的成分，其特征在于，所述有效剂量指的是所述维生素B3与所述D-核糖的比例为0.5：10至10：0.5之间。
12.如权利要求10所述的成分，其特征在于，所述有效剂量指的是所述维生素B3与所述D-核糖的比例为1：5至5：1之间。
13.如权利要求10所述的成分，其特征在于，所述有效剂量为每天20mg至5400mg。
14.如权利要求10所述的成分，其特征在于，所述有效剂量为每天100mg至4000mg。
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