CN112384209A - 生物基药物和提高患者依从性的方法 - Google Patents
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Abstract
用于治疗疾病的药物常规上是由衍生自化石燃料的起始材料制备，并因此基本上不含14C。在本发明中，药物可部分或完全衍生自生物来源，并因此含有约万亿分之一(ppt)14C。已发现这些化合物对疾病的治疗具有优越性，因为令人惊讶地发现它们显著提高患者依从性。还公开了使用部分或完全生物基药物活性化合物来追踪代谢物的化合物和方法。
Description
相关申请
本申请要求2018年5月28日提交的美国临时专利申请序列号62/677,161的优先权权益。
背景技术
为了达到最佳效果，大多数药物需要在一段时间内定期使用。人们是否遵循这种方案被称为“依从性”或相当地称为“遵从性”，并且已知人们未能依从或遵从方案是一个重要问题。一般来讲关于患者，并参考三个早期出版物，McElnay等人于“Self-reportedmedication non-compliance in the elderly,”Eur.J.Clin Pharmacol(1997)53:171-178中指出“现在普遍认为，总体上，三分之一的患者‘部分地’依从，服用40％至80％的剂量；三分之一‘令人满意地’依从，偶尔服用得比开具的量更多，偶尔服用得更少；六分之一服用少于40％的开具剂量，时间间隔变化很大；而六分之一是良好依从者”。
鉴于此问题，存在提供新的解决方案来改善患者依从性的强烈动机。
发明内容
公开了基于已知结构的药物活性化合物，其中结构完全或部分衍生自生物质，使得结构或所选部分中的14C含量与活生物体中的14C含量相似，大约为万亿分之一。还公开了治疗患者的方法，所述方法包括向患者施用(或开具)一种或多种上述生物基药物化合物或组合物的步骤。优选地，患者了解药物组合物的生物基性质。所公开的化合物具有比化石基化合物中存在的更高的生物基碳百分比(即，更高的14C/12C同位素比)。
在一个方面，本发明提供一种药物活性化合物，其至少部分衍生自生物质。至少部分衍生自生物质的药物活性化合物可为表1中的任一化合物；尤其优选的实例包括：氯己定(Chlorhexidine)(chlorhexamed forte)、氨溴索(Ambroxol)(沐舒坦(mucosolvan))、西替利嗪(Cetirizine)(赫素(Hexal))、比沙可啶(Bisacodyl)(乐可舒(Ducolax))、赛洛唑啉(Xylomethazoline)(Olynth)、双氯芬酸(Diclofenac)(用于治疗疼痛和炎症性疾病)(扶他林加强版(forte voltaren))、克霉唑(Clotrimazole)(凯妮汀(canesten))、奥美拉唑(Omeprazole)(奥美拉唑赫素(omep Hexal))、氟比洛芬(Flurbiprofen)(治疗疼痛和关节炎)(西吡氯铵(Dobendan))、萘普生(Naproxen)(多洛敏(Dolormin))、多西拉敏(Doxilamine)(霍加尔(Hoggar))、洛哌丁胺(Ioperamide)、布洛芬(Ibuprofen)或兰索拉唑(lansoprazole)。在一些优选的实施方案中，药物活性化合物具有以下特征中的一个或多个：包含至少一个衍生自生物质的芳族基团；其中活性化合物中的所有芳族基团均衍生自生物质；其中整个化合物衍生自生物质；药物活性化合物具有与活生物体的14C:12C同位素比相似的14C:12C同位素比(约万亿分之一)；化合物可为纯的或在诸如与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物中和/或在包含至少两种药物活性化合物的混合物中；化合物含有至少10％、至少40％、或至少50％、或至少70％、或100％、或10％与90％之间、或40％与90％之间、或50质量％与90质量％之间的生物基碳(除非另外指出，否则百分比始终以质量计)；上面列出的特定化合物可通过合成物特有的碳比来表征；任何上述百分比中的生物基碳均可来源于植物(可称为植物原料或“环保的可再生植物原料”)；组合物呈药物递送形式，诸如片剂、糖浆、IV袋或胶囊；化合物在呈药物递送形式的包含至少1mg、或至少5mg、或至少10mg或至少40mg活性化合物的组合物中；组合物包含按重量计至少1％、2％或至少10％、或至少50％或至少80％的活性化合物；和/或其中化合物或组合物可表征为依从性增加至少10％、或至少30％、或20％与67％之间、或20％与58％之间、或10％与37％之间、或10％与28％之间、或20％与28％之间。
在替代的方面，本发明可描述为用于改善患者对药物剂量方案的依从性的物质X，其中物质X为以下中的一种：氯己定(chlorhexamed forte)、氨溴索(沐舒坦)、西替利嗪(赫素)、比沙可啶(乐可舒)、赛洛唑啉(Olynth)、双氯芬酸(用于治疗疼痛和炎症性疾病)(扶他林加强版)、克霉唑(凯妮汀)、奥美拉唑(奥美拉唑赫素)、氟比洛芬(治疗疼痛和关节炎)(西吡氯铵)、萘普生(多洛敏)、多西拉敏(霍加尔)、洛哌丁胺和布洛芬；并且其中物质X包含至少10质量％的生物基碳。优选地，至少40％、或至少50％、或至少70％或100％的生物基碳。同样，该物质可另外具有上述的或下文详细描述部分中所述的特征中的一种或任何组合。在更广泛的方面，物质可为表1中的任一化合物。
在另一方面，本发明提供一种药物活性化合物，其中10质量％与90质量％之间的碳原子为生物基的。化合物可选自表1。化合物为氯己定(chlorhexamed forte)、氨溴索(沐舒坦)、西替利嗪(赫素)、比沙可啶(乐可舒)、赛洛唑啉(Olynth)、双氯芬酸(扶他林加强版)、克霉唑(凯妮汀)、奥美拉唑(奥美拉唑赫素)、氟比洛芬(西吡氯铵)、萘普生(多洛敏)、多西拉敏(霍加尔)、洛哌丁胺或布洛芬。优选地，活性化合物中至少40％、或至少50％或至少70％的碳为生物基碳。化合物可用于通过评估含14C化合物或部分的代谢物、运输和/或分布来研究与常规非生物基药物相比药物的代谢。
本发明还包括治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用包含至少部分衍生自生物质并任选地具有上述特征中的一种或任何组合的药物活性化合物的组合物。在优选的实施方案中，患者知道所述至少一种药物活性化合物至少部分衍生自生物质。优选地，以包含在至少3天、或至少5天、或至少10天、或至少30天，在一些实施方案中3天与30天之间的期间内施用(在一些优选的实施方案中，自我施用)的多个剂量的剂量方案施用化合物。与常规衍生(例如，衍生自化石燃料)的药物相比，所述治疗疾病状态的方法优选地改善患者依从性。
在相关方面，本发明提供一种改善患者对药物剂量方案的依从性的方法，所述方法包括在剂量方案中施用至少部分衍生自生物质的药物活性化合物。
在一些方面，本发明提供一种用于治疗疾病状态的至少部分衍生自生物质的药物活性化合物：用于治疗感染或用于追踪新陈代谢的氯己定、用于治疗呼吸道疾病的氨溴索、用于治疗过敏症状的西替利嗪、治疗便秘的比沙可啶、治疗鼻塞的赛洛唑啉、治疗疼痛和炎症性疾病的双氯芬酸、治疗真菌感染的克霉唑、治疗胃溃疡和酸反流的奥美拉唑、治疗疼痛和关节炎的氟比洛芬、治疗发热和疼痛的萘普生、治疗过敏症状的多西拉敏、治疗腹泻的洛哌丁胺、以及治疗发热和疼痛的布洛芬、用于治疗胃溃疡、食道受损、胃食管反流病(GERD)或高水平胃酸的兰索拉唑、或用于治疗低血压的美芬丁胺(mephentermine)。
在另一方面，药物活性化合物用于通过评估含14C化合物或部分的代谢物、运输和/或分布来研究与常规非生物基药物相比药物的代谢。本发明提供一种评估药物活性化合物在患者群体中的代谢的方法，所述方法包括以下步骤：(i)向患者群体中的患者施用至少部分衍生自生物质的药物活性化合物和(ii)评估药物活性化合物的至少一种代谢物的同位素比。
在另一方面，本发明提供一种制备生物质基药物活性化合物的方法，所述方法包括使生物质基芳香烃与另一有机分子反应以产生至少部分基于生物质的药物活性分子。
本文所公开的化合物、组合物和方法提供与本领域相比的某些优点，其包括增加患者对药物产品的接受度和患者依从性。所公开的化合物、组合物和方法的实用性在于，患者知道药物产品或其组成药物活性化合物来源于诸如生物质的天然原料，优选植物(包括但不限于木材、玉米秸秆、甘蔗渣、其他农业资源)，患者依从性得到改善。由于患者对生物基疗法的信心增加，所公开的化合物、组合物和方法导致更高的患者依从性(在某些情况下具有更好的疗效和减少的症状复发)，并因此导致更好的患者转归。
所公开的化合物、组合物和方法的另一个且显著的优点是，所公开的生物基化合物中的任一种都可用于放射性标记研究。例如，此类研究在药物活性化合物和药物产品的代谢研究中是有用的。14C代谢物和部分可在它们随着与活生物体相互作用而移动/或变化时被追踪。部分生物基药物活性化合物可能随着化合物在生物系统中相互作用并被代谢而在对部分的追踪中尤其有用。药物结构可为完全生物基或仅部分生物基的，其中仅一部分(通常为一个或多个芳基)为生物基的，使得不同代谢物具有不同的14C/12C比率。
词汇表：
芳香烃-如本文所用，术语“芳香烃”或“芳香族化合物”用于指包含一个或多个芳族基团的一种或多种烃类化合物，诸如例如，单芳族环系统(例如，苄基、苯基等)和稠合多环芳族环系统(例如，萘基、1,2,3,4-四氢萘基等)。芳香族化合物的实例包括但不限于苯、甲苯、茚满、茚、2-乙基甲苯、3-乙基甲苯、4-乙基甲苯、三甲基苯(例如，1,3,5-三甲基苯、1,2,4-三甲基苯、1,2,3-三甲基苯等)、乙苯、苯乙烯、异丙苯、甲苯、丙苯、二甲苯(例如，对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯)、萘、甲基萘(例如，1-甲基萘)、蒽、9.10-二甲基蒽、芘、菲、二甲基萘(例如，1,5-二甲基萘、1,6-二甲基萘、2,5-二甲基萘等)、乙基萘、二氢化茚、甲基二氢化茚和二甲基二氢化茚。在一些实施方案中，也可产生单环和/或高级环芳香烃。芳香烃还包括含有杂原子取代基的单环和多环化合物，即苯酚、甲酚、苯并呋喃、苯胺、吲哚等。
生物质-如本文所用，术语“生物质”被给定本领域中其常规含义，并用于指代任何可再生的能量或化学品的有机来源。其主要组分可为：(1)树木(木材)和所有其他植被；(2)农产品和废物(谷物、水果、垃圾青贮饲料等)；(3)藻类和其他海洋植物；(4)代谢废物(粪肥、污水)和(5)纤维素城市废物。生物质材料的实例描述于例如，Huber,G.W.等人,“Synthesis of Transportation Fuels from Biomass:Chemistry,Catalysts,andEngineering,”Chem.Rev.106,(2006),第4044-4098页。
生物质已被定义为可转化以用作燃料或用于工业生产的活的和最近死亡的生物材料。作为生物质的标准是，材料应在最近参与碳循环使得燃烧过程中碳的释放在合理短时间内不导致平均净增长(为此，根据这一定义，诸如泥炭、褐煤和煤的化石燃料不被视为生物质，因为它们含有已长时间未参与碳循环的碳，使得其燃烧导致大气二氧化碳的净增加)。最常见地，生物质是指生长用作生物燃料的植物物质，但它还包括用于生产纤维、化学品或热量的植物或动物物质。生物质还可包括可作为燃料燃烧或转化为化学品的可生物降解的废物或副产物，包括城市废物、绿色废物(可生物降解的废物，其包括花园或公园废物，诸如草或花的插枝和树篱修剪物)、耕作的副产物(包括动物粪肥)、食品加工废物、污水污泥以及木浆或藻类产生的黑液。生物质不包括已通过地质过程转化成诸如煤、油页岩或石油的物质的有机材料。生物质广泛且典型地由植物生长，包括芒草、大戟、向日葵、柳枝稷、大麻、玉米(玉蜀黍)、杨树、柳树、甘蔗和油棕(棕榈油)，它们的根、茎、叶、种皮和果实都是潜在有用的。生物质与化石衍生的碳的区别在于存在的14C的量显著高于化石燃料中发现的量。
“生物基”意指药物结构或药物结构的所选部分中的碳衍生自生物质，使得结构或所选部分中的14C含量与活生物体中的14C含量相似，大约为万亿分之一。14C含量可通过辐射计数法或加速器质谱法来测定。
催化热解是指一种用于通过在催化剂存在下快速加热来将含烃材料转化为化学品、燃料或化学品和燃料的工艺。适用于CFP的设备和工艺条件的实例描述于Huber等人的美国专利号8,277,643和9,169,442中以及Huber等人的美国专利申请2013/0060070A1中，所述专利以引用的方式并入本文。生物质催化热解的条件可包括以下特性中的一种或任何组合(其并非旨在限制本发明的更广泛方面)：沸石催化剂、ZSM-5催化剂；包含以下金属中的一种或多种的沸石催化剂：钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、镓、铂、钯、银、磷、钠、钾、镁、钙、钨、锆、铈、镧及其组合；流化床、循环床或提升管反应器；操作温度在300℃至1000℃的范围内；和/或固体催化剂与生物质的质量比在0.1与40之间。
“依从性”是被广泛理解的术语，也称为“遵从性”，并且是指患者遵从剂量方案的程度。这相当于在治疗过程中，患者在开具的时间间隔内坚持以开具的药物量施用药物产品的程度。这里“开具的”可意指医疗专业人员(通常为医生或护士)的处方或非处方药的标签说明。已知许多药物方案的患者依从性较差，并且甚至在许多情况下，用于治疗威胁生命的疾病的药物产品的患者依从性也低至50％。依从性可通过常规手段来测量，例如，询问患者关于他们的施用情况，或测试他们的尿液或血液。为了本发明的目的，可通过询问潜在患者在给定的一组情况下的依从性，或通过询问人们、优选药物使用者关于使用者通常在给定的一组情况下的依从性来测量依从性。在一些实施方案中，可例如通过添加诸如更有可能和极有可能遵守剂量方案减去不太可能或极不可能的类别来计算依从性的变化(参见图2)。
剂量方案为药物的剂量表，包括剂量之间的时间、治疗的持续时间和每次服用的量。剂量方案还包括如何服用药物，以及以何种配方(剂型)。这是常规定义，并且是至少自2016年起于欧洲患者学会(European’s Patient Academy)中存在的定义。
与标准专利术语一样，术语“基本上由...组成”排除了存在会对方法产生实质性影响的附加步骤或对产品产生实质性影响的组分。一般来讲，使用术语“包括”定义的任何本发明方法或产品也可使用更具限制性的术语“基本上由...组成”或在最狭义的情况下“由...组成”来表征。
附图说明
表1列出了小分子药物。
图1是总结显示出消费者百分比的调查数据的图，所述消费者百分比指示会致使他们购买生物基药物的产品中植物基成分的百分比。
图2显示出德国、瑞典和英国消费者预期对生物基西替利嗪的依从性增加。
图3显示出与常规来源的布洛芬相比，德国消费者预期对生物基布洛芬的依从性增加。
具体实施方式
在本发明中，生物基药物是由来源于可再生资源(与化石燃料相反)的起始材料合成的。有许多专利和论文描述了从可再生资源制备生物基材料的方法。用于制备根据本发明的药物组合物的优选的起始材料是通过如上文所引用的Huber专利中描述的生物质的热解所制备的芳香族产物。再举一例，Miller等人于美国专利号9,668,951(并入本文就如同全文复制一样)中描述了以微生物法制备生物基1,3-丙二醇。Cukalovic于2012年根特大学博士论文“Use of microreactor technology and renewable resources to developgreen chemical processes”中描述羟甲基呋喃(HMF)的还原胺化反应产生可转化为6-取代的3-吡啶醇的(5-烷基氨基甲基-2-羟甲基)呋喃结构，所述6-取代的3-吡啶醇可用于感官研究或用于进一步转化成各种药物或农用化学品的起始材料(引用Kohl等人,“TheSelection of Pantoprazole as a clinical Candidate,”J.Med.Chem.(1992),第35卷,第6期,第1049-1057页。Tsolakis等人于Mapping supply dynamics in renewablefeedstock enabled industries:A systems theory perspective on“green”pharmaceuticals,Operations Management Research(2018),第11卷,第83-104页报告，就扑热息痛而言，活性药物成分(API)可由萜类原料柠檬烯或β-蒎烯制成。确定柠檬烯(在柑橘类废物中发现高浓度)或β-蒎烯(从牛皮纸和纸浆工业废料中发现的粗硫酸盐松节油中大量提取)的供应商。Mahmoud在特拉华大学2016年硕士论文The selective synthesis ofaromatics and furans from biomass-derived compounds,Thesis中提到，呋喃的狄尔斯–阿尔德(Diels-Alder)反应是用于将这些化合物转化为芳香族分子、合成药物和多种其他重要分子的重要反应。描述生物基物质的其他出版物包括：Xu等人,Direct productionof indoles via thermos-catalytic conversion of bio-derived furans withammonia over zeolites,Green Chemistry(2015),第17卷,第1281-1290页；Carlson等人,Aromatic Production from Catalytic Fast Pyrolysis of Biomass-derivedFeedstock,Topics in Catalysis(2004),第52卷,第241-252页。
用于生物基碳的测试方法是众所周知的。ASTM D6866–18，标题为使用放射性碳分析测定固体、液体和气体样品中生物基含量的标准测试方法(Standard Test Methods forDetermining the Biobased Content of Solid,Liquid,and Gaseous Samples UsingRadiocarbon Analysis)，为停止呼吸或新陈代谢(诸如收割田间自然生长的作物或草)时碳源与大气中CO2直接平衡的材料提供精确的生物基/生物源碳含量结果。液体闪烁计数法是可用于分析化合物中14C的分布的较老技术；参见，例如，Kent等人,“A Method forObtaining the 14C-Isotope Distribution in Malate(C-2,3),”Anal.Biochem.80,176-182(1977)。最近，加速器质谱法可用于分析化合物中14C的分布。在本发明中，部分生物基化合物可用于研究药物的代谢转化、运输和/或分布。这可通过向人或非人受试者施用完全生物基的或优选部分生物基的化合物、然后收集来自体内或从体内排出的样品来完成。通常，将对样品进行浓缩(必要时，从多个受试者中收集并浓缩)并分析14C的存在、浓度和/或分布。如果需要的话，可将结果与具有相同结构的常规非生物基药物进行比较。
在本发明的一些优选的实施方案中，芳香族起始材料由生物质的热解(优选植物材料的热解)提供；例如，通过并入本文的Huber等人的方法。因此，优选的起始材料包括生物基苯、甲苯和二甲苯。可使用其他芳香族起始材料诸如萘和噻吩，并且这些芳香族起始材料也可衍生自生物质热解。
在一个发明方面，提供了一种生物基或部分生物基药物活性化合物或药物组合物的药物有效剂量。在一些实施方案中，所述剂量包含有包含表1中所示的药物活性化合物中的任一种的药物组合物。组合物可为纯活性成分，或可为与惰性和/或其他药理活性化合物的混合物。化合物可选自表1中所示化合物中的任一种。提供一个实例，即以下所示的生物基或部分生物基兰索拉唑分子的药物有效剂量。
此化合物可为完全生物基的，或其中仅苯基(非吡啶基)为生物基的；或其中兰索拉唑结构中至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％、或30％至90％、或30％至80％、或40％至90％、或50％至100％的碳原子为生物基的。化合物可为基本上完全生物基的。设想了表1中的每种化合物，每次一种，替代上述实例中的“兰索拉唑”。
因此，在另一实例中，提供了如下所示的生物基或部分生物基西替利嗪的药物有效剂量：
此化合物可为完全生物基的，或其中仅苯基为生物基的；或其中西替利嗪结构中至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％、或30％至90％、或30％至80％、或40％至90％、或50％至100％的碳原子为生物基的。化合物可为基本上完全生物基的。设想了表1中的每种化合物，每次一种，替代上述实例中的“西替利嗪”。
方案1.盐酸西替利嗪的合成
从西替利嗪的上述合成可以容易看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供西替利嗪，其中12/20个碳原子(芳基中的碳)为生物基的或13/20个碳原子(包括叔碳)为生物基的。通过使用非芳香族生物基化合物可提供更高的百分比。
二盐酸西替利嗪的替代方法是从4-氯氯苄开始(广东化工,2008,35,66–67)(方案2)。
方案2.4-氯氯苄合成二盐酸西替利嗪的方法
合成二盐酸西替利嗪的最常见方法是利用引入4-氯二苯甲酮或4-氯二苯甲醇的化学反应。途径选择如下所示(方案3)
方案3.西替利嗪中间体的途经
Org&Biomolecular Chem,2017,15,4984–91)
Zhurnal Organicheskoi Khimii,1989,25,2372–4
Tetrahedron Lett,1983,24,5181–4
中国科学技术大学学报,1993,23,359–1
精细化工,2014,31,68–71
Tetrahedron Lett,1987,28,2053-6
Chemical Engineering Journal,2018,331,443–9
上述化学反应中使用的基本化学品可来源于苯或甲苯-实例如方案4中所示。
方案4.衍生自苯或甲苯的中间体的实例
氯己定(chlohexamed forte)的合成
从氯己定的这种合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供氯己定，其中12/22个碳原子(芳基中的碳)为生物基的或在使用生物基烷基胺的情况下更高。
源自苯的中间体4-氯苯胺：
方案1.(CN 104788326 A)
源自甲苯的中间体2-硝基苯甲醛：
步骤1：Gerald Booth(2007)."Nitro Compounds,Aromatic".Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry.Weinheim:Wiley-VCH。
步骤2：Lauth,Bull.Soc.Chim.France,(3)31,133(1904)。
从氨溴索的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供氨溴索，其中7/13个碳原子(甲苯基中的碳)为生物基的或在使用生物基非芳香族起始材料的情况下更高。
比沙可啶(乐可舒)的合成
方案1.Kottler等人美国专利2,764,590 Certain 4,4'-disubstituted-diphenylpyridyl methanes and process。
从比沙可啶的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供氯己定，其中12/22个碳原子(芳基中的碳)为生物基的或16/22个碳原子(包括生物基乙酸酐)为生物基的。
源自甲苯的中间体苯酚
方案2.W.W.Kaeding等人Ind.Eng.Chem.Process Des.Dev.,1965,4(1),第97–101页,"Oxidation of Toluene and Other Alkylated Aromatic Hydrocarbons to BenzoicAcids and Phenols."
赛洛唑啉(Olynth)的合成
方案1.Hueni美国专利2,868,802A 2-(y-Tert-butyl-o,o'-dimethyl-phenyl-methyl)-imidazoline and salts。
源自间二甲苯的中间体对叔丁基-邻:邻’-二甲基苯基乙腈。
方案2.
步骤1：Mohammad Ismail等人,Journal of Scientific&Industrial Research,第67卷,2008年5月,第371-373页,"Reaction of xylenes with tert-butylchloride inpresence of anhydrous aluminium chloride."
步骤2：Buu-Hoi和P.Cagniant,Bulletin de la Societe Chimique de France,1942,第9卷,第889页
从赛洛唑啉的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供赛洛唑啉，其中8/14个碳原子(来自二甲苯的碳)为生物基的或10/14个碳原子(包括生物基烷基胺)为生物基的。
双氯芬酸(扶他林加强版)的合成
方案1.Journal of the Indian Chemical Society,第83卷,第8期第838-841页
从双氯芬酸的合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供双氯芬酸，其中13/14个碳原子(来自苯和甲苯的碳)为生物基的或14/14个碳原子(包括导致形成羧酸基的生物基化合物)为生物基的。
中间体：
源自苯的2,6-二氯苯胺
方案2.
步骤1：U.Beck,E.
"Chlorinated Benzenes and other Nucleus-Chlorinated Aromatic Hydrocarbons"Ullmann's Encyclopedia of IndustrialChemistry,2012,Wiley-VCH,Weinheim。
步骤2：Gerald Booth(2007)."Nitro Compounds,Aromatic",Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,2012,Wiley-VCH,Weinheim。
步骤3：Rylander,P.N.Hydrogenation Methods,Academic Press,NY,1985,第104–116页。
源自甲苯的2-氯苯乙酸
方案3.
步骤1：Petroleum Chemistry,第39卷,第3期第188-190页
步骤2：Kajigaeshi,Shoji等人Tetrahedron Letters,1988,第29卷,第45期第5783–5786页
步骤3：Journal of Organic Chemistry,第39卷,第2420–2424页
克霉唑(凯妮汀)的合成
方案1.Arzneimittel-Forschung/Drug Research,第42卷,第6期,第832-835页
从克霉唑的合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供克霉唑，其中17/20个碳原子为生物基的。
源自甲苯的中间体2-氯三氯甲苯
方案2.
步骤1：Justus Liebigs Annalen der Chemie,第146卷,第322-331页
步骤2：Justus Liebigs Annalen der Chemie,第493卷,第153页,第156页,第164页
奥美拉唑(奥美拉挫赫素)的合成
方案1.Nicolau等人欧洲专利1992619 A1 Process for preparing2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazoles and the intermediate compounds usedtherein。
中间体：
源自(Z)-3-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯和甲基丙二酸二乙酯的4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶
方案2.
步骤1-3：Mittelbach,等人Acta Chemica Scandinavica,Series B:OrganicChemistry and Biochemistry,1988,第42卷,第8期第524-529页
从奥美拉唑的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供奥美拉唑，其中6/17个碳原子为生物基的；可从生物基非芳香族化合物获得更高浓度的生物基碳原子。
方案3.
源自苯的(-)-薄荷基5-甲氧基-2-苯并咪唑基亚磺酸酯
步骤1：Justus Liebigs Annalen der Chemie,第164卷,第162页,第176页。
步骤2：Fujimoto等人Tetrahedron,1996,第52卷,第11期第3889–3896页
步骤3：Derkacheva等人J.Gen.Chem.USSR(英文译本),1981,第51卷,第10期第2319-2324页。
步骤4：Liao等人Journal of Organic Chemistry,2012,第77卷,第15期第6653-6656页
步骤5：Uchida等人Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1989,第37卷,第6期第1517-1523页
步骤6和7：Nicolau等人欧洲专利1992619 A1 Process for preparing 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazoles and the intermediate compounds usedtherein。
氟比洛芬(西吡氯铵)的合成
方案1：Quasdorf,Kyle W.等人Journal of the American Chemical Society,2009,第131卷,第49期第17748–17749页。
从氟比洛芬的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供氟比洛芬，其中6/15个碳原子(来自苯硼酸中的芳基)为生物基的；或在两个芳基都是生物基的情况下为12/15个。
源自苯的中间体苯硼酸：
方案2.
步骤1：Justus Liebigs Annalen der Chemie,第164卷,第162页,第176页。
步骤2：Robertson,D.L.(2007-01-03)."Grignard Synthesis:Synthesis ofBenzoic Acid and of Triphenylmethanol"
步骤3：Washburn,RM；Levens,E；Albright,CF；Billig,FA(1963)." Benzeneboronic anhydride".Organic Syntheses.；合订本,4,第68页
萘普生(多洛敏)的合成
方案1.Harrison；Lewis；Nelson；Rooks；Roszkowski；Tomolonis；Fried Journalof medicinal chemistry,1970,第13卷,第2期,第203-205页。
源自萘的中间体6-甲氧基-2-萘乙酸：
方案2.
步骤1：Gerald Booth(2005),"Naphthalene Derivatives",Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,Weinheim:Wiley-VCH。
步骤2：Org.Synth.1940,20,18。
步骤3：Arakawa等人Journal of Materials Chemistry,2012,第22卷,第28期第13908-13910页。
步骤4：Wu等人Journal of the American Chemical Society,2005,第127卷,第45期第15824-15832页。
步骤5：Chemical Communications,第46卷,第10期,第1697-页
从萘普生的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供萘普生，其中10/14个碳原子(来自萘)为生物基的；或通过使用生物基试剂时为11/14个或14/14个。
多西拉敏(霍加尔)的合成
方案1.
-源自苯
步骤1：Justus Liebigs Annalen der Chemie,第164卷,第162页,第176页。
步骤2至4：Nilesh等人,World J.Pharm.Sci.2016,4(3),478-481,“An efficientand safe process for synthesis of doxylamine succinate.”-pdf附件
从多西拉敏的上述合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供多西拉敏，其中6/17个碳原子(来自苯)为生物基的；或通过使用生物基试剂时为10/17个或更多个。
洛哌丁胺的合成
方案1.Chen,Zhengming等人Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第14卷,第21期第5275-5279页。
源自苯的中间体3,3-二苯基四氢呋喃-2-亚基二甲基溴化胺。
从洛哌丁胺的合成可以看出，在一些优选的实施方案中，本发明提供洛哌丁胺，其中18/29个碳原子(来自芳基)为生物基的；或通过使用生物基试剂时为16/29个或22/29个(包括生物基乙酸乙酯)或更多个。
方案2.
步骤1：Justus Liebigs Annalen der Chemie,第164卷,第162页,第176页。
步骤2：Song,Bingrui等人Advanced Synthesis and Catalysis,2011,第353卷,第10期第1688-1694页
步骤3：Arnold,Donald R.等人Canadian Journal of Chemistry,1987,第65卷,第2734-2743页。
步骤4：Synthetic Communications,第10卷,第11期第881-888页。
步骤5：Yaksh美国专利5,994,372 A Peripherally active anti-hyperalgesicopiates。
步骤6：Chen等人Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第14卷,第21期第5275-5279页。
在另一实例中，公开了如下所示的生物基或部分生物基美芬丁胺的药物有效剂量。
此化合物可为完全生物基的，或其中仅苯基为生物基的；或其中美芬丁胺结构中至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％、或30％至90％、或30％至80％、或40％至90％、或50％至100％的碳原子为生物基的。化合物可为基本上完全生物基的。设想了表1中的每种化合物，每次一种，替代上述实例中的“美芬丁胺”。
在另一个优选的实施方案中，活性化合物为布洛芬：
此化合物可为完全生物基的，或其中仅苯基为生物基的；或其中布洛芬结构中至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％、或30％至90％、或30％至80％、或40％至90％、或50％至100％的碳原子为生物基的。化合物可为基本上完全生物基的。
在另一实施方案中，公开了一种治疗患者的方法，所述方法包括施用或开具药物有效剂量的生物基或部分生物基药物活性化合物或药物组合物。在一些实施方案中，患者意识到或以其他方式知道化合物或组合物为生物基的。在一些情况下，方法包括告知患者组合物包含生物基活性成分的步骤。可以口头或书面形式(诸如通过标签)或两者告知患者。
在另一实施方案中，公开了一种治疗患者的方法，其中生物基药物有效材料与另一种或多种药物一起用于治疗中，作为包含两种材料的共同剂量，或在依序治疗中使用，其中生物基材料和其他一种或多种材料以包括两种材料的方案施用。
除了生物基药物活性化合物外，所公开的组合物还可含有常规药物活性化合物。
本公开不限于制备药物活性化合物的任何特定的一种或多种方法。通常，本发明结构是使用通过在催化剂存在下热解生物质所获得的产物制得的。可进行催化热解工艺以产生高产率的芳香烃，特别是苯、甲苯和二甲苯。这些生物基芳香烃在药物结构合成中的后续使用可产生药物结构，其中芳香环(任选地具有附接的甲基或甲氧基基团)为生物基的。
本文所述的部分或完全生物基化合物和组合物替代了衍生自石油化学品的常规药物化合物和组合物。大多数“天然产物”仅仅是基于其在自然界中的存在来鉴定，但是通过基于石化产品的合成化学工艺在商业规模上制备。通过发酵工艺或通过从天然来源提取制备的稀有可商购获得的药物活性化合物将为“生物源的”(并具有隐秘的(telltale)同位素14C/12C比率)，并且这些可商购获得的药物活性化合物不包括在所要求保护的主题中；尽管是关于仅部分生物源的可商购获得的药物活性化合物；具有较高质量％生物基碳的部分或完全生物基化合物和组合物包括在所要求保护的主题中。
在一些优选的实施方案中，药物结构为西替利嗪或含有芳香环结构的其他抗组胺药。在一些优选的实施方案中，药物结构使用至少部分生物基苯、甲苯或二甲苯、或C9+芳香烃或这些中的某种混合物来产生。在一些实施方案中，药物有效剂量呈片剂、胶囊、注射剂或其他剂型的形式，其药物质量为至少0.1mg、或至少0.5mg、或至少1mg、或至少5mg或至少10mg、或0.01mg至10mg、或0.5mg至5mg。
实施例-患者依从性
对101名英国(UK)居民、106名德国(DE)居民和63名瑞典(SE)居民进行了调查，他们都使用西替利嗪。询问此调查中的人关于西替利嗪的一系列问题。如图1中可见，西替利嗪中较高百分比的植物材料将导致更多人购买该生物基药物。还询问调查中的人“你认为如果用环保的可再生植物原料生产药物而非用标准材料/合成化学品制备药物，你更有可能完成整个药物疗程吗？请按1-5的等级进行排名，其中1为极不可能并且5为极有可能。”从此问题中发现，非常令人惊讶的是，生物基西替利嗪将增加依从性(遵从性)，使48％与67％之间的人更有可能或极有可能依从药物的服用。这些结果如图2中所示。
对于药物布洛芬得到了类似的结果。在展示了由50％植物原料制备的布洛芬包装后，询问受访者是否“与常用药物相比，患者将更有可能、可能或不太可能......依从地服用他/她的药物。”如图3中可见，对405名德国居民的调查令人惊讶地显示，45％的受访者认为患者在服用生物基药物时依从性将更高。
因此，数据显示，使用生物基药物(相对于化石燃料，其具有更高的14C/12C比率)导致患者依从性水平得到惊人的提高。
Claims (31)
1.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用药物有效量的西替利嗪，所述西替利嗪衍生自植物材料并且包含至少50质量％的生物基碳。
2.如权利要求1所述的方法，其中西替利嗪中20个碳原子中的12个或13个为生物基的。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述西替利嗪在剂量方案中至少5天内以多个剂量施用，并且其中患者依从性增加至少20％。
4.一种药物活性化合物，其包含西替利嗪，其中20个碳原子中至少12个为生物基的。
5.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用药物有效量的化合物，所述化合物衍生自植物材料并且包含至少50质量％的生物基碳；并且其中所述化合物为氯己定(chlorhexamed forte)、氨溴索(沐舒坦)、比沙可啶(乐可舒)、赛洛唑啉(Olynth)、双氯芬酸(扶他林加强版)、克霉唑(凯妮汀)、奥美拉唑(奥美拉唑赫素)、氟比洛芬(西吡氯铵)、萘普生(多洛敏)、多西拉敏(霍加尔)、洛哌丁胺和布洛芬。
6.一种药物活性化合物，其至少部分衍生自生物质。
7.如权利要求6所述的药物活性化合物，其包含至少一个芳族基团并且其中所述化合物的所述至少一个芳族基团衍生自生物质。
8.如权利要求7所述的药物活性化合物，其中所述整个化合物衍生自生物质。
9.一种药物活性化合物，其具有与活生物体的14C:12C同位素比相似的14C:12C同位素比。
10.一种药物活性化合物，其选自具有约万亿分之一的14C含量的表1的列表。
11.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为兰索拉唑或美芬丁胺。
12.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其用于治疗过敏症状。
13.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求6至10中任一项所述的化合物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其包含至少两种药物活性化合物。
16.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如权利要求13所述的组合物。
17.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如权利要求13所述的组合物。
18.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如权利要求14所述的组合物。
19.如权利要求1至3和16至18中任一项所述的方法，其中所述患者知道所述至少一种药物活性化合物至少部分衍生自生物质。
20.如权利要求19所述的方法，其中患者依从性得到改善。
21.一种改善患者对药物剂量方案的依从性的方法，所述方法包括在所述剂量方案中施用至少部分衍生自生物质的药物活性化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述剂量方案包括至少3天内的多个剂量。
23.一种用于改善患者对药物剂量方案的依从性的物质X，其中物质X为以下中的一种：氯己定(chlorhexamed forte)、氨溴索(沐舒坦)、西替利嗪(赫素)、比沙可啶(乐可舒)、赛洛唑啉(Olynth)、双氯芬酸(扶他林加强版)、克霉唑(凯妮汀)、奥美拉唑(奥美拉唑赫素)、氟比洛芬(西吡氯铵)、萘普生(多洛敏)、多西拉敏(霍加尔)、洛哌丁胺和布洛芬；并且其中物质X包含至少10质量％的生物基碳。
24.一种药物活性化合物，其中10质量％与90质量％之间的碳原子为生物基的。
25.一种评估药物活性化合物在患者群体中的代谢的方法，所述方法包括以下步骤：(i)向所述患者群体中的患者施用至少部分衍生自生物质的药物活性化合物和(ii)评估所述药物活性化合物的至少一种代谢物的同位素比。
26.一种制备生物质基药物活性化合物的方法，所述方法包括使生物质基芳香烃与另一有机分子反应以产生至少部分基于生物质的药物活性分子。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述药物活性化合物为兰索拉唑、西替利嗪或美芬丁胺。
28.如权利要求24所述的药物活性化合物，其中所述化合物为氯己定、氨溴索、西替利嗪、比沙可啶、赛洛唑啉、双氯芬酸、克霉唑、奥美拉唑、氟比洛芬、萘普生、多西拉敏、洛哌丁胺或布洛芬。
29.一种含有为部分或完全生物基的碳原子的化合物，其中所述化合物包含用于治疗感染或用于追踪新陈代谢的氯己定、用于治疗呼吸道疾病的氨溴索、用于治疗过敏症状的西替利嗪、治疗便秘的比沙可啶、治疗鼻塞的赛洛唑啉、治疗疼痛和炎症性疾病的双氯芬酸、治疗真菌感染的克霉唑、治疗胃溃疡和酸反流的奥美拉唑、治疗疼痛和关节炎的氟比洛芬、治疗发热和疼痛的萘普生、治疗过敏症状的多西拉敏、治疗腹泻的洛哌丁胺、以及治疗发热和疼痛的布洛芬；并且其中所述药物活性化合物包含至少10质量％的生物基碳。优选地，至少40％、或至少50％、或至少70％或100％的生物基碳。
30.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为：氯己定，其中22个碳中的12个为生物基的；氨溴索，其中13个碳中的7个为生物基的；比沙可啶，其中22个碳中的12个或16个为生物基的；赛洛唑啉，其中14个碳中的8个或10个为生物基的；双氯芬酸，其中14个碳中的13个为生物基的；克霉唑，其中20个碳中的17个为生物基的；奥美拉唑，其中17个碳中的6个为生物基的；氟比洛芬，其中15个碳中的6个或12个为生物基的；萘普生，其中14个碳中的10个或11个为生物基的；多西拉敏，其中17个碳中的6个或10个为生物基的；或洛哌丁胺，其中29个碳中的16个、18个或22个为生物基的。
31.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用药物有效量的布洛芬，其中至少50％的碳衍生自植物。
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