CN112375023A - 缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用 - Google Patents

缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112375023A
CN112375023A CN202011227588.6A CN202011227588A CN112375023A CN 112375023 A CN112375023 A CN 112375023A CN 202011227588 A CN202011227588 A CN 202011227588A CN 112375023 A CN112375023 A CN 112375023A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reacting
thiosemicarbazone
adamantane
synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011227588.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112375023B (zh
Inventor
侯瑞斌
夏艳
朱家慧
李东风
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changchun University of Technology
Original Assignee
Changchun University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changchun University of Technology filed Critical Changchun University of Technology
Priority to CN202011227588.6A priority Critical patent/CN112375023B/zh
Publication of CN112375023A publication Critical patent/CN112375023A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112375023B publication Critical patent/CN112375023B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种缩氨基硫脲类化合物，并且对其进行了生物活性的分析；缩氨基硫脲类化合物在制备抗菌药物方面的应用；本发明以水合肼出发合成了重要中间体6a～6h，分别与金刚烷苯甲醛反应,合成了8个金刚烷芳香醛缩氨基硫脲化合物,其结构可以通过红外、核磁氢谱、碳谱和质谱的方法所确证，并对其抗菌活性进行了体外测试，结果对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌有很好的抑菌效果。

Description

缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用。
背景技术
席夫碱(Schiffbase)通常是由含有活泼羰基和氨基的物质通过缩水形成含亚氨基(HC=N)或烷亚氨基(RC=N)的一类有机化合物。20世纪70年代初，含硫席夫碱及其金属配合物的合成和应用受到人们的重视，研究表明，含硫席夫碱即缩氨基硫脲类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，它具有抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫及抗疟疾等生物活性. 因此, 人们对缩氨基硫脲化合物的生物活性研究尤为活跃。研究发现如果改变醛酮的结构或在N(4)上引入不同的活性基团, 可以改善它的抗菌、抗癌活性。因此，合成结构多样的缩氨基硫脲类化合物，进一步研究其构效关系，具有重要的理论意义和实际应用价值。
金刚烷因其具有独特的化学性质和物理性质，在精细化工、医药制造等多个领域中被广泛应用。近年来，在医药领域，对于金刚烷及其衍生物的研究越来越成为焦点，尤其是金刚烷及其衍生物在制备各种特效药物方面表现出良好的药学性能，其药理作用主要表现在抗病毒、抗抑郁、抗肿瘤等方面。
发明内容
本发明目的是提供缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用。
缩氨基硫脲类化合物，它的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中R基为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
所述的缩氨基硫脲类化合物，它是由下述方法制备的：
1）化合物2的合成：4.65mmol的1-溴代金刚烷1g、2.32mmol的无水碳酸钾360mg、精制甲苯15mL和10%的钯/碳742mg，在氮气下反应20~30h；降温至35~45℃，过滤多次冲洗滤饼，合并滤液旋蒸，纯化，干燥，得到1-（对甲苯）金刚烷；
2）化合物3的合成：1.0mmol的1-（对甲苯）金刚烷200mg、1.2mmol的过氧化苯甲酰188mg、N-溴代琥珀酰亚胺10mg和四氯化碳15mL，在氮气、75~85℃油浴下反应15~20h；降温至35~45℃，过滤，旋蒸，纯化，干燥，得到2.2 1-（4-（溴甲基）苯基）金刚烷；
3）化合物4的合成：0.32mmol的2.2 1-（4-（溴甲基）苯基）金刚烷100mg和0.46mmol的六次甲基四胺64.29mg，加入5mL的乙醇、5mL的水，反应25~35min；逐滴加入6mL的冰乙酸，加热回流，反应3.5~4.5h；再加入1mL浓盐酸，继续反应1.2~2小时；冷却至室温，调节pH至中性；用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，纯化，得到化合物4；
4）化合物6的合成：1.0mmol的5a-h 1eq，加入25mL的DMF，1.2eq的NaOH（1.2mmol）、1.0eq的CS2（1.0mmol）室温下反应2h后加入3.0eq的水合肼（3.0mmol），加热65℃，反应1h；冷却至室温，将溶液倒入碎冰中，有沉淀析出；抽滤，滤饼用乙醇重结晶；
5）化合物7a-h的合成：将1.0mmol化合物4的乙醇溶液逐滴加入到1.2mmol的化合物6a-h的乙醇溶液中，并加入5d的冰乙酸，加热回流，反应5-6h冷却至室温，过滤，浓缩，纯化，得到化合物7a-h，即缩氨基硫脲类化合物；
所述的5a-h结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
，R基从5a到5h分别为o-FPh，o-OCH3Ph，m-FPh, m-OCH3Ph, Ph, p-FPh, p-OCH3Ph, p-CH3Ph。
缩氨基硫脲类化合物在制备抗菌药物方面的应用；
所述的抗菌是抗大肠杆菌或抗枯草芽孢杆菌。
本发明提供了一种缩氨基硫脲类化合物，并且对其进行了生物活性的分析；缩氨基硫脲类化合物在制备抗菌药物方面的应用；本发明以水合肼出发合成了重要中间体6a～6h，分别与金刚烷苯甲醛反应,合成了8个金刚烷芳香醛缩氨基硫脲化合物, 其结构可以通过红外、核磁氢谱、碳谱和质谱的方法所确证，并对其抗菌活性进行了体外测试，结果对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌有很好的抑菌效果。
附图说明
图1 化合物7a-h的合成路线图；
图2 化合物2的合成路线；
图3 化合物3的合成路线；
图4 化合物4的合成路线；
图5 化合物6a-h的合成路线；
图6 化合物7a-h的合成路线,。
具体实施方式
实施例1 金刚烷芳香醛缩氨基硫脲化合物的制备
一、实验用品
化合物的熔点用 XRC1 显微熔点仪测定, 温度未校正; 1H NMR 谱用 Bruker (400MHz) (Me4Si 作内标, CDCl3为溶剂); 质谱用 Finnigan-MAT4510 型质谱仪测定; 元素分析用 Carlo-Erba-1106 型元素分析仪测定; 红外光谱用 FT-IR169 (固体用 KBr 压片,液体用液膜法); 薄层色谱用硅胶 GF254 (青岛海洋化工厂产品).所用试剂均为化学纯或分析纯, 除特别注明外, 未经进一步处理。
二、目标化合物7a-h的合成
1、化合物2（中间产物）的合成
1g的1-溴代金刚烷（4.65mmol）、无水碳酸钾360mg（2.32mmol）、15mL的精制甲苯以及10%的钯/碳（Pd/C）742mg，氮气保护下回流反应24h。温度降至40℃时，将反应液过滤，旋蒸，得到白色粗产品，经过柱层析纯化，得到白色粉末状固体。将化合物2放入真空干燥箱中进行干燥，产率为86%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.12 – 2.05 (m, 3H), 1.91 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.85 –1.61 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.49 , 134.88 , 128.82 , 124.72 ,49.39 , 43.34 , 36.90 , 35.88 , 35.61 , 29.07 , 20.86 , 1.03
2、化合物3（中间产物）的合成
化合物2（1-（对甲苯）金刚烷）（200mg、1.0mmol）、过氧化苯甲酰（188mg、1.2mmol）、10mg的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、15mL的四氯化碳，氮气保护下，油浴锅温度为80℃，反应16h后，当反应液的温度降至40℃左右，将其过滤，得到黄色液体，并将其进行旋蒸，纯化，得到淡黄色固体为化合物3，干燥。
1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 7.19 (d, 4H), 4.43 (d, 2H), 2.03 (s, 3H),1.83 (s, 6H), 1.70 (d, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 128.82 , 125.37 , 43.13, 36.79 , 33.69 , 28.95 .
3、化合物4（中间产物）的合成
向瓶中加入化合物 1-（4-（溴甲基）苯基）金刚烷（100mg、0.32mmol）和六次甲基四胺（64.29mg、0.46mmol），并向其中加入5mL的乙醇、5mL的水，反应半小时后逐滴加入6mL的冰乙酸，加热回流。反应4小时后，再加入1mL的浓盐酸，继续反应1.5小时。冷却至室温，用NaOH溶液调节pH至中性。用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。抽滤，旋蒸，纯化。得到白色固体。产率为66.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.79 (d, J = 10.6 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.82 , 129.65 , 125.56 , 42.94 , 36.69 .
4、化合物6a-h（中间产物）的合成
化合物5a-h代表（R基分别为o-FPh，o-OCH3Ph，m-FPh, m-OCH3Ph, Ph, p-FPh, p-OCH3Ph, p-CH3Ph）；向茄形瓶中加入1eq的5a-h（1.0mmol），加入25mL的DMF，1.2eq的NaOH（1.2mmol）、1.0eq的CS2（1.0mmol）室温下反应2h后加入3.0eq的水合肼（3.0mmol），加热65℃，反应1h；冷却至室温，将溶液倒入碎冰中，有沉淀析出；抽滤，滤饼用乙醇重结晶。
6a： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.19 (dq,J = 22.4, 7.7 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 180.44, 156.88, 154.46,127.82, 127.72, 127.13, 126.39, 126.32, 124.16, 115.56. FT-IR (KBr, cm-1)3265.31, 3193.09, 1622.36, 1543.94, 1481.12, 1226.07, 738.74, 509.02.
6b： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),7.04 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6) δ 178.87, 149.87, 128.63, 124.26, 121.63, 120.16, 111.28, 56.35. FT-IR (KBr, cm-1) 3313.47, 3193.43, 1598.89, 1537.88, 1457.01, 1271.81, 1238.42,903.15 1021.23, 750.41, 482.61.
6c： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 179.70, 141.72,129.94, 119.24, 40.29. FT-IR (KBr, cm-1) 3291.84, 3193.52, 1622.12, 1456.99,1224.76, 808.48, 509.10.
6d： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J =7.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.55, 140.90, 129.28, 115.64, 109.96, 109.21, 55.54.FT-IR (KBr, cm-1) 3266.26, 3190.51, 1624.18, 1482.83, 1457.42, 1288.24,1228.66, 1030.40, 722.04.
6e： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.42 -7.22 (m,2H), 7.17-7.05 (m, 1H), 4.81 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 180.05,139.79, 128.52, 124.49, 123.78. FT-IR (KBr, cm-1) 3300.04, 3156.12, 1635.80,1524.39, 1488.93, 1282.00, 1217.49, 1068.07, 971.13, 894.88, 735.19, 609.89.
6f： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.55 (d, J =37.9 Hz, 2H), 7.14 (dt, J = 17.5, 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6) δ 180.34, 136.14, 126.33, 115.13, 114.91. FT-IR (KBr, cm-1) 3307.96,3108.03, 1636.04, 1493.81, 1284.91, 1208.69, 905.59, 813.48, 502.85.
6g： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.37 (dd, J =53.0, 8.5 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 180.45, 156.69, 132.72, 126.03, 113.76, 55.71. FT-IR(KBr, cm-1) 3312.45, 3158.14, 1635.19, 1508.62, 1489.55, 1240.97, 1031.78,829.78, 509.71.
6h： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.49 (d, J =6.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ 180.09, 137.18, 133.68, 128.99, 124.02, 20.96. FT-IR(KBr, cm-1) 3291.18, 3191.53, 1615.95, 1537.23, 1060.91, 806.74, 726.66,441.48.
5、化合物7a-h的合成
将化合物4（1.0mmol）的乙醇溶液逐滴加入到化合物6a-h（1.2mmol）的乙醇溶液中，并加入少量的冰乙酸，加热回流，反应5-6h冷却至室温，过滤，浓缩，纯化，得到化合物7a-h（淡黄色粉末或固体）；它们的结构确证如下：
7a：淡黄色固体，产率62%, m.p.178-180℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91(s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 24.5, 9.3 Hz, 3H), 2.06(s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.74 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 127.92,125.50, 124.39, 55.35, 42.91, 36.65, 28.79. FT-IR (KBr, cm-1) 3298.94,3141.85, 2899.12, 2846.27, 1621.21, 1545.86, 1221.97, 805.11, 745.76. MS, m/z(%): 408.3 [M+H]+.
7b：淡黄色粉末，产率60%, m.p.187-189℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89(s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H),7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24- 6.89 (m, 3H), 3.91(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.75 (s, 6H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 151.41, 143.06, 127.53, 125.78, 123.50, 120.35, 56.56, 42.86,39.44, 36.60, 28.74. FT-IR (KBr, cm-1) 3154.70, 2899.16, 1599.45，1235.88,1193.39, 1031.00, 743.44. MS, m/z(%): 420.3 [M+H]+.
7c：淡黄色固体，产率79%, m.p.175-177℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89(s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J =11.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.75 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ 163.19, 153.66, 143.93, 128.05, 125.46, 121.50, 112.57, 42.86, 36.60. FT-IR(KBr, cm-1) 3135.56, 2987.81, 2900.50, 2847.06, 1599.16, 1541.58, 1272.83,1064.02, 548.94. MS, m/z (%): 408.3[M+H]+.
7d：淡黄色固体，产率53%, m.p.174-176℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77(s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.34 -7.15 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.74 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.49,143.52, 129.18, 127.98, 125.46, 118.01, 111.53, 111.17, 55.64, 42.87, 36.60,28.74. FT-IR (KBr, cm-1) 3125.97, 2899.24, 2845.76, 1597.70, 1546.41, 1463.44,1288.53, 767.71, 546.23, 448.62. MS, m/z (%): 420.3 [M+H]+.
7e：淡黄色固体 产率49%, m.p.170-171℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68(s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J =8.6 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s,3H), 1.86 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 1.74 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ176.31, 143.43, 128.48, 127.96, 126.07, 125.44, 42.88, 36.62, 28.76. FT-IR(KBr, cm-1)3138.58,1198.23, 803.73, 744.39, 493.02. MS, m/z (%): 390.1[M+H]+.
7f：淡黄色固体，产率50%, m.p.188-190℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79(s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J =8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.89 (d, J= 9.0 Hz, 6H), 1.74 (s,6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ176.72, 158.89, 143.56, 135.95, 128.49, 127.97, 125.44, 115.01, 42.87, 36.61,28.75. FT-IR (KBr, cm-1）3155.17, 2900.14,2845.94, 1526.22, 1508.51, 1196.02,928.48, 836.46, 553.47, 499.03. MS, m/z (%): 408.3[M+H]+.
7g：淡黄色粉末，产率57%, m.p.196-197℃；1H NMR(400 MHz,DMSO -d 6) δ 11.68 (s,1H), 9.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.41 (s, 4H), 6.94 (s, 2H),3.77 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.42, 143.23, 131.91, 127.90,125.41, 113.78, 55.77, 42.92, 36.64, 28.78. FT-IR (KBr, cm-1) 3135.42,2980.90, 2899.64, 1608.72, 1532.53, 1510.61, 1233.24, 1014.33, 804.52,548.38. MS, m/z (%): 420.3[M+H]+.
7h：淡黄色固体，产率89%, m.p.177-179℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71(s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J =9.5 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.88 (s,6H), 1.74 (s, 6H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 143.30, 131.86, 128.96, 127.93,126.09, 125.44, 42.87, 36.61, 28.75. FT-IR (KBr, cm-1) 3132.79, 2896.53,2845.57, 1532.84, 1492.85, 1264.08, 1201.14, 1176.71, 835.84, 449.53. MS, m/z(%): 404.4[M+H]+.
实施例2 抗菌实验
一、LB培养基的制备
称取1g的胰蛋白胨、500mg的酵母提取物、1g的NaCl与95mL蒸馏水中，摇晃直至完全溶解，然后调节其pH至7.0定容至100mL；（固体培养基另加1.8g-2g的琼脂），高压灭菌，待其温度降至55℃时将其倒入平板中；冷却凝固后将其封边留作备用。
二、菌株的活化
在超净台上用接种环将平板上的菌株接种到液体培养基中，置于37℃恒温摇床培养箱中培养18-24h，然后置于冰箱0-4℃下冷藏备用。用移液枪吸取少量菌液于无菌生理盐水中，震荡均匀，制成菌悬液。用血球计数板计数，调整菌体悬浊液浓度，使菌体含量为1×106-2×106mL-1。
三、抑菌活性的测试
采用的是管碟法，首先吸取100μL菌悬液加入平板中，用无菌涂布棒在培养基表面轻轻地涂布均匀，然后在平板标记区域放置牛津杯，用移液枪吸取梯度稀释的样品溶液（7a-7h溶液）和抗生素（氨苄西林）各50μL，将其依次放入牛津杯中；阳性对照为氨苄西林，阴性对照为DMSO溶液；将细菌平板置于37℃温箱中培养24h，观察抑菌圈大小，记录结果；并测定最低抑菌浓度。均做3个重复实验。
评价标准：抑菌圈直径>18mm表示对菌株有很好的抑菌效果，直径在14-17mm则表示有中等的抑菌效果，10-13mm说明化合物对菌株的抑菌效果非常弱，当抑菌圈直径<10mm时认为对菌株几乎没有抑菌效果。
Figure DEST_PATH_IMAGE022
结果：从表1可以看出，化合物7e对大肠杆菌的抑制效果最好，与抗生素氨苄西林的效果相当，化合物7e, 7f, 7d, 7g对大肠杆菌有中等抑菌活性，而化合物7a, 7b, 7c,7h几乎对大肠杆菌没有抑菌活性；化合物7g对枯草芽孢杆菌的抑菌活性最好，比氨苄西林的抑菌效果略低，7a, 7c, 7d, 7h对枯草芽孢杆菌有中等抑菌效果，化合物7b, 7e有较弱的抑菌效果，化合物7f对其几乎没有抑菌效果。
四、最低抑菌浓度（MIC）的测试
采用涂平板的方法，具体操作同以上管碟法相同，检测化合物不同浓度下的抑菌情况，以肉眼下检测，待测化合物对菌株的最低抑菌浓度为菌株没有增值的最低浓度和菌株没有明显增殖的最高浓度的平均值，重复3次。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
评价标准：抑菌圈直径>18mm表示对菌株有很好的抑菌效果，直径在14-17mm则表示有中等的抑菌效果，10-13mm说明化合物对菌株的抑菌效果非常弱，当抑菌圈直径<10mm时认为对菌株几乎没有抑菌效果。
结果：从表2可以看出，化合物7e，7g的抑菌效果最好，对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌均有较强抑制作用；总体来说，化合物7a-h对革兰氏阳性菌的抑菌效果比革兰氏阴性菌的抑菌效果好。

Claims (4)

1.缩氨基硫脲类化合物，它的结构式为：
Figure 961158DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述的缩氨基硫脲类化合物，它是由下述方法制备的：
1）化合物2的合成：4.65mmol的1-溴代金刚烷1g、2.32mmol的无水碳酸钾360mg、精制甲苯15mL和10%的钯/碳742mg，在氮气下反应20~30h；降温至35~45℃，过滤多次冲洗滤饼，合并滤液旋蒸，纯化，干燥，得到1-（对甲苯）金刚烷；
2）化合物3的合成：1.0mmol的1-（对甲苯）金刚烷200mg、1.2mmol的过氧化苯甲酰188mg、N-溴代琥珀酰亚胺10mg和四氯化碳15mL，在氮气、75~85℃油浴下反应15~20h；降温至35~45℃，过滤，旋蒸，纯化，干燥，得到2.2 1-（4-（溴甲基）苯基）金刚烷；
3）化合物4的合成：0.32mmol的2.2 1-（4-（溴甲基）苯基）金刚烷100mg和0.46mmol的六次甲基四胺64.29mg，加入5mL的乙醇、5mL的水，反应25~35min；逐滴加入6mL的冰乙酸，加热回流，反应3.5~4.5h；再加入1mL浓盐酸，继续反应1.2~2小时；冷却至室温，调节pH至中性；用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，纯化，得到化合物4；
4）化合物6的合成：1.0mmol的5a-h 1eq，加入25mL的DMF，1.2eq的NaOH（1.2mmol）、1.0eq的CS2（1.0mmol）室温下反应2h后加入3.0eq的水合肼（3.0mmol），加热65℃，反应1h；冷却至室温，将溶液倒入碎冰中，有沉淀析出；抽滤，滤饼用乙醇重结晶；
5）化合物7a-h的合成：将1.0mmol化合物4的乙醇溶液逐滴加入到1.2mmol的化合物6a-h的乙醇溶液中，并加入5d的冰乙酸，加热回流，反应5-6h冷却至室温，过滤，浓缩，纯化，得到化合物7a-h，即缩氨基硫脲类化合物；
所述的5a-h结构式为：
Figure 263265DEST_PATH_IMAGE002
，R基从5a到5h分别为o-FPh，o-OCH3Ph，m-FPh, m-OCH3Ph, Ph, p-FPh, p-OCH3Ph, p-CH3Ph。
3.缩氨基硫脲类化合物在制备抗菌药物方面的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的抗菌是抗大肠杆菌或抗枯草芽孢杆菌。
CN202011227588.6A 2020-11-06 2020-11-06 缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用 Active CN112375023B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011227588.6A CN112375023B (zh) 2020-11-06 2020-11-06 缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011227588.6A CN112375023B (zh) 2020-11-06 2020-11-06 缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112375023A true CN112375023A (zh) 2021-02-19
CN112375023B CN112375023B (zh) 2022-11-01

Family

ID=74578395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011227588.6A Active CN112375023B (zh) 2020-11-06 2020-11-06 缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112375023B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447427A (en) * 1979-01-04 1984-05-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method for treating bacterial infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones
US4598095A (en) * 1982-03-05 1986-07-01 Tamio Nishimura Antiviral isothiosemicarbazones

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447427A (en) * 1979-01-04 1984-05-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method for treating bacterial infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones
US4598095A (en) * 1982-03-05 1986-07-01 Tamio Nishimura Antiviral isothiosemicarbazones

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AAMAL A. AL-MUTAIRI，等: "Synthesis, Antimicrobial, and Anti-Proliferative Activities of Novel 4-(Adamantan-1-yl)-1-arylidene-3-thiosemicarbazides, 4-Arylmethyl N0-(Adamantan-1-yl) piperidine-1-carbothioimidates, and RelatedDerivatives", 《MOLECULES》 *
ANTONIOS KOLOCOURIS，等: "New 2-(1-Adamantylcarbonyl)pyridine and 1-Acetyladamantane Thiosemicarbazones–Thiocarbonohydrazones: Cell Growth Inhibitory,Antiviral and Antimicrobial Activity Evaluation", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 *
JIAHUI ZHU1,等: "Synthesis and antibacterial activity of novel Schiff bases of thiosemicarbazone derivatives with adamantane moiety", 《MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112375023B (zh) 2022-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Khidre et al. Synthesis and anti-microbial activity of some 1-substituted amino-4, 6-dimethyl-2-oxo-pyridine-3-carbonitrile derivatives
Desai et al. Microwave induced synthesis of fluorobenzamides containing thiazole and thiazolidine as promising antimicrobial analogs
Fathalla et al. Synthesis of new 2-thiouracil-5-sulfonamide derivatives with biological activity
CN112341402B (zh) 一种可用于医疗护理过程中抑菌的嘧啶类化合物的制备方法及应用
CN112375023B (zh) 缩氨基硫脲类化合物的制备及其应用
CN109651333A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用
Reddy et al. Synthesis, nematicidal and antimicrobial properties of bis-[4-methoxy-3-[3-(4-fluorophenyl)-6-(4-methylphenyl)-2 (aryl)-tetrahydro-2H-pyrazolo [3, 4-d] thiazol-5-yl] phenyl] methanes
CN101020689A (zh) 1－(3－吲哚基)－6,7－亚甲二氧基－1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物、制备方法和用途
CN101020688A (zh) 1－(3－吲哚基)－1,2,3,4－四氢－β－咔啉衍生物、制备方法和用途
CN106220558B (zh) N-4-吡啶酰基-脱氢枞胺衍生物及其制备方法和应用
CN113880780B (zh) 苯甲脒类衍生物、制备方法及应用
Chodvadiya et al. Synthesis and characterization of n-methyl indole derivatives via desulfitative displacement by various amines and its antimicrobial activity
CN111269247B (zh) 具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法
CN110627705B (zh) 一种n-苄基吲哚缩氨基硫脲类衍生物、制备及应用
CN107540627B (zh) 一类具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪杂环衍生物及其制备方法和用途
CN114507158A (zh) 一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α-氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用
CN110447651B (zh) 一种喹唑啉酮类化合物及在制备或防治农业植物病害中的应用
CN116323584A (zh) 一种稠环二酰亚胺衍生物、其制备方法和应用
CN107536835B (zh) 1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用以及药物
CN106220559B (zh) N-3-吡啶酰基-脱氢枞胺衍生物及其制备方法和应用
CN106316939B (zh) N-2-吡啶酰基-脱氢枞胺及其制备方法和应用
CN108395426B (zh) 含噻二唑与喹啉结构Schiff碱类衍生物及制备应用
CN105130896B (zh) 一类含硫脲取代基的萘酰亚胺衍生物，其制备方法及应用
CN114621214B (zh) 一种抗菌席夫碱n-酰化物及其制备方法和应用
Tran et al. Synthesis and biological evaluation of halogen-substituted 1, 4-naphthoquinones as potent antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant