CN112367998B - 用组胺-3受体反向激动剂进行治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通过施用治疗有效量的组胺‑3受体(H3R)反向激动剂N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺或其可药用盐来治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的新方法。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明提供了通过施用治疗有效量的组胺-3受体(histamine-3 receptor，H3R)反向激动剂N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐来治疗发作性睡病、日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness)、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病(Parkinson’s disease)、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)相关的睡眠和警觉障碍(sleepand vigilance disorder)的新方法。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。
背景技术
发作性睡病是涉及调节睡眠-觉醒(sleep-wake)周期的能力降低的一种慢性神经病症，并且其特征在于日间过度嗜睡和异常快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠表现，包括猝倒(由强烈情绪触发的肌张力的突然丧失)、从觉醒直接过渡至REM睡眠(DREM)期、睡眠麻痹和入睡前幻觉(Lancet 369：499-511)。发作性睡病的一个常见原因是由于下丘泌素/食欲肽受体2(hypocretin/orexin receptor 2)中的突变或配体产生的缺失引起的有缺陷的下丘泌素/食欲肽传导(Neurobiol Dis 2001；8：525-34)。此外，发作性睡病分类为：1型发作性睡病(或与猝倒相关的发作性睡病)，其与脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中具有低的或不可检测的下丘泌素/食欲肽A水平的下丘泌素/食欲肽产生神经元的缺失相关；2型发作性睡病(或不与猝倒相关的发作性睡病)，其与CSF中下丘泌素/食欲肽A的正常水平相关(Nat Sci Sleep.2015；7：159-169)；以及由于医学病症引起的发作性睡病。
患有发作性睡病的人在一天期间的任何时间均会经历不可抗拒的睡意侵袭(attack of sleep)，并且如果该冲动变得势不可挡(overwhelming)，患有发作性睡病的人将入睡持续数秒至数小时的时间。发作性睡病的睡眠发作(sleep episode)可在没有任何预兆的情况下发生，如果患者正在驾驶、在路上行走或操作机器，则其可能是危险的。发作性睡病的这些症状导致发作性睡病个体的生活质量显著降低。睡眠紊乱(sleepdisturbance)例如日间过度嗜睡、失眠、睡眠片段化和昼夜非节律性以及睡眠开始和维持障碍(disorder of sleep initiation and maintenance)在患有神经退行性病症如帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和其他形式的痴呆(如路易体痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆等)的患者中是常见的(Psychogeriatrics 2015；15，65-74；Neurol Sci.2013；34：1291-1296)。
中枢神经系统的组胺能神经支配仅由后下丘脑中的结节乳头核(tuberomammillary nucleus)产生。组胺能途径的激活产生觉醒，而降低的组胺能活性导致嗜睡。组胺遵循这样的昼夜节律：在觉醒期间为高水平并且在睡眠期间为较低水平。这是对来自不同来源的许多信号进行整合的结果，其达到顶点以产生昼夜变化下的促觉醒作用。组胺在调节食欲肽/下丘泌素途径中也发挥整合的作用，所述食欲肽/下丘泌素途径被认为具有强促觉醒作用(CNS NeurolDisord Drug Targets 2007；6：31-43)。发现与健康志愿者相比，在具有和不具有低下丘泌素/食欲肽水平的发作性睡病患者中，CSF中组胺水平均较低(Sleep 2009；32：175-80)。脑促觉醒系统也通过组胺能神经元通过组胺-3受体的拮抗作用来激活，所述组胺-3受体是通过反馈抑制组胺的合成和释放来控制组胺周转的位于突触前的组胺自受体(Drugs.2013；73(16)：1771-1781)。组胺H3受体的拮抗作用增强了组胺H1受体上的突触组胺信号传导并促进觉醒(Neuropharmacology.2016；106：35-36)。
已报道了数种组胺-3受体拮抗剂/反向激动剂在临床前物种如小鼠中的促觉醒活性(Biol Pharm Bull 31：2163-2181；Curr Top Med Chem 8：988-1002)。组胺-3受体不仅与组胺能神经元的活性增强，而且与另一些增长的觉醒途径(如去甲肾上腺素能神经元、胆碱能神经元或多巴胺能神经元)的活性增强相关。经验性证据表明，H3R拮抗剂/反向激动剂可具有用于治疗多种睡眠障碍(包括日间过度嗜睡障碍和发作性睡病)的有前景的功用(Neurobiol Dis 1：74-83.)。因此，H3R反向激动剂可以是用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍(shift work sleep disorder)、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的潜在药物候选物。
患有睡眠相关病症的个体在其日常生活期间可能面临一些问题。因此，为了改善生活质量并使睡眠/觉醒周期正常化，需要开发用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍、或者与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物治疗。本发明的H3R反向激动剂已通过调节治疗效力所需的神经递质而产生促觉醒作用。因此，其可以是用于发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的潜在治疗。
发明概述
本发明的目的是提供用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍、或者与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法。
在第一方面中，本发明涉及治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍、或者与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗与猝倒相关的发作性睡病、不与猝倒相关的发作性睡病或由于医学病症引起的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗日间过度嗜睡的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗昼夜节律性睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在制备用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明涉及用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物组合物，其包含组胺-3受体反向激动剂N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐及其可药用赋形剂。
附图简述
图1a：SUVN-G3031在大鼠中对(R)-α-甲基组胺诱导的致渴(dipsogenia)的影响。在(R)-α-甲基组胺之前60分钟施用SUVN-G3031。
图1b：SUVN-G3031在大鼠中对(R)-α-甲基组胺诱导的致渴的影响。在(R)-α-甲基组胺之前120分钟施用SUVN-G3031。
图2：SUVN-G3031在雄性Wistar大鼠中的促觉醒作用。
图3：SUVN-G3031在雄性C57BL6J小鼠中的促觉醒作用。
图4：SUVN-G3031在经食欲肽-B损伤的雄性Wistar大鼠中对觉醒(图4a)和睡眠((图4b-REM睡眠)和(图4c-NREM睡眠))的影响。
图5：SUVN-G3031在经食欲肽-B损伤的雄性Wistar大鼠中对从觉醒直接过渡至REM睡眠(DREM)的影响。
图6：SUVN-G3031在雄性Wistar大鼠的前额皮质中对组胺调节的影响。
图7：SUVN-G3031在雄性Wistar大鼠的前额皮质中对多巴胺和去甲肾上腺素调节的影响。
发明详述
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“反向激动剂”是指与内源性形式的受体或与组成型激活形式的受体结合并且抑制由低于正常基础水平活性(其是在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观察到的)的活性形式的受体引发的基线胞内响应或者降低GTP与膜的结合的化合物。优选地，与在不存在反向激动剂的情况下的基线响应相比，在存在反向激动剂的情况下基线胞内响应被抑制至少30％，更优选至少50％并且最优选至少75％。
组胺-3受体反向激动剂的一个实例是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
以上确定的化合物的可药用盐的一些实例包括但不限于N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
本文中使用的术语“发作性睡病”是指以白天期间反复出现的睡眠发作为特征的慢性神经病症，并且其也被称为导致人在不适当的时间突然入睡的罕见长期脑病症。脑无法正常调节睡眠和觉醒模式，这可导致不规律的睡眠特征、势不可挡的睡眠发作、日间过度嗜睡、睡意侵袭、猝倒、睡眠麻痹以及在夜里过度做梦和觉醒。
本文中使用的术语“猝倒”是指通常响应于情绪(例如笑和愤怒)导致的虚弱和可能的昏倒的肌控制的可逆性降低或暂时性丧失。其可导致含糊不清的言语和膝屈曲，或者在更严重的情况下导致完全麻痹。部分或完全的猝倒侵袭的持续时间从数秒至30分钟不等。
本文中使用的术语“与猝倒相关的发作性睡病或1型发作性睡病”是指日间过度嗜睡与以下中一者或两者的组合；在处于清醒(awake)或者低的或缺乏CSF下丘泌素-1(食欲肽)水平的情况下的肌张力的突然丧失。其可导致含糊不清的言语和膝屈曲，或者在更严重的情况下导致完全麻痹。这些事件通常由强烈的情绪，例如喜悦、惊奇、笑或愤怒触发。1型发作性睡病由下丘泌素(食欲肽)的缺乏引起。具有低下丘泌素的患者患有1型发作性睡病，即使他们未表现出猝倒也如此。
本文中使用的术语“不与猝倒相关的发作性睡病或2型发作性睡病”是指持续的日间过度嗜睡，但无猝倒和包括以下的症状：患者小睡(have a nap)数小时并且在觉醒之后感到恢复精神，但在短时间之后，再次感到疲倦。
本文中使用的术语“由于医学病症引起的发作性睡病”是指也称为继发性或症状性发作性睡病的病症组。通常导致发作性睡病伴猝倒的医学病症可以是肿瘤、结节病、影响下丘脑的动静脉畸形、损害下丘脑的多发性硬化斑块、副肿瘤综合征antt-Ma2抗体、Neimann-Pick C型疾病或科-勒综合征(Coffin-Lowry syndrome)。通常导致不与猝倒相关的发作性睡病的医学病症可以是：头创伤、强直性肌营养不良、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、帕金森病或多系统萎缩。
本文中使用的术语“阻塞性睡眠呼吸暂停”是指主要在睡眠期间发生的呼吸障碍，其后果是可以持续为嗜睡形式的整个觉醒时间。这种越来越广为人知的疾病的特征在于睡眠期间上气道的周期性萎陷，以及呼吸暂停(呼吸周期性中止)、呼吸不足(呼吸的反复降低)或者通气的连续或持续降低、以及日间过度嗜睡、神经认知缺陷和抑郁。其影响身体中的几乎每个系统，即导致心血管病症的发病率提高。
本文中使用的术语“轮班工作睡眠障碍”是指特征在于影响工作时间与典型睡眠期重叠的人的失眠和过度嗜睡的昼夜节律性睡眠障碍。
本文中使用的术语“昼夜节律性睡眠障碍”是指影响睡眠时间的睡眠障碍系列。患有昼夜节律性睡眠障碍的人无法入睡，并且在工作和学校以及社会需求的通常所需的时间清醒。不规律的睡眠-觉醒型的昼夜节律性睡眠障碍是昼夜节律性睡眠障碍的一种罕见形式，并且其特征在于在整个24小时时间内多次小睡、无主要的夜间睡眠发作并且天与天不规律。时差型(jet lag type)的昼夜节律性睡眠障碍是其中由于跨时区旅行导致的不同身体周期彼此之间以及与昼夜周期之间暂时性不同步的病症。轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍是其中由于在身体自然睡眠时间期间工作而引起的昼夜节律受到干扰以及患者在调节以适应所需时间表方面具有严重困难的病症。
本文中使用的术语“日间过度嗜睡”是指整天感到非常困倦，并且难以集中和保持清醒。
本文中使用的术语“在夜里过度做梦和觉醒”是指通常当你入睡时(入睡前幻觉)或正好在觉醒之前或在觉醒期间(醒后幻觉)出现的梦。
本文中使用的术语“睡意侵袭”是指突然入睡并且没有预兆。
本文中使用的术语“不宁腿综合征”是指导致移动腿的势不可挡的冲动的神经性睡眠障碍。不宁腿综合征使得难以实现足够舒适的入睡。症状通常在夜里更糟糕。不宁腿综合征导致每晚更少小时数的睡眠。在严重的情况下许多人每晚的睡眠少于5个小时。在较温和的情况下，睡眠不会受到太大干扰，尽管睡眠可能是质量较差的。由不宁腿综合征造成的累积睡眠损失可使人在日间期间过度困倦，导致易激惹并使得集中困难。这可能对职业生活和个人生活具有重大影响。患有不宁腿综合征的人更可能患有抑郁或焦虑。
本文中使用的术语“REM行为障碍”是指通常在REM睡眠不完全或缺乏期间发生的麻痹，从而使得人能够“表演出(act out)”他或她的生动、激烈和暴力的梦。
本文中使用的术语“创伤后应激障碍”是指与所遭受的创伤的结果相关的特定行为，包括破坏性睡眠问题。患有PTSD的那些人遭受的睡眠-觉醒障碍包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、梦魇症(nightmare disorder)和特发性睡眠过度等。
本文中使用的术语“孤独症”是指孤独症谱系障碍，其是特征在于在社交技能、重复性行为、言语和非言语沟通方面具有挑战并且特征在于独特的优势和差异的一系列病症。孤独症的人会经历由另外的压力引起的睡眠过度。
本文中使用的术语“唐氏综合征(Down Syndrome)”是指由存在21号染色体的第三拷贝的全部或部分引起的遗传病症。唐氏综合征中发作性睡病的发病率高于正常群体。
本文中使用的术语“周期性肢体运动(Periodic Limb Movement)”是指其中患者在睡眠期间不自主地运动肢体并且具有与运动相关的症状或问题的睡眠障碍。
本文中使用的术语“克莱恩-莱文综合征(kleine-levin syndrome)”是指特征在于反复的睡眠过度发作并且程度不同、行为或认知紊乱、强迫性进食行为以及性欲亢进的罕见疾病。
本文中使用的术语“帕金森病”是指与导致该疾病的运动障碍和神经精神病症特征的黑质纹状体束中多巴胺能神经元的退化相关的神经退行性病症。此外，除运动起始和控制的问题之外，帕金森病患者还具有睡眠和警觉障碍。
“睡眠和警觉障碍”包括日间过度嗜睡，包括睡意侵袭、睡眠开始障碍、睡眠维持障碍、睡眠障碍性呼吸、睡眠呼吸暂停、睡眠异态(parasomnia)和昼夜非节律性。
本文中使用的术语“痴呆”是指与严重到足以使人进行日常活动的能力降低的记忆或其他思维技能的衰退相关的症状组。痴呆分类为由于阿尔茨海默病引起的痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、额颞痴呆、克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、混合性痴呆和/或老年性痴呆。此外，痴呆患者也可患有睡眠和警觉障碍。
本文中使用的术语“多发性硬化”是指影响中枢神经系统的慢性进行性疾病，并且是脑和脊髓的潜在致残性疾病。
本文中使用的术语“注意缺陷多动障碍”是指以持续性注意不集中(persistentinattention)、多动以及不时的冲动性为标志的慢性病症，并且开始于儿童期且通常持续至成年期。
术语“治疗有效量”被定义为(i)有效产生期望的治疗效果，(ii)治疗特定疾病、病症或障碍，(iii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状以及(iv)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物/药物的量。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且通过与合适的有机或无机酸或者酸衍生物反应来制备，这取决于本文中所述化合物上存在的特定取代基。可药用盐包括但不限于二甲磺酸盐、二盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二盐酸盐和酒石酸盐。更优选地，可药用盐是二盐酸盐。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括动物，例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马和人。更优选地，患者是人。
本文中使用的化合物是具有以下化学结构的N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐(也称为SUVN-G3031)：
化合物SUVN-G3031及其制备已分别在US9079888和US9802896中描述。
在本发明的上下文中，本文中使用的术语“治疗(treatment或treating)”意指对哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(a)减慢或抑制临床症状的发展；和/或(b)使临床症状消退。
本文中使用的术语“用于……的化合物”包括以下中的任一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)化合物的使用方法，(3)在治疗……中的用途，(4)用于制备用于治疗的药物组合物/药物的用途，或(5)治疗/预防/降低/抑制的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的活性化合物。
实施方案：
本发明涵盖但不限于本文中所述的所有实施例，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与猝倒相关的发作性睡病或不与猝倒相关的发作性睡病或由于医学病症引起的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗与猝倒相关的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗不与猝倒相关的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗由于医学病症引起的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗日间过度嗜睡的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症和唐氏综合征、月经相关睡眠过度(menstrual related hypersomnia)或克莱恩-莱文综合征相关的日间过度嗜睡的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与选自路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆、额颞痴呆和/或老年性痴呆的痴呆相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在优选实施方案中，本发明涉及治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与猝倒相关的发作性睡病、不与猝倒相关的发作性睡病或由于医学病症引起的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与猝倒相关的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗不与猝倒相关的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于医学病症引起的发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗日间过度嗜睡的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症和唐氏综合征、月经相关睡眠过度或克莱恩-莱文综合征相关的日间过度嗜睡的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与选自路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆、额颞痴呆和/或老年性痴呆的痴呆相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗与猝倒相关的发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗不与猝倒相关的发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗由于医学病症引起的发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗日间过度嗜睡中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症和唐氏综合征、月经相关睡眠过度或克莱恩-莱文综合征相关的日间过度嗜睡中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在治疗选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐用于治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐用于治疗与选自路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆、额颞痴呆和/或老年性痴呆的痴呆相关的睡眠和警觉障碍的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗与猝倒相关的发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗不与猝倒相关的发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗由于医学病症引起的发作性睡病中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗日间过度嗜睡中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症和唐氏综合征、月经相关睡眠过度或克莱恩-莱文综合征相关的日间过度嗜睡中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在治疗与选自路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆、额颞痴呆和/或老年性痴呆的痴呆相关的睡眠和警觉障碍中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与猝倒相关的发作性睡病或不与猝倒相关的发作性睡病或由于医学病症引起的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与猝倒相关的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗不与猝倒相关的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗由于医学病症引起的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗日间过度嗜睡的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症和唐氏综合征、月经相关睡眠过度或克莱恩-莱文综合征相关的日间过度嗜睡的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与选自路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆、额颞痴呆和/或老年性痴呆的痴呆相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与猝倒相关的发作性睡病、不与猝倒相关的发作性睡病或由于医学病症引起的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与猝倒相关的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗不与猝倒相关的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗由于医学病症引起的发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗日间过度嗜睡的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症和唐氏综合征、月经相关睡眠过度或克莱恩-莱文综合征相关的日间过度嗜睡的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型的昼夜节律性睡眠障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗选自路易体痴呆、血管性痴呆、由于帕金森病引起的痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆、额颞痴呆和/或老年性痴呆的痴呆的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐与莫达非尼(modafinil)或其可药用盐的组合，其用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、轮班工作睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍。
本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯胶、镁砂、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇(例如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液)等，或多种赋形剂的混合物。
在又一个方面中，本发明的活性化合物可以以丸剂(pill)、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂(pellet)、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等形式配制。这样的药物组合物及其制备过程是本领域中公知的。
在又一个方面中，本发明的药物组合物包含按重量计1％至90％，5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中活性化合物或其可药用盐的量可以为约0.1mg至约500mg或约5mg至约400mg或约5mg至约250mg或约7mg至约150mg，或在落入1mg至500mg的更广范围内的任何范围内。
实施例
下文给出的实施例仅通过举例说明的方式提供，并因此不应被解释为限制本发明的范围。
缩写：
ANOVA：方差分析(analysis of variance)
AP：前后(Anterior Posterior)
aCSF：人工脑脊液(Artificial Cerebrospinal fluid)
CaCl2.2H2O：二水氯化钙
DREM：觉醒直接过渡至REM睡眠
DV：背腹侧(Dorsal Ventral)
DTT：：二硫苏糖醇(dithiothreitol)
EC50：半最大有效浓度(half maximal effective concentration)
EDTA：乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid)
EMG：肌电图(electromyogram)
EEG：脑电图(electroencephalogram)
GTP：鸟苷三磷酸(guanosinetriphosphate)
HCl：盐酸
HEPES：4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
h：小时
Hz：赫兹
IC50：半最大抑制浓度
Kg：千克
Ki：抑制常数
KCl：氯化钾
LC-MS/MS：液相色谱法-质谱/质谱法(Liquid chromatography-Massspectrometry/Mass spectrometry)
mg：毫克
MgCl2：氯化镁
min：分钟
ML：内外(Medial Lateral)
mM：毫摩
nmol/L：纳摩尔/升
NaCl：氯化钠
ng：纳克
nM：纳摩
p.o.：经口(Per oral)
RAMH：(R)-α-甲基组胺
s.c.：皮下
S.E.M.：均数标准误(standard error of the mean)
μL：微升
μM：微摩
θ：Theta
实施例1：在人和大鼠组胺-3受体的情况下的Ki值的确定：
从表达人组胺-3受体或大鼠组胺-3受体的重组CHO-k1细胞制备组胺-3膜。放射性配体(RS)-α-甲基组胺[环-1，2-3H]购自American Radiolabeled chemicals(ARC)(目录号ART 1342)。终配体浓度为3nM；非特异性决定因素是甲基组胺(100μM)与组胺-3膜(60μg/孔)。将甲基组胺用作阳性对照。在25℃下，在包含5mM MgCl2的结合缓冲液50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液中进行反应，持续60分钟。通过快速过滤来终止孵育，随后使用预先涂覆有0.5％聚乙烯亚胺的96孔收获板(Millipore，目录号MSFCNXB50)洗涤结合混合物4次。将板干燥，并使用MicroBetaTriLux通过闪烁计数来确定收集在过滤器上的结合放射性。从每个数据点减去非特异性结合。将在存在未经标记化合物的情况下的放射性配体结合表示为总结合的百分比，并且将其相对于该化合物的log浓度绘图。使用GraphPad Prism 4数据分析软件包和曲线拟合程序(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)确定Ki值。在这些受试的测定条件下，对于人和大鼠组胺-3受体中的参考化合物甲基组胺的获得的Ki值分别为3.45nM和2.62nM。
| 实施例 | 在人H3情况下的Ki | 在大鼠H3情况下的Ki |
| SUVN-G3031 | 8.73nM | 9.79nM |
参考文献：
1.Timothy WL et al.，Molecular Pharmacology，55：1101-1107(1999).
实施例2：在人组胺-3受体情况下的IC50值的确定：
根据以下操作，在EurofinsCerepPanlabs下对化合物进行测试。
材料和方法：
受体来源：在CHO-K1细胞中表达的人重组体
放射性配体：[35S]-GTPγS
载剂：1％DMSO
参考激动剂：R(-)-α-甲基组胺
激动剂浓度：30nM
阳性对照：硫丙咪胺(thioperamide)
孵育条件：在30℃下在包含100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA的20mMHEPES(pH 7.4)中进行反应，持续30分钟。在孵育之后，在发光计数器上测量闪烁，并且将其与对照值进行比较以便确定受试化合物与克隆的组胺-3结合位点的任何相互作用。
结果：
化合物SUVN-G3031表现出反向激动剂的功能性质。以下将IC50值制成表格：
| S.No. | 化合物 | IC50(nM) |
| 1 | 硫丙咪胺(阳性对照) | 140 |
| 2 | SUVN-G3031 | 20 |
参考文献：
1.Laitinen JT and Jokinen M，J Neurochem.71(2)：808-816(1998)
实施例3：致渴测定
实验由3天组成。将动物单独饲养在其居住笼(home cage)中。记录24小时的耗水量(water consumption)，持续2天。根据2天耗水量的平均值将大鼠随机化。在实验当天，将大鼠用载剂和SUVN-G3031经口处理，在1小时之后，将动物用2.5mg/kg的载剂或R-α-甲基组胺(RAMH)s.c.处理。在载剂或R-α-甲基组胺的处理之后60分钟和120分钟时，通过称量每个瓶精确至0.1g来记录每只动物的耗水量。
统计学分析：通过使用graph pad prism软件包，通过单因素ANOVA随后是Dunnett事后检验对数据进行比较和评估。
结果：SUVN-G3031在大鼠中于60分钟(图1a)和120分钟(图1b)下阻断了(R)-α-甲基组胺诱导的致渴，表明SUVN-G3031阻断了组胺-3受体(体内)。
实施例4：使用遥测脑电图(EEG)记录，SUVN-G3031在雄性Wistar大鼠中对睡眠和觉醒谱的影响
将大鼠用异氟烷(Baxter India Private Limited；氧中4％用于诱导；2％用于维持)麻醉，并将其固定到立体定位架(Stoelting，Illinois，USA)中以进行手术。制备切口以露出前囟点，相对于前囟点获取坐标。将遥测发射器(telemetric transmitter)(ModelF40-EET；DSI，St.Paul，MN，USA)植入到大鼠的腹膜内腔中，并且将引线皮下隧穿至头部。使用不锈钢螺钉(CMA Microdialysis，Stockholm，Sweden)在AP+2.0mm，ML±2.2mm的坐标(Paxinos and Watson，2004)处将一对电极硬膜外植入到额皮质区中以记录EEG，并且用牙科丙烯酸水门汀(dental acrylic cement)( plus)将电极固定至颅。将第二引线组植入到颈肌中以记录肌电图(EMG)。使用不可吸收性缝合线闭合切口。在手术恢复最少2周之后，使动物适应于处理操作，并且在第一实验日之前，向其给予模拟给药，持续3天。
在研究当天，使用磁体将发射器开启，并将动物与居住笼一起转移至接收器上。在灯亮(light-on)之后3小时，使用Ponemah(版本5.2)软件开始记录。在基础记录2小时之后，以交叉设计(cross-over design)用载剂或SUVN-G3031处理动物，在剂量之间具有一周的清除期(washout period)。在处理之后继续记录6小时。收集EEG和EMG作为初级信号，并在500Hz下采样。然而，在250Hz下对温度和活动进行采样。存储数据以使用NeuroScore软件(版本3.0)进行离线分析。
统计学分析：使用Neuroscore用自动标准睡眠评分方案对EEG数据进行评分。根据对使用10秒时期(epoch)的EEG频率和振幅特征以及EMG活动的视觉分析，将啮齿动物的EEG和EMG数据人工分类为三种睡眠/觉醒状态之一：清醒、REM(快速眼动/异相睡眠)或NREM(非快速眼动/慢波睡眠)。将觉醒活动(waking activity)限定为伴有中等至高水平EMG活动的、在低频带中具有低功率的相对低振幅的EEG活动。将NREM限定为伴有最小EMG活动的、在0.5至4Hz的低频带中具有更大功率的一般高振幅的EEG活动。REM睡眠的特征在于集中在θ(6至9Hz)范围中的中等和恒定振幅的EEG活动，以及无(或仅零星的)EMG活动。REM睡眠总是先于NREM睡眠。REM可以以应该＞1的θ和δ功率之比以及无或最小EMG活动为特征。
针对SUVN-G3031给药之后的前4个小时，计算在觉醒中度过的累积时间，并使用ANOVA和Dunnett多重比较检验将其针对载剂处理进行比较。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。每个受试组由6至12只大鼠组成。
结果：与载剂相比，用SUVN-G3031(10和30mg/kg，p.o.)进行的处理显著延长了在觉醒期中度过的时间(图2)，表明SUVN-G3031将在治疗日间过度嗜睡中具有有益作用。
参考文献：
1.Drutel G.，Peitsaro N，Karlstedt K，Wieland K，Smit MJ，Timmerman H，etal.Mol.Pharmacol 59，1-8(2001).
2.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York
实施例5：使用遥测EEG记录，SUVN-G3031在雄性C57BL/6J小鼠中对睡眠和觉醒谱的影响
将小鼠用异氟烷(Baxter India Private Limited；氧中4％用于诱导；2％用于维持)麻醉，并将其固定到立体定位架(Stoelting，Illinois，USA)中以进行手术。制备切口以露出前囟点，相对于前囟点获取坐标。将遥测发射器(Model F20-EET；DSI，St.Paul，MN，USA)植入到大鼠的腹膜内腔中，并且将引线皮下隧穿至头部。在AP+1.0mm，ML±2.0mm的坐标(Franklin and Paxinos，20074)处将一对柔性弹簧电极硬膜外植入到额皮质区中以记录EEG，并且用牙科丙烯酸水门汀( plus)将电极固定至颅。将第二引线组植入到颈肌中以记录EMG。使用不可吸收性缝合线闭合切口。在手术恢复最少2周之后，使动物适应于处理操作，并且在第一实验日之前，向其给予模拟给药，持续3天。
在研究当天，使用磁体将发射器开启，并将动物与居住笼一起转移至接收器上。在光照开始之后3小时，使用Ponemah(版本5.2)软件开始记录。在基础记录2小时之后，以交叉设计用载剂或SUVN-G3031处理动物，在剂量之间具有一周的清除期。在处理之后继续记录6小时。收集EEG和EMG作为初级信号，并在500Hz下采样。然而，在250Hz下对温度和活动进行采样。存储数据以使用NeuroScore软件(版本3.0)进行离线分析。
统计学分析：使用Neuroscore用自动标准睡眠评分方案对EEG数据进行评分。根据对使用10秒时期的EEG频率和振幅特征以及EMG活动的视觉分析，将啮齿动物的EEG和EMG数据人工分类为三种睡眠/觉醒状态之一：清醒、REM(快速眼动/异相睡眠)或NREM(非快速眼动/慢波睡眠)。将觉醒活动限定为伴有中等至高水平EMG活动的、在低频带中具有低功率的相对低振幅的EEG活动。将NREM限定为伴有最小EMG活动的、在0.5至4Hz的低频带中具有更大功率的一般高振幅的EEG活动。REM睡眠的特征在于集中在θ(6至9Hz)范围中的中等和恒定振幅的EEG活动，以及无(或仅零星的)EMG活动。REM睡眠总是先于NREM睡眠。REM可以以应该＞1的θ和δ功率之比以及无或最小EMG活动为特征。
针对SUVN-G3031给药之后的前4个小时，计算在觉醒中度过的累积时间，并使用ANOVA和Dunnett多重比较检验将其针对载剂处理进行比较。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。每个受试组由5只小鼠组成。
结果：与载剂相比，用SUVN-G3031(10和30mg/kg，p.o.)进行的处理引起在觉醒期中度过的时间显著延长(图3)，表明SUVN-G3031将在治疗日间过度嗜睡中具有有益作用。
参考文献：
1.Drutel G.，Peitsaro N，Karlstedt K，Wieland K，Smit MJ，Timmerman H，etal.Mol.Pharmacol 59，1-8(2001).
2.Franklin KBJ and Paxinos G.(2007)The mouse brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York.
实施例6：使用遥测EEG记录，SUVN-G3031在经食欲肽-B-皂草毒蛋白损伤的雄性Wistar大鼠中对睡眠和觉醒谱的影响
将大鼠用4％异氟烷(Baxter India Private Limited)麻醉，并在整个手术持续期间用2％异氟烷维持。在异氟烷麻醉下，将大鼠置于立体定位仪中，并在外侧下丘脑(坐标：AP：-3.5mm；ML：±1.5mm；DV：-8.7mm)3中接受包含490ng的食欲肽-B-皂草毒蛋白缀合物(Advanced Targeting System，San Diego，CA，USA)或盐水溶液的0.5μL的双侧微注射。使用玻璃微量移液器(尖端20μm)进行微注射。在该操作结束时施用镇痛处理和抗生素处理。
在注射食欲肽-B-皂草毒蛋白之后，将遥测发射器(Model F40-EET；DSI，St.Paul，MN，USA)植入到大鼠的腹膜内腔中，并且将引线皮下隧穿至头部。使用不锈钢螺钉(CMAMicrodialysis，Stockholm，Sweden)在AP+2.0mm，ML±2.2mm的坐标(Paxinos and Watson，2004)3处将一对电极硬膜外植入到额皮质区中以记录EEG，并且用牙科丙烯酸水门汀( plus)将电极固定至颅。将第二引线组植入到颈肌中以记录EMG。使用不可吸收性缝合线闭合切口。在手术恢复约3周之后，使动物适应于处理操作，并且在第一实验日之前，向其给予模拟给药，持续3天。
在研究当天，使用磁体将发射器开启，并将动物与居住笼一起转移至接收器上。在灯灭(light-off)之前1小时，使用Ponemah(版本5.2)软件开始记录。在基础记录45分钟之后，以交叉设计用载剂或SUVN-G3031处理动物，在剂量之间具有一周的清除期。在处理之后继续记录8小时。收集EEG和EMG作为初级信号，并在500Hz下采样。然而，在250Hz下对温度和活动进行采样。存储数据以使用NeuroScore软件(版本3.0)进行离线分析。
统计学分析：使用Neuroscore用自动标准睡眠评分方案对EEG数据进行评分。根据对使用10秒时期的EEG频率和振幅特征以及EMG活动的视觉分析，将啮齿动物的EEG和EMG数据人工分类为三种睡眠/觉醒状态之一：清醒、REM(快速眼动/异相睡眠)或NREM(非快速眼动/慢波睡眠)。将觉醒活动限定为伴有中等至高水平EMG活动的、在低频带中具有低功率的相对低振幅的EEG活动。将NREM限定为伴有最小EMG活动的、在0.5至4Hz的低频带中具有更大功率的一般高振幅的EEG活动。REM睡眠的特征在于集中在θ(6至9Hz)范围中的中等和恒定振幅的EEG活动，以及无(或仅零星的)EMG活动。REM睡眠总是先于NREM睡眠。REM可以以应该＞1的θ和δ功率之比以及无或最小EMG活动为特征。
针对SUVN-G3031给药之后的前4个小时，计算在觉醒、REM、和NREM状态中度过的累积时间，并使用ANOVA和Dunnett多重比较检验将其针对载剂处理进行比较。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。
结果：在发作性睡病的动物模型中，与载剂相比，SUVN-G3031引起觉醒期的显著提高(图4a)。所述处理在经食欲肽-B-皂草毒蛋白损伤的大鼠中引起REM睡眠的显著降低(图4b)。未观察到对NREM睡眠的影响(图4c)。另外，所述处理引起猝倒(觉醒直接过渡至REM)发作的证据减少(图5)。这些结果支持SUVN-G3031在治疗病症(如与猝倒相关的发作性睡病和不与猝倒相关的发作性睡病)中的效用。
参考文献：
1.Drutel G.，Peitsaro N，Karlstedt K，Wieland K，Smit MJ，Timmerman H，etal.Mol.Pharmacol 59，1-8(2001).
2.Gerashchenko D，Kohls MD，Greco M，Waleh NS，Salin-Pascual R，KilduffTS，Lappi DA，Shiromani PJ.Hypocretin-2-saporin lesions of the lateralhypothalamus produce narcoleptic-like sleep behavior in the rat.J Neurosci.21(18)，7273-7283(2001).
3.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York.
实施例7：雄性Wistar大鼠的前额皮质中组胺调节的评价
在异氟烷麻醉下，将雄性Wistar大鼠(240至300g体重)在前额皮质(PFC；AP：+3.2mm，ML：-0.5mm，DV：-1.0mm)中立体定位地植入微透析引导套管。根据大鼠脑图谱获取坐标(Paxinos and Watson 2004)，其中参考点是相对于前囟点获取的并且相对于颅是垂直的。允许大鼠在圆底Plexiglas碗中单独恢复4天，自由获取饲料和水。
在手术恢复4天之后，将雄性Wistar大鼠连接至平衡杠杆臂上的双石英衬里双通道液体转环(Instech，UK)，其允许动物的不受限运动。在研究开始之前16小时，通过引导套管将预平衡的微透析探头(4mm透析膜)插入到PFC中。在研究当天，用人工脑脊液(aCSF；NaCl 147mmol，KCl 2.7mmol，MgCl2 1.0mmol，CaCl2.2H2O 1.3mmol)以1.5μL/分钟的流量对探头进行灌注并维持2小时的稳定期。以20分钟的间隔收集5个基础样品，然后进行SUVN-G3031或载剂的处理。收集透析液样品，持续另外4小时时间。在分析之前，将透析液在低于-50℃下储存。
组胺的定量：使用偶联至荧光检测器的HPLC，使用用邻苯二甲醛进行的柱后衍生化对透析液中的组胺浓度进行定量，并在33至640fmol/20μL的校准范围中进行分析。
统计学分析：将组胺的所有微透析数据绘制为相对于平均透析液基础浓度的百分比变化，其中100％被定义为5个前剂量值的平均值。使用双因素方差分析(时间和处理)随后是Bonferroni事后检验将组胺水平的百分比变化与载剂进行比较。计算组胺水平的百分比变化的曲线下面积(area under the curve，AUC)值，并使用单因素ANOVA随后是Dunnett检验，针对载剂处理比较平均AUC值之间的统计学显著性。p值小于0.05时认为具有统计学显著性。不正确的探头放置被认为是拒绝动物数据的标准。
结果：用SUVN-G3031(0.3至10mg/kg，p.o.)进行的处理引起皮质组胺水平的显著提高。与载剂处理的组相比，在0.3、1和10mg/kg，p.o.的SUVN-G3031下，为了评估处理的总体作用而计算的平均曲线下面积值(AUC)是统计学上显著的(图6)。
参考文献：
1.Drutel G.，Peitsaro N，Karlstedt K，Wieland K，Smit MJ，Timmerman H，etal.Mol.Pharmacol 59，1-8(2001).
2.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York.
实施例8：雄性Wistar大鼠的前额皮质中多巴胺和去甲肾上腺素调节的评价
在异氟烷麻醉下，将雄性Wistar大鼠(240至300g体重)在前额皮质(PFC；AP：+3.2mm，ML：-0.5mm，DV：-1.0mm)中立体定位地植入微透析引导套管。根据大鼠脑图谱获取坐标(Paxinos and Watson 2004)，其中参考点是相对于前囟点获取的并且相对于颅是垂直的。允许大鼠在圆底Plexiglas碗中单独恢复4天，自由获取饲料和水。
在手术恢复4天之后，将雄性Wistar大鼠连接至平衡杠杆臂上的双石英衬里双通道液体转环(Instech，UK)，其允许动物的不受限运动。在研究开始之前16小时，通过引导套管将预平衡的微透析探头(4mm透析膜)插入到PFC中。在研究当天，用人工脑脊液(aCSF；NaCl 150mmoL/L，MgCl2 0.9mmoL/L，KCl 3mmoL/L和CaCl2.2H2O 1.7mmoL/L；pH 6.2)以1.5μL/分钟的流量对探头进行灌注并维持2小时的稳定期。以30分钟的间隔收集4个基础样品，然后进行SUVN-G3031或载剂的处理。收集透析液样品，持续另外4小时时间。在分析之前，将透析液在低于-50℃下储存。
多巴胺和去甲肾上腺素的定量：对于所有三种分析物，将透析液中的单胺用丹酰氯衍生化，并使用基于LC-MS/MS的方法在0.07至15nmol/L的校准范围中进行定量。
统计学分析：将多巴胺和去甲肾上腺素的所有微透析数据绘制为相对于平均透析液基础浓度的百分比变化，其中100％被定义为4个前剂量值的平均值。使用双因素方差分析(时间和处理)随后是Bonferroni事后检验将神经递质水平的百分比变化与载剂进行比较。计算神经递质水平的百分比变化的曲线下面积(AUC)值，并使用单因素ANOVA随后是Dunnett检验，针对载剂处理比较平均AUC值之间的统计学显著性。p值小于0.05时认为具有统计学显著性。不正确的探头放置被认为是拒绝动物数据的标准。
结果：用SUVN-G3031(3至30mg/kg，p.o.)进行的处理在雄性Wistar大鼠中引起多巴胺和去甲肾上腺素的皮质水平的显著提高(图7)。这些结果进一步支持了SUVN-G3031在治疗与帕金森病、注意缺陷多动障碍以及与猝倒相关的发作性睡病和不与猝倒相关的发作性睡病相关的日间过度嗜睡中的用途。
参考文献：
1.Drutel G.，Peitsaro N，Karlstedt K，Wieland K，Smit MJ，Timmerman H，etal.Mol.Pharmacol 59，1-8(2001).
2.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York.
Claims (9)
1.组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病或日间过度嗜睡的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的可药用盐选自盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的所述可药用盐是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
4.如权利要求1所述的组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
5.如权利要求4所述的组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的所述可药用盐是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
6.如权利要求4或权利要求5所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中发作性睡病是与猝倒相关的发作性睡病。
7.如权利要求4或5所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中发作性睡病是不与猝倒相关的发作性睡病。
8.如权利要求4或5所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中发作性睡病是由于医学病症引起的发作性睡病。
9.如权利要求1至3中任一项所述的组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗与发作性睡病相关的日间过度嗜睡的药物中的用途。
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