CN112354010A - 一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料及其制备方法 - Google Patents

一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及骨生物材料领域，具体涉及到一种聚γ‑谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料及其制备方法。该方法首先通过喷雾冷冻干燥法制备γ‑聚谷氨酸/壳聚糖凝胶颗粒，装载重组人骨形态发生蛋白2生长因子，与柠檬酸钙的固相通过湿法预混、研磨和冷冻干燥，按比例添加固化液，注模按压成型即可。本发明使用的聚‑γ谷氨酸和壳聚糖为无色无毒无味且易降解的微生物发酵提取物，γ‑PGA的羧基与CS的氨基具有很高的配位系数，结构稳定。本发明可将重组人骨形态发生蛋白2和钙离子缓慢的释放进入人体，帮助促进骨组织修复。本发明成分均为生物制剂，具有良好的生物亲和性，刺激小，可在生物体内降解，绿色安全。

Description

一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨生物材料领域，具体涉及到一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料及其制备方法。
背景技术
壳聚糖是一种天然的高分子化合物，是由几丁质经过脱乙酰作用得到的带正电荷的天然碱性多糖，在虾和蟹的壳中含量丰富。壳聚糖不仅具有良好的生物相容性，生物降解性和无毒性，而且还具有良好的抗菌性能，可抑制某些病原微生物(如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌)的生长。壳聚糖的生物降解性也有助于防止其产品废弃后对环境的污染，并改善土壤的微生态性质。壳聚糖带有正电，利用此特点在液态介质中与带有负电荷的聚γ-谷氨酸交联。
聚γ-谷氨酸，简称γ-PGA，是一种由L-和D-谷氨酸单体通过γ-谷氨酰键在酶催化作用下，链接而成的一种非核糖体多肽，分子链上具有大量侧链羧基，可在分子内部或分子间形成氢键。具有生物可降解性、易于修饰性、保水性、增溶性、缓释性。
当前因各种原因造成的大段、顽固性骨缺损的治疗是困扰医学界的一大难题。提高人工骨材料的活性，提升骨组织的修复速度和能力，缩短愈合/整合时间是贯穿整个骨组织修复材料研究的主线和目标。骨组织修复是一个复杂的过程，涉及多能干细胞分化增殖、细胞外基质与信号分子的识别、相关因子的表达及靶向作用和新骨的发育成熟等一系列链式(Cascade)过程。将各种成骨因子，特别是负载有成骨因子的控释载体应用于骨缺损区域以刺激成骨，已被证明有显著的效果。生长因子局部控释技术的研究历史虽然不长，但已充分显示出蓬勃的生机和独特的优势。在骨组织工程中，一种理想的药物载体不但应具有三维、微孔的支架结构，在定时、定量缓释成骨因子的同时，还应具有骨引导性，利于细胞贴附和血管长入。此外还应具备降解与成骨速度相匹配、机械强度合适等特点。而在上述诸多指标中，控释速度是最重要的，它主要取决于因子与载体的结合方式、载体理化性质以及载体周围组织微环境等。目前仍然没有一种理想的材料能够满足上述各方面的要求。
发明内容
针对现有技术中存在的技术难题，本发明的目的是提供一种可将柠檬酸钙缓慢释放至体内，从而通过作为骨骼生长的支撑结构来加速愈合，帮助加速骨骼再生的聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料。
本发明还提供了一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙制备生物材料的制备方法。该方法通过聚γ-谷氨酸/壳聚糖与重组人骨形态发生蛋白2以及柠檬酸钙复合，达到使柠檬酸钙缓慢释放进入人体内的目的。
本发明为了实现上述目的采用的技术方案如下：
本发明提供了一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料，通过以下方法制备而成：首先通过喷雾冷冻干燥法制备γ-聚谷氨酸/壳聚糖凝胶颗粒，装载重组人骨形态发生蛋白2 生长因子，与柠檬酸钙的固相通过湿法预混、研磨和冷冻干燥，按比例添加固化液，注模按压成型，即制备由聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料。
本发明还提供了一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将壳聚糖溶解于乙酸溶液中，常温下搅拌均匀后用去离子水将其稀释制得壳聚糖溶液；将聚γ-谷氨酸溶液逐滴加到等体积的壳聚糖溶液中，磁力搅拌，充分混合，喷雾冻干后获得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉；
（2）将重组人骨形态发生蛋白2溶于双蒸水中得重组人骨形态发生蛋白2溶液，然后将聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉充分溶胀于其中，用超声匀浆机乳化均匀，即得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体；
（3）将上述复合材料载体同柠檬酸钙粉末混合，玛瑙研磨磨碎，并通过冷冻干燥法制成粉末，与固化液混匀；
（4）注入模具中，然后圆柱体以600 kPa施压5 s，以排除填充浆体时形成的大的气泡，之后脱模得到圆柱状的样品，养护后取出，将其浸入到乙醇溶液中，然后风干即可。
进一步的，步骤（1）中，所述乙酸溶液中乙酸的体积百分浓度为1％；所述聚γ-谷氨酸溶液的浓度为2mg/mL；所述壳聚糖溶液浓度为2mg/mL；所述壳聚糖的脱乙酰度为80.0～95.0。
进一步的，步骤(2)中，所述重组人骨形态发生蛋白2溶液浓度为20μg/mL；所述溶胀为每5mL重组人骨形态发生蛋白2溶液中加入100 mg聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉进行。
进一步的，步骤(3)中，所述聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体与柠檬酸钙粉末质量比为1：9；所述聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙粉末与固化液混合比例为3：1（g/mL）。
本发明所使用的固化液是由以下质量百分比原料组成：柠檬酸2～9%、VP 1～6%、磷酸盐5～25%、PVA 1～5%、角鲨烯0.5-0.8%、余量水。
进一步的，步骤(4)中，所述养护为放入37 ℃、97%湿度的恒温恒湿箱中，3 d后取出；所述浸入到乙醇溶液中的时间为2 h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明使用的聚-γ谷氨酸和壳聚糖为无色无毒无味且易降解的微生物发酵提取物，γ-PGA 的羧基与CS的氨基具有很高的配位系数，结构稳定。
（2）本发明可将重组人骨形态发生蛋白2和钙离子缓慢的释放进入人体，帮助促进骨组织修复。
（3）本发明成分均为生物制剂，具有良好的生物亲和性，刺激小，可在生物体内降解，绿色安全。
附图说明
图1为实施例1制备的生物材料中Ca+和重组人骨形态发生蛋白2释放率图。
具体实施方式
通过下面实例说明本发明的具体实施方式，但本发明的保护内容，不仅局限于此。
实施例1
（1）将壳聚糖溶解于乙酸溶液中，常温下搅拌均匀后用去离子水将其稀释制得壳聚糖溶液；将2mg/mL聚γ-谷氨酸溶液逐滴加到等体积的2mg/mL壳聚糖溶液中，磁力搅拌，充分混合，喷雾冷冻干燥冻干后获得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉；
（2）将100 μg重组人骨形态发生蛋白2溶于5 mL双蒸水中，然后将聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉100 mg充分溶胀于其中，用超声匀浆机乳化均匀，即得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体；
（3）将上述载体材料按质量比1：9与柠檬酸钙粉末混合，玛瑙研磨磨碎，并通过冷冻干燥法制成粉末，与固化液按3：1（g/mL）混合；
固化液组成为：柠檬酸8%、VP 4%、磷酸盐20%、PVA 5%、角鲨烯0.5%、余量水；
（4）注入高度和直径分别为7 mm和10 mm的模具中。然后用直径为6.6 mm的圆柱体以600 kPa施压5 s，以排除填充浆体时形成的大的气泡，之后脱模得到圆柱状的样品，放入37℃、97%湿度的恒温恒湿箱中养护，3 d后取出，将其浸入到乙醇溶液中2 h以终止水化反应，然后风干，得到由聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙制备的新型生物材料。
对比例1
（1）将壳聚糖溶解于乙酸溶液中，常温下搅拌均匀后用去离子水将其稀释制得壳聚糖溶液；将2mg/mL聚γ-谷氨酸溶液逐滴加到等体积的2mg/mL壳聚糖溶液中，磁力搅拌，充分混合，喷雾冷冻干燥冻干后获得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉；
（2）将100 μg重组人骨形态发生蛋白2溶于5 mL双蒸水中，然后将聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉100 mg充分溶胀于其中，用超声匀浆机乳化均匀，即得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体；
（3）将上述载体材料按质量比1：9与柠檬酸钙粉末混合，玛瑙研磨磨碎，并通过冷冻干燥法制成粉末，与固化液按3：1（g/mL）混合；
固化液组成为：柠檬酸8%、VP 4%、磷酸盐20%、PVA 5%、余量水；
（4）注入高度和直径分别为7 mm和10 mm的模具中。然后用直径为6.6 mm的圆柱体以600 kPa施压5 s，以排除填充浆体时形成的大的气泡，之后脱模得到圆柱状的样品，放入37℃、97%湿度的恒温恒湿箱中养护，3 d后取出，将其浸入到乙醇溶液中2 h以终止水化反应，然后风干，得到由聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙制备的新型生物材料。
对比例2
（1）将壳聚糖溶解于乙酸溶液中，常温下搅拌均匀后用去离子水将其稀释制得壳聚糖溶液；将1.5mg/mL聚γ-谷氨酸溶液逐滴加到等体积的2mg/mL壳聚糖溶液中，磁力搅拌，充分混合，喷雾冷冻干燥冻干后获得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉；
（2）将100 μg重组人骨形态发生蛋白2溶于5 mL双蒸水中，然后将聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉100 mg充分溶胀于其中，用超声匀浆机乳化均匀，即得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体；
（3）将上述载体材料按质量比1：9与柠檬酸钙粉末混合，玛瑙研磨磨碎，并通过冷冻干燥法制成粉末，与固化液（组成同实施例1）按3：1（g/mL）混合；
（4）注入高度和直径分别为7 mm和10 mm的模具中。然后用直径为6.6 mm的圆柱体以600 kPa施压5 s，以排除填充浆体时形成的大的气泡，之后脱模得到圆柱状的样品，放入37℃、97%湿度的恒温恒湿箱中养护，3 d后取出，将其浸入到乙醇溶液中2 h以终止水化反应，然后风干，得到由聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙制备的新型生物材料。
性能测试：
（一）在37 ℃水浴环境中，将聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙置于20 mL模拟体液(Simulated Body Fluid, SBF)内进行药物释放研究。每隔一定时间取出1 mL上清液，同时补充新鲜模拟体液。用ELISA试剂盒测定1 mL上清液中重组人骨形态发生蛋白2的释放量并计算释放率。用EDTA滴定法测定1mL上清液中钙离子释放量并计算释放率。
如图1，实施例1中钙离子与重组人骨形态发生蛋白2在模拟体液中的释放率在192小时分别达到了70%和60%，证明其在模拟体液中具有良好的释放能力。曲线前半部分趋势平缓，证明材料确有缓慢释放钙离子与重组人骨形态发生蛋白2的能力。对比例2中，当改变聚γ-谷氨酸同壳聚糖比例后，制备得到的生物材料缓释型差，其钙离子在120h其释放率即能达到85%；而对比例1中，其柠檬酸钙负载率较实施例1降低了15%左右。

Claims (7)

1.一种聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料，其特征在于，通过以下方法制备而成：首先通过喷雾冷冻干燥法制备γ-聚谷氨酸/壳聚糖凝胶颗粒，装载重组人骨形态发生蛋白 2 生长因子，与柠檬酸钙的固相通过湿法预混、研磨和冷冻干燥，按比例添加固化液，注模按压成型，即制备由聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料。
2.一种如权利要求1所述的聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙生物材料的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将壳聚糖溶解于乙酸溶液中，常温下搅拌均匀后用去离子水将其稀释制得壳聚糖溶液；将聚γ-谷氨酸溶液逐滴加到等体积的壳聚糖溶液中，磁力搅拌，充分混合，喷雾冻干后获得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉；
（2）将重组人骨形态发生蛋白2溶于双蒸水中得重组人骨形态发生蛋白2溶液，然后将聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉充分溶胀于其中，用超声匀浆机乳化均匀，即得聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体；
（3）将上述复合材料载体同柠檬酸钙粉末混合，玛瑙研磨磨碎，并通过冷冻干燥法制成粉末，与固化液混匀；
（4）注入模具中，然后圆柱体以600 kPa施压5 s，以排除填充浆体时形成的大的气泡，之后脱模得到圆柱状的样品，养护后取出，将其浸入到乙醇溶液中，然后风干即可。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述乙酸溶液中乙酸的体积百分浓度为1％；所述聚γ-谷氨酸溶液的浓度为2mg/mL；所述壳聚糖溶液浓度为2mg/mL；所述壳聚糖的脱乙酰度为80.0～95.0。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述重组人骨形态发生蛋白2溶液浓度为20μg/mL；所述溶胀为每5mL重组人骨形态发生蛋白2溶液中加入100 mg聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉进行。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述聚γ-谷氨酸/壳聚糖干粉复合材料载体与柠檬酸钙粉末质量比为1：9；所述聚γ-谷氨酸/壳聚糖/柠檬酸钙粉末与固化液混合比例为3：1（g/mL）。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述固化液是由以下质量百分比原料组成：柠檬酸2～9%、VP 1～6%、磷酸盐5～25%、PVA 1～5%、角鲨烯0.5-0.8%、余量水。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述养护为放入37 ℃、97%湿度的恒温恒湿箱中，3 d后取出；所述浸入到乙醇溶液中的时间为2 h。
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