CN112353825B - 一种治疗口腔溃疡的中药双层贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗口腔溃疡的中药双层贴片及其制备方法。该双层贴片含有黄蜀葵花总黄酮提取物18～22mg，重量仅为64～84mg，直径7mm，片厚1.5～1.7mm。本发明与现有已专利授权的大剂量贴片(片重为130mg/片，含黄蜀葵花总黄酮提取物40mg)发明进行的240例的临床对比试验结果表明，本发明小剂量贴片与大剂量贴片(直径8mm，片厚2.3～2.5mm)相比，贴至溃疡面异物感轻，患者依从性好、顺应性强，溃疡愈合率为67.50％，优于大剂量贴片(62.50％)；采用本发明小剂量贴片进行的480例的Ⅲ期临床试验结果显示，本发明小剂量贴片对口腔溃疡(心脾积热证)临床疗效的总有效率为61.28％，显著优于(P＜0.01)空白对照组。

Description

一种治疗口腔溃疡的中药双层贴片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有黄蜀葵花总黄酮提取物的制剂，具体地说是涉及一种治疗口腔溃疡的中药双层贴片—黄蜀葵花总黄酮口腔贴片，该贴片用于治疗口腔溃疡。
本发明还涉及该黄蜀葵花总黄酮口腔贴片的制备方法。
背景技术：
黄蜀葵花在我国历代医籍中均有记载，其药用历史久远，民间使用亦很普遍，最早记载于《嘉佑本草》：“其花气味甘、寒、滑、无毒，主治小便淋及催生，治诸恶疮、脓水久不痤者，作末敷之即愈，为疮家要药，消痈疽，浸油涂烫火伤等”。我国古代也有用黄蜀葵花治疗口腔溃疡的记载，《肘后方》：“小儿口疮，烧末敷之”。现代药理学证明，黄蜀葵花中的总黄酮(TFA)具有良好的清热利湿解毒功效，进一步实验显示该药具有明显的抗炎，抑菌，镇痛，促进愈合等药理作用。本发明人申报并已授权的发明专利(ZL200410035741.X，治疗口腔溃疡、胃溃疡、烧烫伤、外伤感染的药物及制备方法)公开了黄蜀葵花总黄酮提取物的制备方法；本发明人申报并已授权的发明专利(ZL200710113698.8，侧金盏总黄酮口腔贴片)公开了将黄蜀葵花总黄酮提取物制成片重为130mg的双层贴片，药物在接触口腔粘膜表面的含药层中，而由疏水辅料组成的隔离层朝向口腔，含药层中的药物单向释放到溃疡表面，使药物定位于病灶部位，延长作用时间，隔离层可以克服药物被唾液稀释、生物利用度低的问题；同时有效成分由粘膜吸收，避免药物的肝脏首过效应，提高生物利用度；另外贴片直接黏附于溃疡表面，还可以直接保护溃疡面、有效促进溃疡愈合；且贴片易于给药，移去制剂即可终止给药，患者使用方便。
在已专利授权的大剂量贴片(ZL200710113698.8，侧金盏总黄酮口腔贴片)(片重130mg，含黄蜀葵花总黄酮提取物40mg)临床应用过程中，临床需要大小两个剂量规格进行试验，二者进行的240例的剂量探索性临床对比试验结果表明，受试者反映片重130mg，直径8mm，片厚2.3～2.5mm的大剂量贴片，贴于口腔溃疡粘膜处异物感较强(贴片中的辅料卡波姆及羟丙甲纤维素遇水均有溶胀作用)，因此顺应性较差，而剂量降低一半，片重为64～84mg的贴片，片直径7mm，片厚1.5～1.7mm的小剂量贴片贴于口腔溃疡粘膜处异物感不明显，受试者顺应性提高。本发明小剂量贴片的溃疡愈合率为67.50％，优于片重为130mg的大剂量贴片(62.50％)。进一步采用本发明贴片进行的480例的临床试验结果表明，本发明小剂量贴片对于口腔溃疡(心脾积热证)的临床疗效总有效率为61.28％；中医证候疗效总有效率为92.76％，临床试验中患者使用依从性好，表明其疗效明确，能够缩短患者口腔溃疡的愈合时间，减轻患者口腔溃疡的激惹痛和静息痛，因此本发明具有临床价值。从而完成了本发明。
发明内容：
本发明的一个目的在于提供一种治疗口腔溃疡的中药双层贴片，该贴片片重为64～84mg，片直径为7mm，片厚为1.5～1.7mm，贴于口腔溃疡粘膜处异物感不明显，受试者顺应性较好。
本发明的另一个目的在于提供治疗口腔溃疡的中药双层贴片的制备方法。
本发明所述的中药双层口腔贴片由两层组成，一层为含黄蜀葵花总黄酮提取物的含药层，另一层为隔离层。含药层含有有效剂量的黄蜀葵花总黄酮提取物和药学上可接受的辅料。其中，黄蜀葵花总黄酮提取物的有效剂量为18～22mg/片。其他的药用辅料包括生物黏附剂、填充剂、粘合剂、润滑剂等。隔离层含有疏水材料和药学上可接受的辅料。
在含药层的黏附剂种类选择方面，由于本发明贴片中含药层的载药量为已专利授权大剂量贴片的一半，经试验筛选，将含药层的总黄酮提取物剂量降低一半为18～22mg，与适宜辅料配比制成片重为64～84mg的贴片，片直径减小为7mm，片厚降低为1.5～1.7mm，即含药层重量减一半；隔离层厚度不变，仅由于小剂量贴片冲模尺寸变小，重量按相应面积减少5mg，两者日总给药次数相同。
因此在设计含药层处方时进行了以下研究：
1、含药层处方1样品的释放度测定
首先根据已专利授权大剂量贴片的含药层处方进行等比缩小，测定样品的释放度及溶化时间，结果见表1。
表1处方1样品的释放度及溶化时间
Figure BDA0002767091030000031
注：溶化时间指含药层在溶出仪中溶化的时间；黏附时间指含药层在人口腔中黏附及溶化的时间。
试验结果表明：本发明筛选处方1样品与已专利授权的大剂量贴片(130mg/片)相比，由于含药层与大剂量片相比减少一半，导致溶化时间较短、释放度增大。
2、对已专利授权大剂量贴片的辅料用量进行调整筛选
进一步筛选含药层辅料的用量，调整卡波姆、糊精及羟丙甲纤维素的配比及用量，测定样品的释放度及溶化时间结果见表2。
表2处方2～处方6样品的释放度及溶化时间
Figure BDA0002767091030000032
Figure BDA0002767091030000041
试验结果表明：处方2～5样品溶化时间稍长，处方6样品与已专利授权的大剂量贴片相比，溶化时间和黏附时间基本一致，释放度符合要求。
取处方6样品进行影响因素试验，分别在0天、5天和10天进行检测，发现10天高温(60℃)试验结果总黄酮含量稍有降低。经查阅相关文献及咨询多个卡波姆生产厂家，卡波姆为含56～68％羧酸基团的高分子聚合物，因此具有一定的酸性，1％的水分散体的pH值约为2.5～3.5，经逐个分析每种辅料的性质及用量，分析本发明由于小剂量贴片卡波姆用量较大剂量贴片每片比例增加，羟丙甲纤维素用量较大剂量片比例减少，因此卡波姆的酸性对总黄酮产生影响，引起总黄酮含量有所降低。因此需要调整本发明所用黏附剂的种类、用量及其他辅料的种类和配比。
3、考察不同量卡波姆钠及与其他辅料配比压片对释放度、溶化时间及黏附时间的影响
通过多种黏附剂辅料筛选，最终确定采用卡波姆钠(1％水分散体的pH值约为5～6)取代卡波姆，并调整糊精及羟丙甲纤维素的配比及用量，测定样品的释放度及溶化时间结果见表3。
表3处方7～9参数比较
Figure BDA0002767091030000042
Figure BDA0002767091030000051
结果表明，处方7压制的小剂量贴片，其释放度、溶化时间及黏附时间与已专利授权大剂量贴片基本一致，符合标准要求，即每片含药层的卡波姆钠用量在8～10mg之间时，其释放度、溶化时间及黏附时间最为合适。
4、考察不同提取物用量及不同其他辅料配比压片对释放度、溶化时间及黏附时间的影响
取不同量黄蜀葵花总黄酮提取物，分别按不同量投料，相应调整糊精的用量，保持片重一致，设计处方10～12，分别按照处方7项下的制备工艺制备小剂量片并考察其对黏附时间及释放度的影响。
表4处方10～处方12样品的释放度及溶化时间
Figure BDA0002767091030000052
试验结果表明，黄蜀葵花总黄酮提取物用量为18～22mg/片，相应调整糊精加入量(14～19mg/片)，对于成品的释放度及黏附时间无明显影响。
大量的试验结果表明，以羟丙甲纤维素3.5～4.5mg/片与卡波姆钠8.2～10mg/片、糊精14～19mg/片配合效果较好，制成的贴片在口腔粘膜黏附时间2.5～5小时、溶化时限2～4小时，以在1、2、4小时时间测定，累积释放度为15％～45％、40％～75％及80％以上。
在隔离层辅料筛选方面，进行了辅料配比及用量的优选：
由于本发明小剂量贴片重量与公开的发明侧金盏口腔贴片(大剂量贴片，片重为130mg/片，含黄蜀葵花总黄酮提取物40mg)相比减少了一半，因此含药层厚度变薄，若隔离层厚度未变，在黏附过程中隔离层异物感较大剂量贴片强，且随着小剂量片含药层溶化隔离层易破碎从而影响疗效，需要调整隔离层处方的辅料配比及用量，以避免隔离层厚度未变从而引起的异物感强，以及随含药层溶化易破碎而影响药物疗效的问题。在保证与大剂量片隔离层阻滞效果一致的前提下，加入了羟丙甲纤维素和糊精等辅料，使隔离层在黏附过程中能逐渐变软、韧性增加，从而改善了小剂量片隔离层异物感较强及易破碎的不足，增强顺应性。最终确定本品每片隔离层辅料配比为乙基纤维素16～22mg，羟丙甲纤维素2.2～3.0mg，糊精1.8～2.4mg，色淀0.4～0.6mg。
在本发明小剂量贴片制剂成型方面，筛选了以下不同参数，经多次反复试验，确定了相关工艺参数及控制范围：
1、制粒挤压压力的筛选试验结果表明，随着挤压压力增大，所制颗粒硬度越大，因此释放度随着挤压压力增大依次减小，6bar挤压压力条件下及8bar挤压压力条件下制备的样品均符合质量要求；4bar挤压压力下得到的颗粒细粉较多，压片时片重差异较大；12bar挤压压力下所得成品释放度较低，不符合质量要求，故挤压压力控制在6～8bar的范围内制得小剂量贴片质量可控。
2、多次试验结果表明，压轮转速5～20rpm转速条件下所制成品释放度较合适，制得小剂量贴片质量可控。
3、在压片时，对小剂量贴片厚度进行了筛选，试验结果表明，将片厚控制在1.5～1.7mm(对应平均硬度50±15N)范围，所制得的样品在各时间点的释放度均符合要求，因此将贴片厚度控制在1.5～1.7mm范围内，制得小剂量贴片质量可控。
经过上述处方工艺研究及筛选，确定本发明小剂量贴片的制备方法为：
1、隔离层混料：将乙基纤维素与柠檬黄铝色淀、羟丙甲纤维素、糊精，混匀。
2、含药层颗粒制备：将黄蜀葵花总黄酮提取物与卡波姆钠、羟丙甲纤维素、糊精及硬脂酸镁混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀。
3、压片：选用平斜圆形冲模(Ф＝7mm)压制双层片，片厚1.5～1.7mm，总片重64～84mg。
对本发明小剂量贴片进行影响因素试验考察，结果见表5：
表5影响因素试验结果
Figure BDA0002767091030000071
由试验结果可知，样品在高温、光照0天、5天和10天时，其性状、含量及释放度均无明显变化。
将按照上述制备工艺制成的本发明小剂量贴片(75mg/片)与已专利授权大剂量贴片(130mg/片)，进行了各项指标的比较。
1、两种贴片释放度及溶化时间等指标的比较，结果见表6：
表6本发明小剂量贴片与已专利授权大剂量贴片各项指标对比结果
Figure BDA0002767091030000072
Figure BDA0002767091030000081
2、两种贴片液相图谱的比较，结果见图1、图2。
3、两种贴片不同成分含量的比较，结果见表7。
表7本发明小剂量贴片与已专利授权大剂量贴片单一成分含量比较
Figure BDA0002767091030000082
上述结果表明，本发明小剂量贴片(75mg/片)与已专利授权大剂量贴片(130mg/片)液相图谱一致，溶出度及黏附时间基本相同，总黄酮及金丝桃苷等5成分含量与剂量相比无明显差异。
4、两种贴片临床试验的比较
将本发明小剂量贴片(75mg/片)作为小剂量组，与已专利授权的大剂量贴片(130mg/片)作为大剂量组，在5家临床试验中心，采用区组随机、双盲、剂量平行对照、多中心临床试验设计，评价本品治疗复发性阿弗他溃疡的有效性及安全性，同时进行剂量探索、中医证候探索。共240例，其中中医辨证为胃火上炎证者120例，中医辨证为心脾积热证者120例，随机进入大剂量组、小剂量组、零剂量组(空白对照)各40例接受相应治疗。
本发明小剂量贴片(75mg/片)与已专利授权的大剂量贴片(130mg/片)的临床试验结果对比见表8-表11：
表8本发明小剂量贴片与已专利授权大剂量贴片临床主要疗效指标对比——胃火上炎证
Figure BDA0002767091030000091
表9本发明小剂量贴片与已专利授权大剂量贴片临床主要疗效指标对比——心脾积热证
Figure BDA0002767091030000092
表10本发明小剂量贴片与已专利授权大剂量贴片临床其余疗效指标对比——胃火上炎证
Figure BDA0002767091030000093
表11本发明小剂量贴片与已专利授权大剂量贴片临床其余疗效指标对比——心脾积热证
Figure BDA0002767091030000094
Figure BDA0002767091030000101
上述临床试验结果表明：两种贴片均能有效促进溃疡愈合、减少溃疡疼痛，本发明小剂量贴片在多个指标上优于零慰剂组的趋势更明显。在临床试验过程中，部分患者反映试验药物在口中异物感较强，在饮食或喝水说话过程中会出现脱落的情况，试验结束后经揭盲确认，上述患者多为大剂量组，小剂量组很少有反馈用药不适的情况，表明本发明小剂量贴片在口腔黏膜患处黏附效果更好，异物感相对不明显，日常饮食喝水说话等基本不会受到影响，因此患者依从性更好。在临床试验总结会上，专家根据Ⅱ期临床试验结果讨论后决定，在剂量选择方面，推荐本发明小剂量贴片作为III期临床试验的试验组用药。
因此，本发明者经过对本项目的反复数百次的研究，完成本发明。
本发明提供的一种治疗口腔溃疡的中药双层贴片，与公开的发明(ZL200710113698.8，侧金盏总黄酮口腔贴片)相比，具有以下积极的技术效果：
1、口腔双层贴片剂型是近年来发展的新剂型，本发明贴片与已专利授权的贴片均采用了先进的口腔生物黏附双层贴片的现代制剂技术，解决了目前口腔溃疡用药喷剂、口含片、散剂等剂型存在在口腔内易被唾液稀释、附着性差、药物在溃疡面停留时间短因而疗效不理想等缺点。双层贴片含药层(亲水层)黏附于口腔溃疡面上长达3-4小时，其中的药物单向定位，不断释放到溃疡表面，局部药物浓度高，作用时间延长，隔离层(疏水层)可以克服药物易被唾液稀释、生物利用度低的问题；此外，贴片含药层直接粘附于溃疡表面，还可以直接保护溃疡面，有效促进溃疡愈合，易于给药，移去制剂即可终止给药，患者使用方便。
2、已专利授权的侧金盏总黄酮口腔贴片片重为130mg，片直径为8mm，片厚为2.3～2.5mm，本发明贴片片重为64～84mg，片直径为7mm，片厚为1.5～1.7mm，由于大剂量贴片与小剂量贴片的含药层均含有粘附性辅料，遇水产生溶胀，而本发明贴片重量较已专利授权的大剂量贴片减少约一半，贴片面积基本一致，因此贴于受试者口腔溃疡粘膜处使异物感显著降低，受试者顺应性提高，依从性好。
3、采用两种贴片进行的240例的剂量探索性临床试验结果表明，本发明小剂量贴片溃疡愈合率为67.50％，优于已专利授权的大剂量贴片(62.50％)，并且在多个指标上优于安慰剂组的趋势更明显。
4、采用本发明小剂量贴片开展的480例的临床试验结果表明，本发明小剂量贴片对于口腔溃疡(心脾积热证)的临床疗效总有效率为61.28％；中医证候疗效总有效率为92.76％，靶溃疡激惹痛评分、口腔溃疡静息痛评分、靶溃疡面积、中医证候积分、靶溃疡局部体征评分等次要疗效指标结果支持主要疗效指标评价结果。临床试验中患者使用依从性好，表明本发明小剂量贴片疗效明确，能够明显缩短患者口腔溃疡的愈合时间，减轻患者口腔溃疡的激惹痛和静息痛，较目前临床上多为含片、散剂、喷剂等剂型的产品，具有很好的临床价值。
5、本发明为中药黄蜀葵花中提取分离纯化得到的总黄酮有效部位提取物制成的双层贴片，小剂量贴片480例的临床试验研究过程中，未发生严重不良事件，说明本发明安全性好。
附图说明
图1已专利授权大剂量贴片液相图谱
图2本发明小剂量贴片液相图谱
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的介绍，详细说明本发明。
实施例1黄蜀葵花总黄酮提取物口腔贴片的制备
处方组成：
Ⅰ、含药层：
Figure BDA0002767091030000121
Ⅱ、隔离层：
Figure BDA0002767091030000122
制备方法:
1、隔离层混料：将乙基纤维素、柠檬黄铝色淀、羟丙甲纤维素和糊精，混匀。
2、含药层颗粒制备：将卡波姆钠与黄蜀葵花总黄酮提取物、羟丙甲纤维素、糊精，混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀。
3、压片：选用平斜圆形冲模(Ф＝7mm)压制双层片，片厚1.6mm。
实施例2黄蜀葵花总黄酮提取物口腔贴片的制备
处方组成：
Ⅰ、含药层：
Figure BDA0002767091030000131
Ⅱ、隔离层：
Figure BDA0002767091030000132
制备方法:
1、隔离层混料：将乙基纤维素、柠檬黄铝色淀、羟丙甲纤维素和糊精，混匀。
2、含药层颗粒制备：将卡波姆钠与黄蜀葵花总黄酮提取物、羟丙甲纤维素、糊精，混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀。
3、压片：选用平斜圆形冲模(Ф＝7mm)压制双层片，片厚1.7mm。
实施例3黄蜀葵花总黄酮提取物口腔贴片的制备
处方组成：
Ⅰ、含药层：
Figure BDA0002767091030000133
Figure BDA0002767091030000141
Ⅱ、隔离层：
Figure BDA0002767091030000142
制备方法:
1、隔离层混料：将乙基纤维素、柠檬黄铝色淀、羟丙甲纤维素和糊精，混匀。
2、含药层颗粒制备：将卡波姆钠与黄蜀葵花总黄酮提取物、羟丙甲纤维素、糊精，混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀。
3、压片：选用平斜圆形冲模(Ф＝7mm)压制双层片，片厚1.6mm。
实施例4黄蜀葵花总黄酮提取物口腔贴片的制备
处方组成：
Ⅰ、含药层：
Figure BDA0002767091030000143
Ⅱ、隔离层：
Figure BDA0002767091030000151
制备方法:
1、隔离层混料：将乙基纤维素、柠檬黄铝色淀、羟丙甲纤维素和糊精，混匀。
2、含药层颗粒制备：将卡波姆钠与黄蜀葵花总黄酮提取物、羟丙甲纤维素、糊精，混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀。
3、压片：选用平斜圆形冲模(Ф＝7mm)压制双层片，片厚1.5mm。
实施例5黄蜀葵花总黄酮提取物口腔贴片的制备
处方组成：
Ⅰ、含药层：
Figure BDA0002767091030000152
Ⅱ、隔离层：
Figure BDA0002767091030000153
Figure BDA0002767091030000161
制备方法:
1、隔离层混料：将乙基纤维素、柠檬黄铝色淀、羟丙甲纤维素和糊精，混匀。
2、含药层颗粒制备：将卡波姆钠与黄蜀葵花总黄酮提取物、羟丙甲纤维素、糊精，混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀。
3、压片：选用平斜圆形冲模(Ф＝7mm)压制双层片，片厚1.6mm。
上述各实施例制得的片剂，其口腔黏附时间、溶化时间、在1h、2h、4h时的累积释放度数据分别见表12：
表12不同实施例所得片剂检查结果
Figure BDA0002767091030000162
实施例6本发明加速稳定性试验
对本发明实施例5制备的产品进行加速试验考察，在40℃±2℃、75％±5％恒温恒湿箱中，分别于放置后0、1、2、3、6个月取样，检测其性状、鉴别、重量差异、溶出度、含量测定及卫生学检查等；又将按照本发明制备的产品在室温下进行长期稳定性试验。结果表明，本发明提供的贴片稳定性良好。
实施例7 480例的Ⅲ期临床试验
采用本发明贴片，在7家医院进行了480例的Ⅲ期临床试验。结果显示，治疗5天后，靶溃疡愈合中位时间试验组为5天，对照组为7天，组间差别有统计学意义(P＜0.01)；靶溃疡愈合率试验组为72.98％，对照组为46.67％，两组率的差别有统计学意义(P＜0.01)；复发性阿弗他溃疡(心脾积热证)临床疗效试验组的显效率为8.08％，有效率为53.20％，总有效率为61.28％；对照组的显效率为7.50％，有效率为29.17％，总有效率为36.67％，两组率的差别有统计学意义(P＜0.01)。中医证候疗效试验组临床痊愈率为39.83％，显效率为31.75％，有效率为21.17％，愈显率为71.59％，总有效率为92.76％，对照组临床痊愈率为26.67％，显效率为19.17％，有效率为29.17％，愈显率为45.83％，总有效率75.00％，两组率的差别有统计学意义(P＜0.01)。靶溃疡激惹痛评分、口腔溃疡静息痛评分、靶溃疡面积、中医证候积分、靶溃疡局部体征评分等次要疗效指标结果支持主要疗效指标评价结果。结果表明，本发明贴片治疗复发性阿弗他溃疡(心脾积热证)具有较好的有效性和安全性。
以上对本发明的详细描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求所定义的范围。

Claims (2)

1.一种治疗口腔溃疡的中药双层口腔贴片，其特征在于，组方配比为：
Ⅰ、含药层：
Figure FDA0003497892480000011
2.如权利要求1所述的中药双层口腔贴片的制备方法，其特征在于，
将黄蜀葵花总黄酮提取物、卡波姆钠、羟丙甲纤维素、糊精，混匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为含药层；另取乙基纤维素、色淀、羟丙甲纤维素和糊精，混匀，作为隔离层；压制成双层片，即得。
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