CN112352132A - 用于冷冻分配的液滴的方法和设备 - Google Patents

用于冷冻分配的液滴的方法和设备 Download PDF

Info

Publication number
CN112352132A
CN112352132A CN201980041225.2A CN201980041225A CN112352132A CN 112352132 A CN112352132 A CN 112352132A CN 201980041225 A CN201980041225 A CN 201980041225A CN 112352132 A CN112352132 A CN 112352132A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluid chamber
fluid
droplets
liquid
gas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980041225.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112352132B (zh
Inventor
R·巴沙尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gen Probe Inc
Original Assignee
Gen Probe Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gen Probe Inc filed Critical Gen Probe Inc
Priority to CN202310274406.8A priority Critical patent/CN116242690A/zh
Publication of CN112352132A publication Critical patent/CN112352132A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112352132B publication Critical patent/CN112352132B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/42—Low-temperature sample treatment, e.g. cryofixation
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F25—REFRIGERATION OR COOLING; COMBINED HEATING AND REFRIGERATION SYSTEMS; HEAT PUMP SYSTEMS; MANUFACTURE OR STORAGE OF ICE; LIQUEFACTION SOLIDIFICATION OF GASES
    • F25D—REFRIGERATORS; COLD ROOMS; ICE-BOXES; COOLING OR FREEZING APPARATUS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F25D3/00—Devices using other cold materials; Devices using cold-storage bodies
    • F25D3/10—Devices using other cold materials; Devices using cold-storage bodies using liquefied gases, e.g. liquid air
    • F25D3/11—Devices using other cold materials; Devices using cold-storage bodies using liquefied gases, e.g. liquid air with conveyors carrying articles to be cooled through the cooling space
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A01N1/0236—Mechanical aspects
    • A01N1/0242—Apparatuses, i.e. devices used in the process of preservation of living parts, such as pumps, refrigeration devices or any other devices featuring moving parts and/or temperature controlling components
    • A01N1/0252—Temperature controlling refrigerating apparatus, i.e. devices used to actively control the temperature of a designated internal volume, e.g. refrigerators, freeze-drying apparatus or liquid nitrogen baths
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • B01J2/06—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F25—REFRIGERATION OR COOLING; COMBINED HEATING AND REFRIGERATION SYSTEMS; HEAT PUMP SYSTEMS; MANUFACTURE OR STORAGE OF ICE; LIQUEFACTION SOLIDIFICATION OF GASES
    • F25C—PRODUCING, WORKING OR HANDLING ICE
    • F25C1/00—Producing ice
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/38—Diluting, dispersing or mixing samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/38—Diluting, dispersing or mixing samples
    • G01N2001/386—Other diluting or mixing processes
    • G01N2001/387—Other diluting or mixing processes mixing by blowing a gas, bubbling

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)

Abstract

一种用于冷冻液滴的方法和设备，其包含通过液体分配器(14)将液滴(13)分配到容纳冷冻流体(12)的流体室(10)中。允许所述液滴在冷冻流体中停留至少预定的停留时间，使得所述液滴冷冻成冷冻小滴。所述方法和设备还包含通过气体注入器(17)沿着容纳在所述流体室中的所述冷冻流体的所述表面在所述冷冻小滴所处的位置附近横向于所述冷冻流体的表面注入气流(16)，使得所述冷冻小滴在所述冷冻流体中下沉。

Description

用于冷冻分配的液滴的方法和设备
技术领域
本公开涉及用于冷冻流体室中的分配的液滴的设备和方法。
背景技术
生物流体(如血液)的分析过程通常将分析的流体与一种或多种试剂结合，以触发对应于分析过程的测量参数的可检测属性的出现。一个示例包含将血浆与试剂结合以进行改变可检测属性的颜色或可见度的反应，所述反应可通过处理装备来测量。可向处理装备供应生物样品和一种或多种冻干试剂颗粒，这些颗粒可在分析过程期间重构。
用于生产冻干试剂的一种已知方法包含将精确体积的液体试剂液滴分配到冷冻液浴器中的步骤，在冷冻液浴器中，液滴冷冻并下沉到浴器的底部。在下沉到浴器的底部之后，已知的方法包含从浴器中移除冷冻小滴并冻干冷冻小滴。然而，在一些情况下，其它因素，如在冷冻液体的顶表面处的表面张力，会阻碍液体试剂的冷冻小滴下沉到浴器的底部，使得液体试剂的液滴倾向于漂浮在冷冻液体的表面附近。因此，随后分配的液体试剂液滴可能与漂浮液滴结合，从而致使结合液滴的试剂剂量不准确。因此，需要改进的设备和方法，以促进分配的液滴下沉到冷冻液浴器的底部。
发明内容
以下提出简化的概述，以便提供对本文描述的一些方面的基本理解。此概述不是本文公开主题的广泛概述。它既不旨在标识所要求保护的主题的关键或重要元件，也不旨在描绘其范围。它的唯一目的是以简化的形式提出一些概念，作为稍后提出的更详细描述的序言。
本公开包含用于冷冻液滴的设备的各种示例。根据一个示例，所述设备包括容纳流体的流体室、液体分配器、气体注入器和输送器。液体分配器被配置为将液滴分配到流体室中。气体注入器被配置为横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流。输送器被配置为相对于彼此输送流体室、液体分配器和气体注入器中的至少一个，使得液体分配器将液滴分配到容纳在流体室中的流体的表面上，并且气体注入器沿着容纳在流体室中的流体的表面在分配的液滴所处的位置附近注入气流。
在一些示例中，输送器被配置为在液体分配器下方的第一位置与气体注入器下方的第二位置之间输送流体室。液体分配器被配置为当流体室处于第一位置时将液滴分配到流体室中。气体注入器被配置为当流体室处于第二位置时横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流。
在一些示例中，容纳在流体室中的流体为低温液体，所述低温液体被配置为将分配的液滴冷冻成冷冻小滴。在一些示例中，低温液体为液氮。在一些示例中，输送器包括转盘，所述转盘被配置为使流体室围绕旋转轴线在第一位置与第二位置之间移动。在一些示例中，转盘包括滚筒，并且流体室设置在滚筒内。在一些示例中，转盘包括被配置为围绕旋转轴线旋转的心轴，并且心轴联接到滚筒，使得滚筒被配置为与心轴一起围绕旋转轴线旋转。在一些示例中，转盘包括联接到滚筒的顶端的盖。在一些示例中，盖可从滚筒的顶端移除。在一些示例中，流体室设置在盖下方，并且盖包括与流体室对准的开口。在一些示例中，流体室可从滚筒移除。在一些示例中，滚筒由不锈钢构成。在一些示例中，转盘包括设置在滚筒与流体室之间的绝缘层。在一些示例中，绝缘层包括空气。
在一些示例中，所述设备包括多个流体室，其中输送器被配置为在液体分配器下方的第一位置与气体注入器下方的第二位置之间输送每个流体室。在一些示例中，所述设备包括多个液体分配器，其中输送器被配置为将每个流体室输送到液体分配器中的相应一个下方的第一位置。在一些示例中，所述设备包括多个气体注入器，其中输送器被配置为将每个流体室输送到气体注入器中的相应一个下方的第二位置。在一些示例中，气体注入器包括设置在流体室上方的喷嘴，其中喷嘴被配置为横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流。在一些示例中，气体注入器被配置为仅当流体室处于第二位置时才横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流。
在一些示例中，所述设备包括电磁阀，所述电磁阀控制流向喷嘴的气流，并且被配置为在关闭位置(切断气流以阻止其到达喷嘴)和打开位置(准许气流到达喷嘴)之间切换。在一些示例中，所述设备包括：传感器，其被配置为生成与输送器的位置有关的信号；和控制单元，其与传感器和电磁阀电连通，其中控制单元被配置为接收来自传感器的信号，并且基于所述信号向电磁阀发送命令以在打开位置与关闭位置之间切换。在一些示例中，输送器被配置为以预定的停留时间将液体室从第一位置输送到第二位置，使得在气体注入器横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流之前，液滴冷冻成冷冻小滴。
在一些示例中，液体分配器包括喷嘴，其中喷嘴被配置为将液滴分配到流体室中。在一些示例中，液体分配器的喷嘴包括以预定的距离位于容纳在流体室中的流体的表面上方的尖端。在一些示例中，液体分配器的喷嘴的尖端与容纳在流体室中的流体的表面之间的预定的距离被设定为约3/4英寸至约2英寸。
在另一个示例中，一种用于冷冻液滴的方法包括：步骤(a)，将液滴分配到容纳冷冻流体的流体室中；步骤(b)，允许液滴在冷冻流体中停留至少预定的停留时间，使得液滴冷冻成冷冻小滴；和步骤(c)，沿着冷冻流体的表面在冷冻小滴所处的位置附近横向于冷冻流体的表面注入气流，使得冷冻小滴在冷冻流体中下沉。在一些示例中，步骤(a)还包括使用液体分配器将液滴分配到容纳冷冻流体的流体室中。在一些示例中，步骤(c)还包括使用气体注入器横向于冷冻液体的表面注入气流。
在一些示例中，步骤(c)还包括监测预定的停留时间，并且在预定的停留时间之后，横向于冷冻流体的表面自动注入气流。在一些示例中，所述方法还包括通过输送器将流体室从液体分配器下方的第一位置输送到气体注入器下方的第二位置的步骤。在一些示例中，所述方法包括监测输送器的位置，并且当流体室位于气体注入器下方的位置时自动注入气流的步骤。在一些示例中，所述方法还包括通过输送器将流体室从气体注入器下方的第二位置输送回液体分配器下方的第一位置的步骤。在一些示例中，所述方法还包括在使流体室返回到第一位置的步骤之后，将第二液滴分配到液体室中的步骤。
在一些示例中，流体室一体地附接到输送器。在一些示例中，流体室可移除地联接到输送器。在一些示例中，输送器包括转盘，并且输送步骤还包括通过转盘使流体室围绕旋转轴线从第一位置旋转到第二位置。在一些示例中，转盘包括滚筒，并且液体室设置在滚筒内。在一些示例中，转盘包括联接到滚筒的顶端的盖。在一些示例中，盖可从滚筒的顶端移除。
在一些示例中，所述方法包括在步骤(a)之前，使液体分配器在流体室上方移动，以使液体分配器与沿着容纳在流体室中的冷冻流体的表面定位的目标区对准。在一些示例中，步骤(a)还包括通过液体分配器在目标区处分配液滴。在一些示例中，所述方法包括在步骤(a)之后和步骤(c)之前，使气体注入器在流体室上方移动，以使气体注入器与沿着容纳在流体室中的冷冻流体的表面定位的目标区对准。在一些示例中，步骤(c)还包括通过气体注入器在目标区处注入气流。在一些示例中，流体室包括容纳冷冻流体的固定浴器。
在一些示例中，所述方法还包括在步骤(c)之后，通过保持器篮收集朝向流体室的底部下沉的冷冻小滴。在一些示例中，所述方法还包括在收集冷冻小滴的步骤之后，干燥冷冻小滴。在一些示例中，干燥冷冻小滴的步骤包括冻干冷冻小滴。
根据另一个示例，所述设备包括容纳流体的流体室、液体分配器和气体注入器。液体分配器被配置为相对于流体室移动，使得液体分配器在沿着容纳在流体室中的流体的表面定位的目标区上方对准。液体分配器被配置为将液滴分配到目标区处的流体室中。气体注入器被配置为相对于流体室移动，使得气体注入器在沿着容纳在流体室中的流体的表面定位的目标区上方对准。气体注入器被配置为在目标区处横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流。
在一些示例中，流体室包括容纳流体的固定浴器。在一些示例中，液体分配器被配置为沿着浴器在纵向方向上移动，并且在沿着容纳在浴器中的流体的表面在纵向方向上布置的多个目标区处分配多个液滴。在一些示例中，液体分配器被配置为沿着浴器在横向方向上移动，并且在沿着容纳在浴器中的流体的表面在横向方向上布置的多个目标区处分配多个液滴。在一些示例中，气体注入器被配置为沿着浴器在纵向方向上移动，并且在沿着容纳在浴器中的流体的表面在纵向方向上布置的多个目标区处，横向于容纳在浴器中的流体的表面注入多股气流。在一些示例中，气体注入器配置为沿着浴器在横向方向上移动，并且在沿着容纳在浴器中的流体的表面在横向方向上布置的多个目标区处，横向于容纳在浴器中的流体的表面注入多股气流。在一些示例中，气体注入器被配置为在液体分配器在所述目标区处分配液滴之后，在将气流注入到目标区之前等待至少预定的停留时间。
在参考附图考虑以下描述和所附权利要求时，本公开的主题的其它特征和特性以及操作方法、结构的相关元件的功能和部件的组合以及制造的经济性将变得更加明显，所有这些均形成本说明书的一部分，其中相似的附图标记在各个附图中表示对应的部件。
附图说明
并入本文中并形成说明书的一部分的附图图示了本公开的主题的各种实施例。在附图中，相似的附图标记指示相同或功能相似的元件。
图1为用于冷冻液滴的示例性过程的示意图。
图2为用于冷冻液滴的示例性方法的流程图。
图3为用于冷冻液滴的示例性设备的顶部透视图，所述设备包括流体室、输送器、液体分配器和气体注入器。
图4为图3的设备的前视图。
图5为包含多个流体室开口的设备的绝缘滚筒的俯视图。
图6为气体注入器和滚筒的顶部的一部分的特写局部透视图。
图7为滚筒的底部透视图。
图8为用于向气体注入器递送和控制气流的系统的示意图。
图9为流体室和用于从流体室取回冷冻试剂球的滤网篮的示意图。
具体实施方式
尽管本公开的主题的各方面可以各种形式实施，但是以下描述和附图仅旨在公开这些形式中的一些作为主题的具体示例。因此，本公开的主题不旨在限于如此描述和图示的形式或实施例。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或专门用语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文中所提及的所有专利案、申请案、公开申请案和其它公开案均以全文引用的方式并入。如果本节中给出的定义与专利案、申请案、公开申请案和其它公开案中给出的定义相反或不一致，则本节中给出的定义优先于通过引用并入本文的定义。
除非另有指示或上下文另有暗示，否则如本文所用，“一个(a/an)”意指“至少一个”或“一个或多个”。
本说明书可使用相对空间和/或定向术语描述组件、设备、位置、特征或其一部分的位置和/或定向。除非明确说明或者由本说明书的上下文以其它方式规定，否则这类术语(包含(但不限于)顶部、底部、上方、下方、下面、顶部上、上部、下部、左侧、右侧、前方、后方、紧靠、相邻、在......之间、水平、竖直、对角线、纵向、横向、径向、轴向等)是用于方便地指附图中的这类组件、设备、位置、特征或其一部分，而不旨在进行限制。
此外，除非另有说明，否则本说明书中提及的任何具体尺寸仅表示实施本公开的各方面的设备的示例性实施方式，而不旨在进行限制。
术语“约”的使用适用于本文中指定的所有数值，无论是否确切地指示。此术语通常指在本公开的上下文中，本领域普通技术人员将认为是与所列举的数值的合理偏差量(即具有等效功能或结果)的数字范围。举例来说，但不旨在进行限制，此术语可被解释为包含给定数值的±10％的偏差，前提是这类偏差不会改变数值的最终功能或结果。因此，在一些情况下，如本领域普通技术人员将理解的，约1％的值可被解释为在0.9％至1.1％的范围内。
如本文所用，术语“组”指一个或多个对象的集合。因此，例如，一组对象可包含单个对象或多个对象。组中的对象也可称为组的成员。组中的对象可相同或不同。在某些情况下，组中的对象可共享一个或多个公共属性。
如本文所用，术语“相邻”指接近或邻接。相邻的对象可彼此隔开，也可彼此实际或直接接触。在一些情况下，相邻的对象可彼此联接或可彼此一体地形成。
如本文所用，术语“基本上”和“实质上”指相当大的度或程度。当与例如事件、情况、特性或属性结合使用时，这些术语可指事件、情况、特性或属性精确发生的实例，以及事件、情况、特性或属性接近发生的实例，例如考虑到本文描述的实施例的典型公差水平或可变性。
如本文所用，术语“任选的”和“任选地”指随后描述的组件、结构、元件、事件、情况、特性或属性等可被包括或不可被包含或发生，并且所述描述包含组件、结构、元件、事件、情况、特性或属性等被包含或发生的实例以及不被包括或不发生的实例。
术语“试剂”指在一个或多个反应或过程中使用的一种或多种必需或期望的试剂或组分，例如，以任何方式影响期望的反应如何进行的一种或多种组分。试剂可包括反应性组分。然而，试剂不必参与反应。试剂可包括非反应性组分。试剂可包括对于反应不是必需的但影响反应(例如影响反应速率)的促进剂、催速剂或阻滞剂。试剂可包括用于反应的固体试剂和用于反应的流体试剂中的一种或多种。
术语“流体连通”指直接流体连通，例如，两个区域可经由连接两个区域的无障碍流体处理通道彼此流体连通，或者可能够流体连通，例如，当两个区域经由流体处理通道连接时，两个区域可能够彼此流体连通，所述流体处理通道可包括设置在其中的阀，其中在致动阀时，可在两个区域之间建立流体连通，例如，通过溶解设置在流体处理通道中的可溶解阀。
术语“低温液体”指使其液态保持在相当低的温度下的液化气体。在一个示例中，术语“低温液体”指正常沸点低于约-75℃的液化气体。在另一个示例中，术语“低温液体”指正常沸点低于约-150℃的液化气体。制冷剂的示例包含氩气(Ar)、氦气(He)、氢气(H2)、氮气(N2)、氧气(O2)、甲烷(CH4)和一氧化碳(CO)。
术语“冻干”指通常用于保存易腐烂材料和/或便于其输送的脱水过程。用于冻干的条件可包含使液体材料和/或容纳液体材料的容器经受冷冻条件，同时降低周围压力，以使材料内的冷冻水直接从固相升华到气相。这类冷冻条件可包含将材料冷却到其固相和液相可共存的最低温度以下(在本领域中称为“三相点”)。通常，冷冻温度在-50℃至-80℃之间，然而，本领域技术人员可确定合适的冷冻温度以冻干试剂，从而用于自动生化测定中。
图1和图2图示了根据一个示例的用于冷冻容纳冷冻液体12的流体室10中的液滴的方法50。方法50包含将液滴13分配到容纳具有表面18的冷冻流体12的流体室10中的步骤或过程51。在一个示例中，冷冻流体12为低温液体，如液氮，并且液滴13由液体分配器14分配。液体分配器14被配置为滴下试剂溶液的各个液滴，由此每个液滴具有基本上均匀的大小。
一旦在冷冻流体12的表面18上接收到液滴，方法50包含允许液滴13在冷冻流体12中停留至少预定的停留时间ΔT的步骤52，使得液滴13冷冻成冷冻小滴15。在一些非限制性示例中，预定的停留时间ΔT至少包含分配的液滴13最初接触冷冻流体12的表面时和分配的液滴13完全浸没在冷冻流体12的表面下时之间的时间段。在一些示例中，预定的停留时间ΔT根据许多参数计算，包含从液体分配器14分配的液体溶液的成分、液滴13的质量和体积、冷冻流体12的成分、冷冻流体12的温度和流体室10的压力。可延长预定的停留时间ΔT，以考虑被分配的液滴13内部可能截留的气泡、被分配的液滴13和冷冻流体12的表面之间的相互作用以及被分配的液滴13和冷冻流体12的温度之间的温差。因此，预定的停留时间ΔT可基于为分配到流体室中的液体选择的成分、为容纳在流体室中的冷冻流体选择的成分以及分配的液滴13和冷冻流体12之间的相互作用而变化。在一些示例中，预定的停留时间ΔT为一分钟或更短。
在允许液滴13在冷冻流体12中停留至少预定的停留时间ΔT以使液滴13冷冻之后，方法50包含步骤53，即通过气体注入器17沿着冷冻流体12的表面在冷冻小滴所处的位置附近横向于冷冻流体12的表面18注入气流16。气流16接触冷冻小滴15的冲力破坏了冷冻流体12与冷冻小滴15之间的表面张力，使得冷冻小滴15在冷冻流体12中下沉。优选地，气流16基本上正交于冷冻流体12的表面注入。因此，方法50的步骤53确保分配的液滴13完全冷冻成冷冻小滴15，并且确保冷冻小滴15下沉到流体室10的底部。
在方法50期间，在一些示例中，流体室10可相对于液体分配器14和气体注入器17移动，如图1中的箭头A所示。在一些示例中，液体分配器14和气体注入器17可相对于流体室10移动，如图1中的箭头B所示。在一个示例中，方法50包含在方法50的所有三个步骤51、52和53期间将流体室10固持在相同位置处，由此在步骤51中液体分配器14定位在流体室10上方，然后在步骤53中气体注入器17定位在流体室10上方。在一个示例中，方法50可为自动化的，使得步骤53还包含监测预定的停留时间ΔT，并且在预定的停留时间ΔT之后横向于冷冻流体12的表面自动注入气流16。
在另一个示例中，所述方法包含通过输送器将流体室10从液体分配器14下方的第一位置输送到气体注入器17下方的第二位置的步骤。在一个示例中，在允许液滴13在冷冻流体12中停留至少预定的停留时间ΔT的步骤52期间，可将流体室10从第一位置输送到第二位置。在一个示例中，方法50可为自动化的，使得步骤53包含监测输送器的位置，以及当流体室10处于液体分配器14下方的第一位置时自动注入液滴13，以及当流体室10位于气体注入器17下方的第二位置时自动注入气流16的步骤。在一个示例中，方法50包含控制单元和传感器，以监测输送器的位置并命令气体注入器17注入气流16。
在一个示例中，在横向于冷冻流体的表面注入气流16的步骤53之后，方法50还包含通过输送器将流体室10从气体注入器17下方的第二位置输送回液体分配器14下方的第一位置的步骤，使得可将另一滴液体13分配到流体室10中。
在其它示例中，流体室10包括冷冻流体12的浴器(未示出)。在一些示例中，浴器在纵向方向上从第一端延伸到第二端，并且在横向方向上从第一侧延伸到第二侧。在一些示例中，方法50的步骤51还包括使液体分配器14在纵向方向上在冷冻流体12的浴器上方移动，使得多个液滴13在纵向方向上沿着冷冻流体12的浴器在空间上布置的多个目标区(未示出)处被分配到冷冻流体12的浴器中。在一些示例中，方法50的步骤53还包括在纵向方向上移动气体注入器17，使得气流16在每个目标区附近横向于冷冻流体12的表面18注入。在一些示例中，方法50的步骤51还包括使液体分配器14在横向方向上在冷冻流体12的浴器上方移动，使得多个液滴13在横向方向上沿着冷冻流体12的浴器在空间上布置的多个目标区处被分配到冷冻流体12的浴器中。在一些示例中，方法50的步骤53还包括在横向方向上移动气体注入器17，使得气流16在每个目标区附近横向于冷冻流体12的表面18注入。在一些示例中，步骤51还包括在沿着冷冻流体12的浴器在横向方向上分配多个液滴13之后，在纵向方向上移动液体分配器14，使得沿着冷冻流体的浴器布置多行目标区。在一些示例中，步骤53还包括在横向方向上横向于冷冻流体12的表面18注入多股气流16之后，使气体注入器17在纵向方向上移动，使得在每个目标区附近注入气流16。
在一些其它示例中，方法50包含在冷冻流体12的浴器中同时分配和冷冻多个液滴15。在一些示例中，步骤51还包括在多个目标区同时分配多个液滴13，多个液体分配器14在纵向方向上沿着冷冻流体12的浴器布置。在一些其它示例中，步骤53还包括在每个目标区附近横向于冷冻流体12的表面18注入多股气流16，多个气体注入器17在纵向方向上沿着冷冻流体12的浴器布置。
在一些示例中，方法50还包括收集朝向流体室10的底部下沉的冷冻小滴15的步骤。在一些示例中，通过提供设置在流体室10中的保持器篮(图9)来收集冷冻小滴15。在一些示例中，保持器篮被配置为在不保持冷冻流体12的情况下接收并固持下沉的冷冻小滴15。在一些示例中，收集冷冻小滴15的步骤包含从流体室10移除固持冷冻小滴15的保持器篮。
在一些示例中，方法50还包括在收集冷冻小滴15的步骤之后干燥冷冻小滴15的步骤，使得存储在冷冻小滴15中的试剂材料得以保存且便于携带。干燥冷冻小滴的步骤可包含使冷冻小滴的水分含量脱水的任何过程。在一些示例中，干燥冷冻小滴的步骤包括冻干冷冻小滴。
参考图3和图4，用于实施关于图1和图2描述的过程的设备的示例由附图标记1000指示，并且包含输送器100、液体分配器200、气体注入器300和一个或多个流体室126(通向流体室126的开口在图3中示出)。通常，每个流体室126容纳如低温液体(例如，液氮)的冷冻流体，并且输送器100被配置为在液体分配器200下方的第一位置与气体注入器300下方的第二位置之间输送每个流体室。液体分配器200被配置为当相应的流体室126处于第一位置时将液滴分配到相应的流体室126中。气体注入器300被配置为当相应的流体室126处于第二位置时横向于容纳在相应的流体室126中的冷冻流体的表面注入气流。
在一个示例中，输送器100包括转盘，所述转盘被配置为使每个流体室126围绕旋转轴线在第一位置与第二位置之间移动。如图3和图4所示，转盘可包括滚筒110、封闭绝缘滚筒110的上端的盖罩120和封闭绝缘滚筒110的底端的基座130。在一些示例中，滚筒110由不锈钢构成并容纳流体室126。在一些示例中，盖罩120可移除地联接到滚筒110。参考图4和图7，转盘还包括突出穿过基座130并与盖罩120的中心开口122对准的心轴132。如图4所示，设备1000包括设置在基座130下方并联接到心轴132的马达150，使得转盘的旋转轴线延伸穿过心轴132。电动机150被配置为驱动心轴132的旋转，从而触发转盘的旋转，使得基座130、滚筒110和盖罩120围绕旋转轴线旋转。在一个示例中，电动机150被配置为以约每分钟1.5转(RPM)的速率旋转转盘。
在一些示例中，流体室126设置在滚筒110中并围绕中心开口122和心轴132布置。在一些示例中，转盘包括设置在滚筒110与流体室126之间的绝缘层(未示出)，以最小化冷冻流体与滚筒110外部的环境空气之间的热传递。绝缘层可由空气、稀有气体(例如，氩气)或具有低导热率的材料(例如，聚合物泡沫)构成。在一个示例中，每个流体室126包括设置在盖罩120下方的管。在另一个示例中，每个流体室126包括一体地固定到盖罩120的下部表面的圆柱形壁。如图3和图5所示，盖罩120包含用于围绕中心开口122间隔开的每个流体室126的开口，其中每个开口与相应的流体室126对准，以提供进入相应的流体室的通路。在说明性示例中，开口被成形为具有一英寸直径的圆形。在其它示例中，开口可具有其它形状或不同大小，以适应各种大小的分配的液滴。
参考图5，在一个示例中，流体室126的开口可成组布置。如图5所示，一组开口126由图5所示的带注释的框A-A指示，并且包含流体室126的四个开口。在说明性示例中，每个开口从盖罩120的中心移位不同的半径r1、r2、r3或r4，其中每个相应的半径r1、r2、r3和r4从中心开口122的中心到流体室126的相应开口的中心测量。在图5所示的说明性示例中，组中最靠近中心开口122的一个开口的边缘被设定成使得所述边缘以第一预定的半径与中心开口122的中心分离，并且组中距中心开口122最远的另一个开口的边缘被设定成使得所述边缘以第二预定的半径与中心开口的中心分离。因此，组中的所有开口均位于第一预定的半径和第二预定的半径之间。在一个示例中，从最靠近中心开口122的开口的边缘到中心开口的中心限定的第一预定的半径被设定为约2英寸，并且从距中心开口122最远的开口的边缘到中心开口122的中心限定的第二预定的半径被设定为约5英寸。
在一些示例中，输送器100还包括设置在滚筒110中的颗粒收集器，由此颗粒收集器被配置为接收朝向流体室126的底部下沉的冷冻小滴。在一些示例中，颗粒收集器包括滤网篮，所述滤网篮包含多个孔，以准许冷冻流体穿过滤网篮，同时保留下沉的冷冻小滴。在一个示例中，如图3和图4所示，颗粒收集器可包括延伸穿过盖罩120的中心开口122的手柄杆140。手柄杆140被配置为被抓握，使得颗粒收集器可从滚筒110移除以收集下沉的冷冻小滴。在一些示例中，滤网篮设置在流体室126中并沿着流体室126的内表面延伸以接收冷冻小滴。在一些示例中，滤网篮设置在滚筒110中且在流体室126下方，使得每个流体室126的底部通向滤网篮以接收冷冻小滴。
冷冻流体被供应到每个流体室126，使得冷冻流体的表面水平保持在距盖罩120预定的距离内。在一些示例中，冷冻流体的表面水平与盖罩120之间的预定的距离被设定在约1/8英寸至一英寸之间。在一些示例中，监测每个流体室126中的冷冻流体的表面水平，以考虑冷冻流体的挥发性。因此，如果冷冻流体的表面水平由于蒸发而降低，则更多的冷冻流体被供应到冷冻流体室126。
参考图3和图4，在一个示例中，液体分配器200安装到沿着输送器100的一侧布置的安装柱220。气体注入器300安装到沿着输送器100的侧面布置并与安装柱220在空间上分离的安装柱320。在一个示例中，安装柱220包括固定到安装基座212的直立柱210、连接到直立柱210的一端的横向支架222以及从横向支架222的自由端横向延伸的喷嘴支架224。在一个示例中，安装柱320包括固定到安装基座312的直立柱310、连接到直立柱320的一端的横向支架322以及从横向支架322的自由端横向延伸的喷嘴支架324。
如图3所示，液体分配器200包含一个或多个分配器喷嘴230，其延伸穿过形成在喷嘴支架224中的保持孔。在一些示例中，每个分配器喷嘴230以对应于通向流体室126的开口的位置的半径r1、r2、r3或r4定位在盖罩120上方，使得当流体室126设定在第一位置时，每个喷嘴230与相应流体室126的中心对准。在其它示例中，分配器喷嘴230可位于盖罩120上方，由此当设定在第一位置时，每个分配器喷嘴230与相应流体室126的孔的直径内的任何位置对准。如图3和图6所示，气体注入器300包含一个或多个注入器喷嘴330，其延伸穿过形成在喷嘴支架324中的保持孔。在一些示例中，每个注入器喷嘴330以对应于通向流体室126的开口的位置的半径r1、r2、r3或r4定位在盖罩120上方，使得当流体室设定在第二位置时，每个喷嘴330与相应流体室126的开口中心对准。在其它示例中，注入器喷嘴330可位于盖罩120上方，由此当设定在第二位置时，每个注入器喷嘴330与相应流体室126的孔的直径内的任何位置对准。
在一个示例中，分配器喷嘴230和注入器喷嘴330以与流体室126的开口的布置对应的布置设置在相应的喷嘴支架224、324内，如图5的框A-A所示。参考图3，液体分配器200包括一组四个分配器喷嘴230，其与位于喷嘴支架224下方的流体室126的相应开口组对准。参考图3和图6，气体注入器300包括一组四个分配器喷嘴330，其与位于喷嘴支架324下方的流体室126的另一组相应开口对准。因此，随着输送器100旋转，流体室126的第一组开口当位于喷嘴支架224下方时变得与此组分配器喷嘴230对准，并且流体室126的第二组开口当位于喷嘴支架324下方时变得与此组注入器喷嘴330对准。。在其它示例中，分配器喷嘴230、注入器喷嘴330和流体室126的开口可设定成其它布置，所述布置同时允许一组分配器喷嘴230将流体分配到流体室126的第一组开口中，并且允许一组注入器喷嘴330将气体注入到流体室126的第二组开口中。
液体分配器200包含将每个分配器喷嘴230连接到贮液器(未示出)的液体供给管线240(例如，软管、管等)。气体注入器300包含将每个注入器喷嘴330连接到压缩气体源(未示出)的气体供给管线340(例如，软管、管等)。
在一些示例中，贮液器含有试剂的水溶液，并且液体分配器200包含泵系统(未示出)，所述泵系统通过相关联的液体供给管线将液体试剂从贮液器输送到液体分配器。泵系统允许液体分配器200控制穿过液体供给管线240的液体试剂的流速以及分配到流体室中的液滴的频率。液体分配器200被配置为将来自分配器喷嘴230的液体试剂的各个液滴分配到流体室126的开口中。分配器喷嘴230包含孔口(未示出)，所述孔口被配置为提供基本上均匀的液滴大小。只要提供足够的液滴大小均匀性，就可使用各种分配器喷嘴230。分配器喷嘴230可由三氟乙烯或具有同等刚性和表面特性的其它聚合物制成。分配器喷嘴230中的孔口的大小将取决于液体试剂的成分和用于泵送试剂的操作压力。在一个示例中，分配器喷嘴230为锥形的，并且分配器喷嘴230的壁厚可基于被分配的液体试剂的属性而变化。
分配器喷嘴230的尖端优选位于容纳在流体室中的冷冻流体的表面上方足够的距离处，以准许分配的液滴在落在冷冻流体的表面上之前形成球体。然而，将分配器喷嘴230的尖端在冷冻流体表面的表面上方间隔太远的距离准许分配的液滴在接触冷冻流体之前分解成多个液滴。此外，如果分配器喷嘴230的尖端太靠近冷冻流体的表面，则一旦接触冷冻流体，所分配的液滴就会过快地冷冻，或者促进冷冻流体的飞溅。因此，在一些示例中，分配器喷嘴230的尖端位于冷冻流体的表面上方约3/4英寸至约2英寸之间。所使用的分配器喷嘴230的尖端之间的精确距离将取决于设备的特定设计、所使用的分配器喷嘴230的设计以及待分配的液体的特性。一旦指定了其它设计变量，即可通过最少的试验确定此距离。在一些示例中，液体分配器喷嘴230和注入器喷嘴330的尖端位于厚度为约1/4英寸的盖罩120上方约1/2英寸处，由此将冷冻流体的表面设定在盖罩120的底面下方约1/8英寸至约1英寸处。
图8图示了根据一个示例的气体递送和控制系统400的示意图。系统400包括注入器喷嘴410、压缩气体源(例如，罐或压缩机)420以及将注入器喷嘴410连接到压缩气体源420的供给管线430。压缩气体源420被配置为生成气流，所述气流经由供给管线430被输送到喷嘴410。系统400可包含隔离阀440(例如，球阀)，其沿着供给管线430设置并被配置为选择性地停止沿着供给管线430的气流(例如，出于维护目的或泄漏的检测)。系统400可包含沿着供给管线430设置且在隔离阀440下游的压力调节器450。压力调节器450被配置为控制沿着供给管线430的气流的压力。系统400可包含沿着供给管线430设置且在压力调节器450上游的电磁阀460。电磁阀460被配置为通过在关闭位置(切断气流以阻止其到达喷嘴410)和打开位置(准许气流到达喷嘴410)之间切换来控制流向喷嘴410的气流。系统400可包含流量阀470，所述流量阀沿着供给管线430设置且在电磁阀460上游，并且被配置为控制到达注入器喷嘴410的气流的流速。压力调节器450和流量阀470的组合允许控制注入器喷嘴410处的供应压力。调节到注入器喷嘴410的供应压力，以注入具有足够压力的气流，从而充分干扰冷冻流体的表面张力。进一步调节到注入器喷嘴410的供应压力以限制压力，使得气流不会促进冷冻流体的飞溅。在一个示例中，注入器喷嘴410被配置为以约10至40磅/平方英寸(PSI)的供应压力范围注入气流。在一些优选的示例中，注入器喷嘴410被配置为注入供应压力范围为约20至30PSI的气流。
递送和控制系统400可允许注入器喷嘴410仅当流体室位于注入器喷嘴410下方时以短脉冲将气体注入流体室中，或者可允许注入器喷嘴410分配恒定的气流，由此流体室通过流体室与注入器喷嘴410之间的相对移动移入和移出气流。参考图8，在一些示例中，递送和控制系统400包括与电磁阀460连通的控制单元480，以控制电磁阀460的操作。在一个示例中，系统400被配置为仅当将流体室设置在注入器喷嘴410下方时才注入气体，因此控制单元480被配置为基于检测到的注入器喷嘴410相对于流体室的位置来打开电磁阀460。在一个示例中，系统400可包含传感器490，所述传感器监测输送器100的位置并与控制单元480通信，以在输送器100处于将流体室126放置在喷嘴410下方的位置时打开电磁阀460。
在一个示例中，控制单元480包含一个或多个处理器、计算机存储介质(例如，易失性和非易失性存储器)以及链接到传感器490和电磁阀460的一个或多个连接器、接收器、发送器和收发器。控制单元480与传感器490电连通，并且被配置为接收来自传感器480的信号。控制单元480被配置为基于接收到的信号来确定输送器100(例如，基座130或滚筒110)的旋转速率或角位置。控制单元480与电磁阀460电连通并被配置为向电磁阀460发送命令，以基于输送器100的旋转速率或角位置在打开位置和关闭位置之间切换。因此，控制单元480允许气体注入器400基于输送器100的旋转速率或角位置选择性地注入气流。
在一个示例中，控制单元480控制气体注入器400，以仅当相应的流体室处于第二位置时，横向于容纳在相应的流体室中的冷冻流体的表面注入气流。在一个示例中，一旦流体室的前缘位于注入器喷嘴410下方，气体注入器400就开始注入气流并继续注入气流，直到流体室的后缘位于注入器喷嘴410下方，使得气流沿着流体室的整个直径横向地撞击冷冻流体的表面。在流体室的后缘移离注入器喷嘴410之后，控制单元480命令电磁阀460切换到关闭位置，从而终止气流，直到另一流体室的前缘位于注入器喷嘴410下方。在其它示例中，气体注入器400被配置为在转盘在第一位置和第二位置之间移动每个流体室的同时连续注入气流。
在一个示例中，传感器490为设置在输送器100的基座130下方的光学传感器，并且包括被配置为发送光束494的发送器(492)和被配置为接收光束的接收器(496)。接收到的光束的干涉触发传感器490以生成信号。在一个示例中，如图7所示，输送器100包含沿着基座130的周边在空间上布置的多个突起134，由此每个相应的突起134被配置为在传感器490的发送器492和接收器496之间旋转，从而当突起134中的一个阻挡光束494时触发传感器490以生成信号。传感器490被配置为生成指示输送器100的角位置的信号。在一个示例中，沿着基座130的周边的突起134之间的角度间隔对应于沿着盖罩120的流体室126的每组开口之间的角度间隔(例如，如图5的框A-A所示)，使得每个突起134对应于流体室126的相应开口组。因此，每个突起134被配置为当流体室126的相应的一组开口与一组注入器喷嘴330对准且流体室126的另一相应的一组开口与一组分配器喷嘴230对准时触发传感器490。在另一个示例中，每对突起134之间的角位移对应于流体室126的相应开口组，使得传感器490对突起134中的一个的检测触发分配器喷嘴230停止分配液滴并触发注入器喷嘴330停止注入气流。
用于冷冻试剂球的制备过程
本文描述了用于生产和收集冷冻试剂球的非限制性示例性过程。在一些非限制性示例中，如上所述的方法50和设备1000可被实施用于产生和收集冷冻试剂球的示例性过程，如本文所述。在一个示例中，散装液体试剂可在散装试剂瓶中制备。通过液体分配器，如图3和图4所示的液体分配器200，将散装液体试剂以等分试样(例如24μL样品大小)分配到冷冻流体(例如，低温液体)中。散装液体试剂可通过泵(例如，IVEKTM泵)供应到液体分配器。在一个示例中，泵包括四个分离的供给管线，每条供给管线均被配置为独立地将散装试剂的等分试样转移穿过液体分配器喷嘴，如图3和图4所示的液体分配器喷嘴230，并且进入含有液氮(LN2)的流体室，如图3所示的流体室126。等分试样的分配速率可基于若干个因素而变化，如LN2浴器的配置、液滴的物理参数和流体室的旋转速度。在一个示例中，液体的等分试样可以约每3.2秒的速率分配。
LN2可被固持在用盖罩封闭的不锈钢滚筒中，如图3和图4所示的滚筒110和盖罩120。滚筒可包括被配置成固持LN2的浴器(例如，50加仑的浴器)。盖罩可包括形成流体室的多个钻孔。多个流体室可布置成四个流体室的组，如图5所示的流体室126的组，由此当流体室的组设定在第一位置时，所述组中的每个相应的流体室与相应的液体分配器喷嘴对准。为了增加通量，流体室和LN2浴器可通过使滚筒围绕心轴旋转来旋转，使得第一组流体室各自接收第一分配的液体试剂的等分试样。有时，分配的液体试剂的等分试样可在下沉到充满LN2的浴器的底部之前漂浮在LN2的表面上。为了确保在分配第二液体试剂的等分试样之前，第一分配的液体试剂的等分试样沉入LN2的表面下方，可将第一组流体室从第一位置旋转到第二位置，其中第一组流体室设置在一组气体注入器喷嘴下面。随着第一组流体室向第二位置移动，第二组流体室移动以与液体分配喷嘴对准。因此，然后可将第二液体试剂的等分试样分配到第二组流体室中。然后可将第二组流体室旋转到第二位置，使得第二组流体室设置在气体注入器喷嘴下方。可重复将液体试剂的等分试样分配到相应组的流体室中并将相应组的流体室输送到第二位置的循环，以制备一批冷冻的液体试剂球。
滚筒的旋转速率和泵的分配速率可通过提供附接到滚筒的基座(如图7所示的基座130)的突起、发送器和传感器(如图4所示的传感器490)来协调。在一些示例中，盖罩连接到滚筒，如图3所示的盖罩120和滚筒110，使得盖罩可与滚筒一起围绕由心轴限定的旋转轴线旋转。使盖罩的旋转速率与泵的分配速率相协调，可确保分配的液体试剂的等分试样落入流体室中。在一些示例中，马达，如图4所示的马达150，通过心轴联接到滚筒的基座，使得滚筒的旋转速率可通过控制马达的速度来控制。
盖罩可以约1.5RPM的速率旋转。旋转速率可基于在流体室与盖罩的中心点之间限定的半径来选择。由于在一些示例中，分配的液体试剂在冷冻流体中的平均停留时间被计算为约10秒，因此选择马达的旋转速度(例如，RPM)，以在流体室旋转回到液体分配喷嘴下方的第一位置并接收第二液体试剂的等分试样之前，为大部分分配的液体试剂的等分试样提供足够的时间以落在LN2的表面下方。
然而，由于多种原因，并非所有分配的液体试剂的等分试样均会在单次旋转中沉入LN2的表面下方。因此，在一些示例中，气体注入器，如图3所示的气体注入器300邻近滚筒设置，并且气体注入器包括多个气体注入器喷嘴，所述多个气体注入器喷嘴被布置成当设定在第二位置时与每组流体室对准。在一些示例中，气体注入器包括容纳加压氧气的罐、四个气体供给管线和连接到每个气体供给管线的注入器喷嘴，如图8所示的气体递送系统。气体注入器喷嘴可被放置成在流体室最初旋转离开液体分配喷嘴下方的第一位置后约10秒钟，横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流。在一些示例中，流体室最初从第一位置旋转离开到第二位置的时间间隔和气体注入器注入气流的时间间隔被设定为比平均停留时间长。气体注入器可被配置为当流体室到达第二位置时递送一阵空气，在第二位置中，流体室与气体注入器的喷嘴对准。在一些示例中，气体递送系统还包括压力计、压力调节器、螺线管和流量阀以及控制单元，如图8所示的气体递送系统，以确保来自气体注入器的空气注入与流体室的定位适当地同步。
在一些示例中，多个气体注入器喷嘴中的每一个被配置为横向于容纳在流体室中的流体的表面注入气流，以破坏LN2的表面张力。因此，在流体室返回到流体分配喷嘴下方的第一位置以接收第二分配的液体试剂的等分试样之前，漂浮在LN2的表面上的任何液体试剂的等分试样将沉入LN2中。
在多个循环之后，液体和空气爆发分配可停止，并且滚筒和盖罩的旋转可停止。容纳在流体室中的流体将分配的液体试剂的等分试样冷冻成冷冻球体，所述冷冻球体向流体室的底部下沉。为了回收冷冻球体，可沿着滚筒的底部内部设置滤网篮。举例来说，如图9所示，设置在滚筒110内的滤网篮142可附接到延伸穿过盖罩的中心开口的篮回收轴，如手柄杆140(也在图3中示出)。因此，由滤网篮142捕获的冷冻试剂球15可通过抓住和拉动手柄杆140来收集，使得滤网篮142从滚筒110移除。一旦从LN2中移除，则冷冻试剂球15可被转移到冻干托盘中以进行冻干过程。
在所附权利要求中，术语“包含”用作相应术语“包括”的简明英语等效物。术语“包括”和“包含”在本文中为开放式的，不仅包含所列举的元件，而且还涵盖任何其它元件。此外，在所附权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标签，并且不旨在对其对象施加数字要求。此外，以下权利要求书的限制不是以“手段加功能”的形式编写的，也不旨在基于35 U.S.C.§112(b)进行解释，除非且直到此类权利要求书中的限制明确使用短语“手段”，随后是没有进一步结构的功能声明。
尽管已经参考某些说明性实施例相当详细地描述和示出了本公开的主题，包含特征的各种组合和子组合，但本领域技术人员将容易理解涵盖在本公开范围内的其它实施例及其变化和修改。此外，对这类实施例、组合和子组合的描述并不旨在传达所要求保护的主题需要不同于权利要求中明确陈述的特征或特征组合。因此，本公开的范围旨在包含涵盖在所附权利要求的精神和范围内的所有修改和变化。

Claims (65)

1.一种设备，其包括：
流体室，其容纳流体；
液体分配器，其被配置为将液滴分配到所述流体室中；
气体注入器，其被配置为横向于容纳在所述流体室中的所述流体的表面注入气流；和
输送器，其被配置为相对于彼此输送所述流体室、所述液体分配器和所述气体注入器中的至少一个，使得所述液体分配器将所述液滴分配到容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面上，并且所述气体注入器沿着容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面在所述分配的液滴所处的位置附近注入所述气流。
2.根据权利要求2所述的设备，其中所述输送器被配置为在所述液体分配器下方的第一位置与所述气体注入器下方的第二位置之间输送所述流体室，并且其中所述液体分配器被配置为当所述流体室处于所述第一位置时将所述液滴分配到所述流体室中，并且所述气体注入器被配置为当所述流体室处于所述第二位置时横向于容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面注入所述气流。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中容纳在所述流体室中的所述液体为低温液体，所述低温液体被配置为将所述分配的液滴冷冻成冷冻小滴。
4.根据权利要求3所述的设备，其中所述低温液体为液氮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的设备，其中所述输送器包括转盘，所述转盘被配置为使所述流体室围绕旋转轴线在所述第一位置与所述第二位置之间移动。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述转盘包括滚筒，并且所述流体室设置在所述滚筒内。
7.根据权利要求6所述的设备，其中所述转盘包括被配置为围绕所述旋转轴线旋转的心轴，并且所述心轴联接到所述滚筒，使得所述滚筒被配置为与所述心轴一起围绕所述旋转轴线旋转，并且其中所述滚筒的旋转将容纳在所述滚筒内的所述流体的所述表面的不同部分放置在所述相应的第一位置和第二位置处。
8.根据权利要求6或7所述的设备，其中所述转盘包括联接到所述滚筒的顶端的盖。
9.根据权利要求8所述的设备，其中所述盖能够从所述滚筒的所述顶端移除。
10.根据权利要求8或9所述的设备，其中所述流体室设置在所述盖下方，并且所述盖包括与所述流体室对准的开口。
11.根据权利要求10所述的设备，其中所述流体室能够从所述滚筒移除。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的设备，其中所述滚筒由不锈钢构成。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的设备，其中所述转盘包括设置在所述滚筒与所述流体室之间的绝缘层。
14.根据权利要求13所述的设备，其中所述绝缘层包括空气。
15.根据权利要求6至14中任一项所述的设备，其中所述转盘包括设置在所述滚筒中的滤网篮，并且所述滤网篮被配置为接收并固持朝向所述流体室的底部下沉的冷冻小滴。
16.根据权利要求15所述的设备，其中固持所述冷冻小滴的所述滤网篮能够从所述滚筒移除。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的设备，其包括多个流体室，其中所述输送器被配置为在所述液体分配器下方的所述第一位置与所述气体注入器下方的所述第二位置之间输送每个流体室。
18.根据权利要求17所述的设备，其包括多个液体分配器，其中所述输送器被配置为将每个流体室输送到所述液体分配器中的相应一个下方的所述第一位置。
19.根据权利要求17或18所述的设备，其包括多个气体注入器，其中所述输送器被配置为将每个流体室输送到所述气体注入器中的相应一个下方的所述第二位置。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的设备，其中所述气体注入器包括设置在所述流体室上方的喷嘴，并且其中所述喷嘴被配置为横向于容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面注入所述气流。
21.根据权利要求20所述的设备，其还包括电磁阀，所述电磁阀控制流向所述喷嘴的气体，并且被配置为在用于切断所述气流以阻止其到达所述喷嘴的关闭位置与用于允许所述气流到达所述喷嘴的打开位置之间切换。
22.根据权利要求21所述的设备，其还包括：
传感器，其被配置为生成与所述输送器的位置有关的信号；和
控制单元，其与所述传感器和所述电磁阀电连通，其中所述控制单元被配置为接收来自所述传感器的信号，并且基于所述信号向所述电磁阀发送命令以在所述打开位置与所述关闭位置之间切换。
23.根据权利要求2至22中任一项所述的设备，其中所述气体注入器被配置为仅当所述流体室处于所述第二位置时才横向于容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面注入所述气流。
24.根据权利要求2或3所述的设备，其中所述输送器被配置为以预定的停留时间将所述流体室从所述第一位置输送到所述第二位置，使得在所述气体注入器横向于容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面注入所述气流之前，所述液滴冷冻成所述冷冻小滴。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的设备，其中所述液体分配器包括喷嘴，并且其中所述喷嘴被配置为将所述液滴分配到所述流体室中。
26.根据权利要求25所述的设备，其中所述液体分配器的所述喷嘴包括以预定距离位于容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面上方的尖端，并且所述液体分配器的所述喷嘴的所述尖端与容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面之间的所述预定距离被设定为约3/4英寸至约2英寸。
27.一种方法，其包括：
(a)将液滴分配到容纳冷冻流体的流体室中；
(b)允许所述液滴在所述冷冻流体中停留至少预定的停留时间，使得所述液滴冷冻成冷冻小滴；和
(c)在步骤(b)之后，沿着所述冷冻流体的所述表面在所述冷冻小滴所处的位置附近横向于所述冷冻流体的表面注入气流，使得所述冷冻小滴在所述冷冻流体中下沉。
28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(c)还包括监测所述预定的停留时间，并且在所述预定的停留时间之后，横向于所述冷冻流体的所述表面自动注入所述气流。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其还包括在步骤(a)之后和在步骤(c)之前，通过输送器将所述流体室从液体分配器下方的第一位置输送到气体注入器下方的第二位置。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述流体室一体地附接到所述输送器。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述流体室可移除地联接到所述输送器。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述输送器包括转盘，并且所述输送步骤还包括通过所述转盘，使所述流体室围绕旋转轴线从所述第一位置旋转到所述第二位置。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述转盘包括滚筒，并且所述流体室设置在所述滚筒内。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述转盘包括联接到所述滚筒的顶端的盖。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述盖能够从所述滚筒的所述顶端移除。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述流体室设置在所述盖下方，并且所述盖包括与所述流体室对准的开口。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述滚筒由不锈钢构成。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的设备，其中所述转盘包括设置在所述滚筒与所述流体室之间的绝缘层。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述绝缘层包括空气。
40.根据权利要求29至39中任一项所述的方法，其中步骤(c)还包括监测所述输送器的位置，并且当所述流体室位于所述气体注入器下方的所述第二位置时自动注入所述气流。
41.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其还包括在步骤(c)之后，通过所述输送器将所述流体室从所述气体注入器下方的所述第二位置输送回所述液体分配器下方的所述第一位置。
42.根据权利要求40所述的方法，其还包括在所述流体室返回到所述第一位置之后，将第二液滴分配到所述流体室中的步骤。
43.根据权利要求27或28所述的方法，其还包括在步骤(a)之前，使液体分配器在所述流体室上方移动，以使所述液体分配器与沿着容纳在所述流体室中的所述冷冻流体的所述表面定位的目标区对准。
44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(a)还包括通过所述液体分配器在所述目标区处分配所述液滴。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其还包括在步骤(a)之后和在步骤(c)之前，使气体注入器在所述流体室上方移动，以使所述气体注入器与沿着容纳在所述流体室中的所述冷冻流体的所述表面定位的所述目标区对准。
46.根据权利要求45所述的方法，其中步骤(c)还包括通过所述气体注入器在所述目标区处注入所述气流。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述流体室包括容纳所述冷冻流体的固定浴器。
48.根据权利要求27至48中任一项所述的方法，其中所述冷冻流体为低温液体。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述低温液体为液氮。
50.根据权利要求27至49中任一项所述的方法，在步骤(c)之后，通过保持器篮收集朝向所述流体室的底部下沉的所述冷冻小滴。
51.根据权利要求50所述的方法，其还包括在收集所述冷冻小滴的所述步骤之后，对所述冷冻小滴进行干燥。
52.根据权利要求51所述的方法，其中对所述冷冻小滴进行干燥的所述步骤包括冻干所述冷冻小滴。
53.根据权利要求27至42和48至52中任一项所述的方法，其中步骤(a)还包括使用液体分配器将所述液滴分配到容纳所述冷冻流体的所述流体室中。
54.根据权利要求27至42和48至52中任一项所述的方法，其中步骤(c)还包括使用气体注入器横向于所述冷冻流体的所述表面注入所述气流。
55.一种设备，其包括：
流体室，其容纳流体；
液体分配器；和
气体注入器；
其中所述液体分配器被配置为相对于所述流体室移动，使得所述液体分配器在沿着容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面定位的目标区上方对准，并且所述液体分配器被配置为将液滴分配到所述目标区处的所述流体室中；
其中所述气体注入器被配置为相对于所述流体室移动，使得所述气体注入器在沿着容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面定位的所述目标区上方对准，并且所述气体注入器被配置为在所述目标区处横向于容纳在所述流体室中的所述流体的所述表面注入气流。
56.根据权利要求55所述的设备，其中容纳在所述流体室中的所述液体为低温液体，所述低温液体被配置为将所述分配的液滴冷冻成冷冻小滴。
57.根据权利要求56所述的设备，其中所述低温液体为液氮。
58.根据权利要求56或57所述的设备，其还包括设置在所述流体室中的滤网篮，并且所述滤网篮被配置为接收并固持朝向所述流体室的底部下沉的冷冻小滴。
59.根据权利要求58所述的设备，其中固持所述冷冻小滴的所述滤网篮能够从所述流体室移除。
60.根据权利要求55至59中任一项所述的设备，其中所述流体室包括容纳所述流体的固定浴器。
61.根据权利要求60所述的设备，其中所述液体分配器被配置为沿着所述浴器在纵向方向上移动，并且在沿着容纳在所述浴器中的所述流体的所述表面在所述纵向方向上布置的多个目标区处分配多个液滴。
62.根据权利要求60或61所述的设备，其中所述液体分配器被配置为沿着所述浴器在横向方向上移动，并且在沿着容纳在所述浴器中的所述流体的所述表面在所述横向方向上布置的多个目标区处分配多个液滴。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的设备，其中所述气体注入器被配置为沿着所述浴器在纵向方向上移动，并且在沿着容纳在所述浴器中的所述流体的所述表面在所述纵向方向上布置的所述多个目标区处，横向于容纳在所述浴器中的所述流体的所述表面注入多股气流。
64.根据权利要求60至63中任一项所述的设备，其中所述气体注入器被配置为沿着所述浴器在横向方向上移动，并且在沿着容纳在所述浴器中的所述流体的所述表面在所述横向方向上布置的多个目标区处，横向于容纳在所述浴器中的所述流体的所述表面注入多股气流。
65.根据权利要求55至64中任一项所述的设备，其中所述气体注入器被配置为在将所述气流注入到所述目标区之前，在所述液体分配器在所述目标区处分配所述液滴之后等待至少预定的停留时间。
CN201980041225.2A 2018-06-20 2019-06-14 用于冷冻分配的液滴的方法和设备 Active CN112352132B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310274406.8A CN116242690A (zh) 2018-06-20 2019-06-14 用于冷冻分配的液滴的方法和设备

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862687562P 2018-06-20 2018-06-20
US62/687,562 2018-06-20
PCT/US2019/037230 WO2019245906A1 (en) 2018-06-20 2019-06-14 Method and apparatus for freezing dispensed droplets of liquid

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310274406.8A Division CN116242690A (zh) 2018-06-20 2019-06-14 用于冷冻分配的液滴的方法和设备

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112352132A true CN112352132A (zh) 2021-02-09
CN112352132B CN112352132B (zh) 2023-03-31

Family

ID=67106167

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980041225.2A Active CN112352132B (zh) 2018-06-20 2019-06-14 用于冷冻分配的液滴的方法和设备
CN202310274406.8A Pending CN116242690A (zh) 2018-06-20 2019-06-14 用于冷冻分配的液滴的方法和设备

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310274406.8A Pending CN116242690A (zh) 2018-06-20 2019-06-14 用于冷冻分配的液滴的方法和设备

Country Status (7)

Country Link
US (3) US11867460B2 (zh)
EP (1) EP3811007A1 (zh)
JP (2) JP7071046B2 (zh)
CN (2) CN112352132B (zh)
AU (1) AU2019289113B2 (zh)
CA (1) CA3101599A1 (zh)
WO (1) WO2019245906A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11684938B2 (en) * 2019-07-19 2023-06-27 Agco Corporation Spray pattern monitoring
WO2023009699A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Gen-Probe Incorporated Automated systems and methods for loading solid reagent pellets into wells of a cartridge

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1217351A (en) * 1984-11-13 1987-02-03 Donald W. Kirkwood Process for freezing or chilling
EP0225081A1 (en) * 1985-11-14 1987-06-10 Taiyo Sanso Co Ltd. Method and apparatus for producing microfine frozen particles
JPS62196575A (ja) * 1986-02-24 1987-08-29 大陽酸素株式会社 凍結粒製造装置
US4967571A (en) * 1988-09-16 1990-11-06 Messer. Griesheim Gmbh Device for the cryogenic pelletization of liquids
DE19755578A1 (de) * 1997-12-15 1999-06-24 E 3 D Vermarktungs Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von anreagierten Bindepartikeln aus Ausgangskomponenten unterschiedlicher Rezepturen
CN1429329A (zh) * 2000-07-17 2003-07-09 迪平多茨公司 用于可自由流动的冷冻产品的液态供给制备的低温处理器
CN103370610A (zh) * 2010-12-01 2013-10-23 哈佛学院院长等 用于等分冷冻样本的装置和方法
US20160074857A1 (en) * 2013-04-19 2016-03-17 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Non-contact micro droplet dispenser and method

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655838A (en) 1969-03-20 1972-04-11 Organon Method of pelletizing analytical or immunological reagents
JPS4948832B1 (zh) * 1969-11-08 1974-12-24
US4077227A (en) 1976-11-12 1978-03-07 Regents Of The University Of Minnesota Method of freezing liquid material in which agglomeration is inhibited
US4211015A (en) 1978-01-18 1980-07-08 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method and apparatus for making novel particulate compositions
JPH074511B2 (ja) * 1985-11-14 1995-01-25 大陽酸素株式会社 微凍結粒の製造方法及びその装置
US4704837A (en) 1986-08-15 1987-11-10 National Gypsum Company Wall construction
US4704874A (en) * 1986-09-09 1987-11-10 General Electric Company Household refrigerator air flow system
US4848094A (en) 1988-04-29 1989-07-18 Union Carbide Corporation Droplet freezing method and apparatus
US5413732A (en) 1991-08-19 1995-05-09 Abaxis, Inc. Reagent compositions for analytical testing
US5275016A (en) * 1992-04-24 1994-01-04 Abaxis, Inc. Cryogenic apparatus
DE19755579A1 (de) 1997-12-15 1999-06-17 Krull Hans Peter Warenautomat mit Warenschächten mit einzelnen, übereinander angeordneten Tragböden, welche sich in einem endlosen Umlauf befinden
AU1612699A (en) * 1998-06-17 2000-01-05 H. Randall Craig Cryogenic freezing of liquids
US6354091B1 (en) 2001-02-01 2002-03-12 Spectral Diagnostics, Inc. Apparatus and method for the production of frozen beads
WO2005096698A2 (en) 2004-04-06 2005-10-20 H Randall Craig Control of liquid droplet stream with flow nebulizer
DK1666135T3 (da) 2004-12-06 2014-01-27 Messer Group Gmbh Neddykningsbeholder til pelletering af farmaceutiske opløsninger
CN101553701B (zh) 2006-03-30 2011-04-06 康奈尔研究基金会股份有限公司 在快速冷却小型生物学样品中提高冷却速度的系统和方法
US20100216230A1 (en) 2006-09-28 2010-08-26 Cornell Research Foundation, Inc. Systems for Increased Cooling and Thawing Rates of Protein Solutions and Cells for Optimized Cryopreservation and Recovery
GB2527853B (en) * 2014-07-05 2017-05-10 Hart Innovations Ltd Apparatus and method for individually freezing pellets
JP2018088859A (ja) * 2016-12-01 2018-06-14 株式会社明治 凍結ペレット製造装置および凍結ペレット製造方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1217351A (en) * 1984-11-13 1987-02-03 Donald W. Kirkwood Process for freezing or chilling
EP0225081A1 (en) * 1985-11-14 1987-06-10 Taiyo Sanso Co Ltd. Method and apparatus for producing microfine frozen particles
JPS62196575A (ja) * 1986-02-24 1987-08-29 大陽酸素株式会社 凍結粒製造装置
US4967571A (en) * 1988-09-16 1990-11-06 Messer. Griesheim Gmbh Device for the cryogenic pelletization of liquids
DE19755578A1 (de) * 1997-12-15 1999-06-24 E 3 D Vermarktungs Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von anreagierten Bindepartikeln aus Ausgangskomponenten unterschiedlicher Rezepturen
CN1429329A (zh) * 2000-07-17 2003-07-09 迪平多茨公司 用于可自由流动的冷冻产品的液态供给制备的低温处理器
CN103370610A (zh) * 2010-12-01 2013-10-23 哈佛学院院长等 用于等分冷冻样本的装置和方法
US20160074857A1 (en) * 2013-04-19 2016-03-17 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Non-contact micro droplet dispenser and method

Also Published As

Publication number Publication date
US20210190403A1 (en) 2021-06-24
CN112352132B (zh) 2023-03-31
WO2019245906A1 (en) 2019-12-26
JP7071046B2 (ja) 2022-05-18
CN116242690A (zh) 2023-06-09
JP2021526216A (ja) 2021-09-30
US20240060698A1 (en) 2024-02-22
CA3101599A1 (en) 2019-12-26
EP3811007A1 (en) 2021-04-28
AU2019289113B2 (en) 2022-11-03
US20230392850A1 (en) 2023-12-07
AU2019289113A1 (en) 2021-01-28
US11867460B2 (en) 2024-01-09
JP2022089851A (ja) 2022-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240060698A1 (en) System for freezing dispensed droplets of liquid
JP2977896B2 (ja) 低温装置
KR101467014B1 (ko) 생물학적 물질의 프로그램 냉동을 위한 방법 및 시스템
JPH0128347B2 (zh)
CA2336198A1 (en) Cryogenic freezing of liquids
US4967571A (en) Device for the cryogenic pelletization of liquids
US20100216230A1 (en) Systems for Increased Cooling and Thawing Rates of Protein Solutions and Cells for Optimized Cryopreservation and Recovery
US4499740A (en) Freezer
US6391149B1 (en) Method and apparatus for concentrating a solute in solution with a solvent
US20070281067A1 (en) Method and device for creating frozen pellets of a foodstuff
CN102610491A (zh) 基板处理方法及基板处理装置
KR101279304B1 (ko) 이중 헤드형 액체 질소 주입장치
JP2000088419A (ja) 製品を一列に並んだまま凍結するための方法および装置
US20240085106A1 (en) Drying chamber for a bulk freeze drying system
KR20020095442A (ko) 식품·약품등의 동결건조장치
US20210348844A1 (en) Freeze drying chamber for a bulk freeze drying system
JP6433982B2 (ja) 無接触微小滴ディスペンサおよび方法
US4336694A (en) Spraying system for cryogenic coolants
US4586343A (en) Process and device for metering small amounts of a low boiling liquified gas
US4227381A (en) Wind tunnel freezer
US6745490B2 (en) Distributive ejection device for liquid material to be used in freeze-drying apparatus for foodstuffs, medicaments, and so on
JPH0110331Y2 (zh)
JPH0613920B2 (ja) 液化ガス定量注入装置
KR101348101B1 (ko) 유기물 피딩 장치 및 방법
KR200466984Y1 (ko) 제빙장치

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant