CN112352041A - 生物过程纯化系统中的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于优化生物过程纯化系统的方法，所述生物过程纯化系统包含生物反应器和纯化过程，所述生物反应器配置成提供包含目标组合物的收获物，所述纯化过程布置在所述生物反应器的下游并且配置成用于纯化所述收获物以生产具有期望特性的目标产物。所述方法包括：a)检测(32)指示在下游过程中的所述目标产物的特性的至少一个质量属性，b)鉴定(33)在所述下游过程中测量的所述至少一个质量属性与控制在所述生物反应器中的细胞培养过程的参数之间的相关性，和c)基于所鉴定的相关性控制(34)所述细胞培养过程以满足期望的特性，由此所述目标特性在预定范围内。
Description
技术领域
本发明涉及用于控制生物过程纯化系统的方法，所述生物过程纯化系统用于从生物反应器系统纯化目标产物。
背景
当从生物反应器纯化收获物时，为了实现可靠、稳健和经济的制造程序，生物反应器(在细胞培养系统中)中生产的材料的质量是重要的。
目前，来自生物反应器的材料的质量可以使用在线技术(例如拉曼光谱法)或通过分析离线样品来测量，并且可以优化在生物反应器中生产的细胞培养物的质量。
然而，可以在没有在下游过程中(例如，在捕获步骤之前、期间或之后)实现合适结果的任何指示的情况下优化细胞培养过程。
因此，需要引入用于优化细胞培养过程的方法，以实时实现目标产物的期望结果。
概述
本公开的目的是提供方法和配置成执行方法的装置以及计算机程序，其寻求单独地或以任何组合来减轻、缓解或消除一个或多个以上鉴定的现有技术缺陷和缺点。
该目的通过用于优化生物过程纯化系统的方法实现，所述生物过程纯化系统包含生物反应器和纯化布置，所述生物反应器配置成提供包含目标组成的收获物，所述纯化布置在所述生物反应器的下游并且配置成用于纯化所述收获物以生产具有期望特性的目标产物。所述方法包括：a)检测指示在下游过程中所述目标产物的特性的至少一个质量属性，b)鉴定在所述下游过程中测量的至少一个质量属性与控制在所述生物反应器中细胞培养过程的参数之间的相关性，和c)基于所鉴定的相关性控制所述细胞培养过程以满足期望的特性，由此所述目标特性在预定范围内。
优点是改进所述目标产物的质量。
本领域技术人员从详细描述可以获得进一步的目的和优点。
附图简述
图1说明设计成从来自生物反应器的收获物流体中纯化目标产物的生物过程纯化系统的概述。
图2说明控制在生物过程纯化系统中的上游/下游过程的概念。
图3说明用于控制在生物过程纯化系统中的目标产物的特性的过程。
图4说明用于趋势分析的数据。
图5说明用于趋势分析的负载体积数据。
图6说明生物过程纯化系统的实例实施方案。
详细描述
生物过程纯化系统设计成用于通过在细胞培养生物反应器中生长能够表达目标产物的细胞，随后为下游纯化过程(也称为下游过程)用于纯化目标产物，来生产和纯化目标产物(例如蛋白质、来自细胞培养/发酵的生物分子、天然提取物)。在本发明的实施方案中，下游纯化过程可以是能够提供纯化的目标产物的任何合适的过程，该过程可以包括一个或多个步骤。在下游纯化过程中的一个常用的步骤是色谱法。特别地，本发明涉及生物过程纯化系统，其布置成在延长的时间段期间生产和提供纯化的目标产物，其中目标产物从生物反应器收获并通过下游纯化过程纯化，同时维持细胞培养。这种类型的细胞培养在本文中称为“连续细胞培养过程”，并且这样的细胞培养的实例包括灌注细胞培养和恒化器细胞培养。
在图1中，显示根据一个实施方案的生物过程纯化系统的概述，所述生物过程纯化系统配置成使用分离过程来纯化目标产物。生物过程纯化系统包含与细胞培养11、保持12、捕获13、病毒灭活14、精制15和递送16相关的多个步骤。
在本发明的公开的实施方案中，细胞培养步骤11可以是连续的细胞培养过程，其包括在延长的时间段内连续添加营养物和连续去除产物和废物(收获)。该过程可以在灌注中操作，通过例如使用交替切向过滤(ATF)装置将细胞保留在生物反应器中。或者，生物反应器在没有细胞保留的情况下操作，即恒化器。细胞培养步骤可以包括对活细胞密度(VCD)以及营养物和代谢物的过程控制。VDC、生产率和产物质量可以通过调整进料至培养物中的细胞培养基的组分或通过将某些组分直接添加到培养物中来控制，如下面更详细描述的。
在一些实施方案中，在将含有目标产物的收获物进料至下游纯化过程之前，可以澄清所述收获物，例如通过过滤、离心或另一种技术。
保持步骤12是任选的步骤，这取决于过程需要，例如，在捕获步骤13之前过滤器是否是在线的。该步骤可以包括对重量的过程控制，并且当达到预定体积值时，或者作为另外一种选择在某一时间段之后或当达到预定质量时，开始过程中的下一步骤。保持步骤可以用于从灌注细胞培养物收集一定体积的过滤的进料。
在公开的实施方案中，下游纯化过程包括三个步骤：捕获13、病毒灭活14和精制15。捕获步骤13可以包括连续色谱法过程(如以下更详细解释的)或半连续色谱法过程。半连续色谱法涉及随时间由直接或通过保持步骤12，来自细胞培养步骤11的含有目标产物的收获物批次供应的重复分批色谱法步骤。在捕获步骤之前可以在线提供过滤器。连续色谱法可以用直接或通过保持步骤12，来自细胞培养步骤11的含有目标产物的收获物的连续进料，作为周期性逆流色谱法(如在共同未决的申请PCT/EP2017/084495和PCT/EP2017/084478中更详细描述的，其通过引用并入本文)运行。捕获步骤包括多次分批洗脱，并且过程控制，例如使用在线UV传感器，处理进料浓度和树脂容量的变化。当达到预定量值(例如体积、质量或时间)时，开始下一步骤。
在病毒灭活步骤14中，根据过程需要，可以利用用于病毒灭活的不同选项。一种选项是在储槽中使用低pH的分批模式30-60分钟。该步骤可以包括对体积、时间、温度和pH的过程控制。当达到预定时间时，开始下一步骤。
精制步骤15可以是具有连接的分批步骤的直通处理(STP)或具有连续负载步骤的连续色谱法，或其组合。将流速调节到生产者细胞所需的灌注速率，这意味着流速由前述步骤确定。该步骤可以包括对UV、流量和体积的过程控制，并且当达到预定的体积和量时，或者当达到超时时，开始下一步骤。
递送步骤16可以包括在超滤步骤之前的病毒去除步骤，例如病毒过滤器。递送步骤可以用作浓缩步骤，用于分批添加来自精制步骤的加工的收获物。递送步骤16可以包括连续或分批递送产物，并且可以包括连续或分批去除废物。该步骤可以包括对pH、电导率、吸光度、体积和压力的过程控制，并且当在预定的环境中达到预定的产物浓度时实现递送。
自动化层17用于处理过程中下一步骤的决策点。不同类型的传感器(未显示) (在线传感器和离线传感器两者)都集成到过程流中以监测不同的参数，这些参数可以用于向自动化层17提供可以用于处理决策点的数据。传感器包括但不限于仅测量流量、VCD、重量、压力、UV、体积、pH、电导率、吸光度等。
应当注意，UV吸收是可以被监测以检测被纯化的收获物的组成的参数的实例。然而，可以使用在其它频率范围内操作的其它参数，例如IR、荧光、x射线等。
在生物过程纯化系统中生产的目标产物的产物质量可以通过在过程运行期间获得与目标产物相关的信息或所生产的目标产物本身来改进。必须测量与产物质量相关的属性，并且可以使用不同的分析方法，例如质谱法(MS)、光散射、尺寸排阻色谱法(SEC)、拉曼光谱法等。
细胞培养系统包含生产含有目标产物的收获物的生物反应器，并且可以控制细胞培养过程以优化目标产物的产物质量。在生物反应器中可以控制的参数的实例是温度、通气、搅拌等。
图2说明控制在生物过程纯化系统中的上游/下游过程的概念。生物过程纯化系统的说明被简化并且包括三个步骤：细胞培养20、分离21和分批22。在分批步骤后递送目标产物(在该实例中示例为“活性药物成分”—API)。
细胞培养步骤20是如上所述的连续的细胞培养过程，其包括向例如连续收获目标产物和废物的细胞灌注过程连续添加营养物。目标产物和废物被认为是进料至分离步骤21的收获物，分离步骤21可以包括下游纯化过程的一个或多个步骤。分离步骤包括用于从收获物中的废物中至少部分地分离目标产物的过程，并且目标产物被转送到最终步骤分批22，在该步骤中处理目标产物以准备作为API递送。
在分离步骤之后，可以使用质谱仪(MS)或光谱法测量某些参数或质量属性，例如目标产物中杂质的组成或目标产物的片段或聚集体的量。该信息可以用于控制上游过程23。例如，如果在分离后检测到大量的降解的目标产物，这可以通过改变细胞培养步骤中的参数来抵消，例如通过增加进入生物反应器的培养基的流速以防止目标产物分子在引入到分离步骤21之前降解。或者，可以基于测量的质量属性来调节细胞培养物中营养物的进料或过程参数，如下文更详细描述的。
相同的概念可以用于控制下游过程24。进料至分离步骤21的收获物中的目标产物的浓度可以通过测量负载每个柱的时间和洗脱后目标产物的峰值量来确定。该信息可以用于基于进料至分离步骤中的收获物中的目标产物的浓度来调节洗脱。
图5说明用于确保期望的目标特性的实时趋势分析。曲线50说明所选目标特性(例如杂质、浓度、病毒等)的期望分布。基于所选的目标特性50来选择预定范围51。为了能够连续监测目标产物的特性，建议一种方法，其中当使用连续色谱法过程时，从连续流产生批次，并且评价和质量控制每批次以确保每批次满足目标产物的规格。对于半连续色谱法过程，生产批次。
点-虚线曲线52说明第一批次的所选目标特性的测量。判定第一批次在预定范围内。点曲线53说明第二批次的所选目标特性的测量。判定第二批次在预定范围内。虚线曲线54说明第三批次的所选目标特性的测量。判定第三批次不在预定范围内，并因此转送到废物。
图3说明用于控制生物过程纯化系统的方法，所述生物过程纯化系统包含下游纯化过程，所述下游纯化过程配置成用于对包含具有期望特性的目标产物的收获物进行纯化。生物反应器由细胞培养过程控制，并将收获物供应至下游纯化过程。应注意到，生物反应器配置成在半连续色谱法过程中在一个或多个色谱法批次上供应收获物。
该方法开始于步骤30，并且包括三个主要步骤：检测32指示在下游过程中的目标产物的特性的至少一个质量属性，鉴定33在下游过程中至少一个测量的质量属性与控制细胞培养过程的参数之间的相关性，和控制34细胞培养过程，以基于所鉴定的相关性满足目标产物的期望特性，由此目标特性在预定范围内。
任选地，在三个主要步骤启动之前，执行定义31至少一个质量属性的步骤。根据一个方面，通过分析来自布置在生物反应器下游的至少一个传感器的读数以获得与质量属性相关的读数，来定义至少一个质量属性。可以使用不同类型的分析方法来获得这些读数，例如质谱法(MS)、光散射、尺寸排阻色谱法(SEC)、拉曼等。
在34中的细胞培养过程的控制包括控制上游过程，并且根据一个方面，上游过程的控制包括控制进料至下游过程中的收获物中的目标产物的浓度。此外，上游过程的控制进一步包括控制细胞培养过程以调节进料至下游过程中的收获物的组成。
结合图3描述的方法可以在包含下游过程的生物过程纯化系统中实施，所述下游过程包括色谱法过程，其或者是配置成用于重复分批过程的半连续色谱法过程，或者是配置成在循环操作中利用至少两个柱操作用于连续纯化的连续色谱法过程。纯化在包含具有期望特性的目标产物的收获物上进行，如结合图1和图4公开的。
生物过程纯化系统配置成检测指示目标产物的特性的至少一个质量属性，鉴定下游过程的测量的质量属性与细胞培养过程参数之间相关性，和基于所鉴定的相关性来控制生物过程纯化系统以满足期望的特性，由此目标特性在预定范围内。
根据一些实施方案，生物过程纯化系统进一步配置成控制进料至下游过程中的收获物中的目标产物的浓度。根据一些实施方案，生物过程纯化系统进一步配置成控制细胞培养过程以调节进料至下游过程中的收获物的组成。
根据一些实施方案，连续细胞培养过程和生物过程纯化系统进一步配置成控制温度和/或通气和/或搅拌。
根据一些实施方案，生物过程纯化系统进一步配置成分析来自布置在生物反应器下游的至少一个传感器的读数，以获得与质量属性相关的读数。根据一些实施方案，生物过程系统进一步配置成当分析来自至少一个传感器的读数时，使用来自以下组中的任一个的分析方法：质谱法(MS)、光散射、尺寸排阻色谱法(SEC)、拉曼。
上述方法可以在用于控制生物过程纯化系统的计算机程序中实施。所述计算机程序包含指令，所述指令当在至少一个处理器上执行时，引起至少一个处理器执行根据结合图3所述的不同变型的方法。用于控制生物过程纯化系统的计算机程序可以存储在计算机可读存储介质上并由其承载。
在下文中，公开了具体实施方案，涉及用于控制用于生产具有期望特性的目标产物的生物过程纯化系统的方法，所述生物过程纯化系统包含至少一个呈连续细胞培养过程形式的上游过程和下游过程，所述下游过程可以是连续色谱法过程或半连续色谱法过程等。所述至少一个上游过程包含用于生产包含目标产物的进料(或收获物)的连续细胞培养过程。连续色谱法过程配置成用至少两个柱操作，并且配置成用于在循环操作中连续纯化，其中对进料进行连续纯化以将目标产物与进料的其它组分分离。半连续色谱法过程配置成以重复分批模式操作，用于纯化来自连续细胞培养过程的收获物，所述连续细胞培养过程可以是生物反应器中的灌注型细胞培养。其中所述方法包括：
a)在至少部分纯化目标产物之后，检测指示目标产物的特性的至少一个质量属性，和/或在从进料中去除目标产物之后，检测指示进料的特性(例如杂质的量)的至少一个质量属性，
b)响应于所检测的至少一个质量属性来控制至少一个上游过程，以生产具有所述期望特性的目标产物。
所有与细胞培养条件关联的信息都可以用于回送系统控制的措施，例如pH调节或碳源、维生素、微量元素等的添加或减少。特别地，细胞培养模拟模型可以用于预测从给定动作预期什么输出。
在图4中示例使用具有四个柱A-D的连续色谱法过程的实施方案，其是说明随运行时间(x轴)进入每个柱A-D中的收获物的负载体积(y轴)的图。实线44A是柱A的测量的负载体积，并且曲线是约每60分钟逐步调节的量。同样的情况适用于柱B (虚线44B)、柱C (双点虚线44C)和柱D (点线44D)。
在图中指示不同的边界条件(线45-49)，其可以用于鉴定指示偏离行为的趋势。例如，如果负载体积比预期水平(如45指示的)高20%以上，则需要立即动作以维持系统中的适当功能。这针对柱A说明，其在第一个循环后超过+20%水平(如49指示的)。这可能是指示进料至柱中的收获物中的目标产物浓度太低。然而，这仅在第一循环期间针对柱A显示，并且可以是启动过程的结果。
除了柱A的第一个循环，所有曲线44A-44D显示相同的行为，即稳定的下降行为，并且在7-8个循环后，通过较低的警告水平(如46指示的)，并且这指示收获物中的目标产物的浓度增加。可能需要动作来确保适当功能。
图6说明生物过程纯化系统60的实例实施方案，其具有任选地包含AI/ML (人工智能/机器学习)功能的自动化层61、细胞培养系统20、捕获步骤21和分批步骤22。细胞培养系统20包含生物反应器(BR)、混合器(M)、控制单元(CU)和任选的AI/ML功能。控制单元配置成选择进料材料(FM)和进料补充(FS)；和控制混合器和生物反应器。如箭头62-65指示的，来自细胞培养系统的下游过程的质量属性由自动化层61测量和监测，并且处理以鉴定测量的质量属性与控制细胞培养系统20的参数之间的相关性。
许多控制选项可以用于影响连续细胞培养过程。为了能够找到下游质量属性与生物反应器的控制参数之间的合适的相关性，使用在线(in-line)/在线(at-line)方法，其提供允许任何类型的反馈控制的具有时间间隔的数据，假设已知哪些控制参数影响目标产物的特定质量属性。
测量生物过程纯化系统中的参数的合适的传感器/设备的实例：
- 与用于解释信息的(非常)先进的模型组合的光谱法。与反应器控制系统的反馈功能集成。
能够将待分析的分子输送到与反应器控制系统的反馈功能集成的分析系统的在线分析探针。
先进的“软传感”模型，其从实际上可以在线分析的参数(或者是参数设置的一部分)可以推断产物的可能质量分布。这些模型从过程开发期间的大量离线分析工作出发而建立，并且关于相关性的信息存储在自动化层中，或者存储在单独的数据库68中。
数据库68可以用于聚集来自较早过程运行的数据，并且自动化层61中的AI/ML配置成基于数据库68中的历史数据更有效地学习和应用动作。
在生物过程纯化系统中生产产物的新方法的产品开发期间，收集大量数据，并且需要分析数据以鉴定产物的重要质量属性，并鉴定这些质量属性与细胞培养过程中的控制参数之间的相关性。
质量属性和相关性可以通过向生物反应器(BR)进料至其极限以理解控制参数如何影响产物的质量属性来鉴定，并此后鉴定操作窗口，在该操作窗口内认为该过程生产具有可接受质量的产物。可以自然地调节操作窗口以补偿质量要求的变化。
以下公开不同的产物质量属性、如何测量它们以及用于引起影响的控制参数。
产物质量属性的第一个实例是“备选的糖基化模式”。其可以使用液相色谱法-质谱法(LC-MS)、在线MS-MS、在线拉曼光谱法来测量。用于引起影响的控制参数是：控制代谢物浓度、控制物理环境或补充组分。
对照代谢物浓度可以包括：
• 低葡萄糖浓度(例如<1 mM)
• 低谷氨酰胺浓度(例如<1 mM)
• 氨浓度。
控制物理环境可以包括：
• 溶解的氧(DO)的范围
• pH范围
• pCO2的范围(>100 mmHg)
• 过程温度(30℃-32℃)
• 剪切应力。
补充组分可以包括：
• 锰补充
• 丁酸钠
• 二甲基亚砜(DMSO)
• 甘油
• N-乙酰甘露糖胺。
产物质量属性的第二个实例是“带电物质” (同工型)。其可以使用阳离子交换(CIEX)、高压LC(HPLC)、MS和Biacore来测量。用于引起影响的控制参数是：温度、铁浓度、pH、灌注速率或葡萄糖浓度。
产物质量属性的第三个实例是“聚集体” (高分子物质)。其可以使用尺寸排阻色谱法(SEC)、在线(in line)(在线(at line))光散射和在线Biacore来测量。用于引起影响的控制参数是：搅拌、温度、灌注速率或通气。
产物质量属性的第四个实例是“片段” (低分子物质)。其可以使用SEC、MS和Biacore来测量(测量流过物中的蛋白酶水平)。用于引起影响的控制参数是：搅拌、温度、细胞存活力(避免细胞溶解)或在捕获(如果允许)之前进料中的蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂的实例是ETDA (乙二胺四乙酸)、金属离子。
可能感兴趣测量的其它可能的产物质量属性是：通过MS测量的加合物(化学添加)，通过MS或HPLC测量的氨基酸取代，通过肽作图(蛋白水解酶裂解)测量的氨甲酰化(胺与异氰酸反应)，通过高分辨率离子交换测量的脱酰胺作用(天冬酰胺转化为天冬氨酸)，IEX，等电聚焦，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、反相HPLC (RP-HPLC)、MS (三硫化物的情况)测量的不正确的二硫化物形成，通过MS测量的N-末端修饰(例如乙酰化)，通过MS测量的氧化(例如Met氧化)，通过MS测量的磷酸化(例如Thr)，和通过酶联免疫吸附测定(ELISA)、二维PAGE(2D PAGE)、SDS-PAGE测量的遗传粪卟啉症(HCP)。
Claims (14)
1.用于控制生物过程纯化系统的方法，所述生物过程纯化系统包含在生物反应器中的连续细胞培养过程和下游纯化过程，所述生物反应器包含能够表达目标产物的细胞，所述下游纯化过程布置在所述连续细胞培养过程的下游并且配置成用于纯化来自所述连续细胞培养过程的收获物流体以从所述流体纯化所述目标产物，所述方法包括：
a)从所述连续细胞培养过程中抽取收获物流体；
b)在所述下游纯化过程中从所述收获物流体至少部分纯化所述目标产物；
c)检测(32)指示所述至少部分纯化的目标产物的特性的至少一个质量属性；
d)鉴定(33)在所述下游纯化过程中测量的所述至少一个质量属性与控制在所述生物反应器中的所述连续细胞培养过程的参数之间的相关性；和
e)基于所鉴定的相关性控制(34)所述连续细胞培养过程以满足所期望的特性；
由此所述目标特性在预定范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤e)进一步包括控制进料至所述下游纯化过程中的所述收获物中的所述目标产物的浓度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤e)进一步包括控制所述细胞培养过程以调节进料至所述下游纯化过程中的所述收获物的组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述连续细胞培养过程是灌注型过程，并且步骤e)进一步包括控制温度和/或通气和/或搅拌。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中步骤c)进一步包括分析来自布置在所述连续细胞培养过程下游的至少一个传感器的读数，以获得与所述质量属性相关的读数。
6.根据权利要求5所述的方法，其中分析来自至少一个传感器的读数的步骤包括使用来自以下组中的任一个的分析方法：质谱法MS、光散射、尺寸排阻色谱法SEC、拉曼。
7.生物过程纯化系统，其包含生物反应器和下游纯化过程，所述生物反应器布置成用于维持连续细胞培养过程，所述连续细胞培养过程配置成提供包含目标组成的收获物，所述下游纯化过程布置在所述生物反应器的下游并且配置成用于纯化所述收获物以生产具有期望特性的至少部分纯化的目标产物，其中所述生物过程纯化系统配置成：
—检测指示在下游纯化过程中的所述目标产物的特性的至少一个质量属性，
—鉴定在所述下游纯化过程中测量的所述至少一个质量属性与控制在所述生物反应器中的所述连续细胞培养过程的参数之间的相关性，和
—基于所鉴定的相关性控制所述连续细胞培养过程以满足所期望的特性，
由此所述目标特性在预定范围内。
8.根据权利要求7所述的生物过程纯化系统，其中所述生物过程纯化系统进一步配置成控制进料至所述下游纯化过程中的所述收获物中的所述目标产物的浓度。
9.根据权利要求7或8所述的生物过程纯化系统，其中所述生物过程纯化系统进一步配置成控制所述连续细胞培养过程以调节进料至所述下游纯化过程中的所述收获物的组成。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的生物过程纯化系统，其中所述生物反应器是灌注型生物反应器，并且所述生物过程纯化系统进一步配置成控制温度和/或通气和/或搅拌。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的生物过程纯化系统，其中所述生物过程纯化系统进一步配置成分析来自布置在所述生物反应器下游的至少一个传感器的读数，以获得与所述质量属性相关的读数。
12.根据权利要求11所述的生物过程纯化系统，其中所述生物过程系统进一步配置成当分析来自所述至少一个传感器的读数时，使用来自以下组中的任一个的分析方法：质谱法MS、光散射、尺寸排阻色谱法SEC、拉曼。
13.用于优化生物过程纯化系统的计算机程序，所述计算机程序包含指令，所述指令当在至少一个处理器上执行时，引起所述至少一个处理器执行根据权利要求1-6中任一项所述的方法。
14.计算机可读存储介质，其载有根据权利要求13所述的用于优化生物过程纯化系统的计算机程序。
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