CN112336915A - 环-磷腺苷基功能性自凝固复合骨植入物及其制备方法 - Google Patents

环-磷腺苷基功能性自凝固复合骨植入物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于骨修复材料领域，具体涉及以第二信使环‑磷腺苷为基体的功能性自凝固复合骨植入物及其制备方法。本发明提供一种功能性自凝固复合骨植入物，所述复合骨植入物为环‑磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物复合形成的复合物；其中，环‑磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环‑磷腺苷金属化合物10～60重量份，自凝固类化合物40～90重量份。本发明提供的多功能自凝固复合骨植入物能够在整个骨修复和重建周期内释放环‑磷腺苷，增强细胞分化、促进骨组织再生和重建；其固化后的强度具有早期缺位支撑功能、逐步降解与组织融合、被组织吸收替代，同时能够提供促进骨组织再生的微量元素，提高组织的再生和重建功能。

Description

环-磷腺苷基功能性自凝固复合骨植入物及其制备方法
技术领域
本发明属于骨修复材料领域，具体涉及以第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的功能性自凝固复合骨植入物及其制备方法。
背景技术
环磷腺苷(cAMP)为参与调节细胞功能的第二信使物质，它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。其在人体组织的再生和修复过程中的起到重要作用。
但是环磷腺苷(cAMP)迅速由红细胞和内皮细胞所代谢，其在血液的半衰期为1～10秒，作用时间非常短、不能长期维持药效、发挥作用。另外一方面，骨修复手术，需要较长时间的手术操作(不小于2小时)、骨组织修复重建要较长时间的恢复(骨组织再生周期16-20周)。这种长周期的修复对信息表达和传递物质的作用也需要相应的周期。因此环磷腺苷的独立使用显然无法满足这种周期的要求。
而骨质疏松症是一种系统性骨骼疾病，骨量低和骨组织的微结构退化，骨脆、易骨折。全世界每年有450万人发生髋部骨折。亚洲是世界上人口最多的区域，随着老龄化的发展，预计到2050年，亚洲骨质疏松性骨折患者将占到世界的一半，已成为21世纪第五大疾病；老年人致死致残最长见的原因之一，人口老龄化问题日趋严重，不易发现一旦发现就是骨折、瘫痪、卧床，发病部位脊柱，髋关节和四肢骨；死亡率一年内高达20％，50％残疾，25％需要长期护理。
另一方面，由于疾病、发育不全、车祸和衰老等各种因素造成骨组织的坏死、损伤和功能丧失，需要大量生物材料作为骨组织的修复和替代品骨组织是支撑维持人体正常生理功能的基本系统。
随着骨科手术方法和技术的提高，对骨修复和重建的手术方式也有了更高的要求，传统的开肠破肚式的大创伤手术越来越受到患者的抵触，创伤面小、时间段的微创手术是骨修复和重建的治疗方式发展趋势。
虽然研究骨修复、重建的材料很多、年发表论文以万计，但在实际应用治疗方面，用于临床治疗的材料品种屈指可数。目前应用的自凝固材料大致可分成两类：①不能降解的骨水泥：其特点是操作时间短，黏稠度高，泄漏比率低，聚合产热的温度高，对周围组织创伤大，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、丙烯酸骨水泥等。②可降解的自凝固材料：特点是生物相容性好，操作时间宽松，黏稠度低，聚合产热温度低，对周围组织创伤小，如磷酸钙骨水泥(CPC)等。临床上治疗OVCF(骨质疏松性椎体压缩骨折)的骨水泥填充物种类繁多，按照充填材料的不同分为：①硫酸钙骨水泥：②磷酸钙骨水泥；③复合骨水泥；④石珊瑚颗粒、珍珠母粉末骨水泥。这些自凝固材料的主要问题是：1，成分单一，功能单一；2，降解速度与骨重建速度不匹配；3，凝固后收缩，有时候收缩达到20％以上，造成与创伤不能紧密接触而导致松动、降低材料的修复效果、甚至失效。
因此研发一类具有信息传递和表达功能、降解速度与骨重建周期匹配、适应于微创手术和即时塑形的自凝固复合骨植入物，满足各类骨创伤和疾病治疗的智能自凝固复合骨植入物既具有治疗功能的要求也是手术方式的要求。
现有技术中，尚未发现有以第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的功能自凝固复合骨植入物及制备方法的相关报道。
发明内容
基于此要求，本发明提供一种功能性自凝固复合骨植入物，其以第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体，通过对环-磷腺苷(cAMP)改性，形成既具有第二信使功能、又具有促进骨细胞增长和分化的功能、还可以延长第二信使环-磷腺苷(cAMP)作用时间的多功能信息传递物质，以其为主体与其它固化时间合适、强度可调、降解可控的自凝固成分复合，形成以第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的智能自凝固复合骨植入物，从而提高了骨组织的再生和重建功能。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种功能性自凝固复合骨植入物，所述复合骨植入物为环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物复合形成的复合物；其中，环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环-磷腺苷金属化合物10～60重量份，自凝固类化合物40～90重量份；优选的，两者的质量比为：环-磷腺苷金属化合物20～50重量份，自凝固类化合物50～80重量份。
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物为环-磷腺苷与含金属化合物反应制得的环-磷腺苷金属化合物，其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1：0.25～0.75。本发明通过使用含金属化合物对环-磷腺苷进行改性形成既具有第二信使功能、又具有促进骨细胞增长和分化的功能、还可以延长第二信使环-磷腺苷(cAMP)作用时间的多功能信息传递物质环-磷腺苷金属化合物。
进一步，所述含金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐，所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或具有特殊功能的功能性金属元素。
更进一步，所述含金属化合物中的金属元素选自有利于成骨的金属元素或镧系元素；优选为：锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
更进一步，所述含金属化合物中，所述金属氢氧化物为氢氧化锶或氢氧化钙；所述金属碳酸盐为碳酸锌、碳酸镁或碳酸铽等；所述金属氧化物为三氧化二铒等。
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0002830833930000031
其中，M＝锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物采用下述方法制得：将环-磷腺苷溶解于溶剂中搅拌使其完全溶解，并使溶液的pH值保持在3.0～6.5，然后加入含金属化合物(MX)，搅拌并缓慢加热到50～70℃(优选为60℃)，反应1～8小时(优选为2～3小时)，反应过程中保持溶液的pH为7.0～10.0；然后过滤、用去离子水洗涤至少三次；最后于80～100℃(优选为85～95℃)真空干燥3～10小时(优选为5～8小时)，再球磨成粒径为50～300μm(优选为100～200μm)的粉料，即为第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的环-磷腺苷金属化合物；其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1:0.25～0.75，优选为1：0.30～0.60。
进一步，上述环-磷腺苷金属化合物的制备方法中，所述溶剂为去离子水或乙醇与水的混合溶剂，乙醇与水的体积比为1：1。
进一步，所述自凝固类化合物选自：磷酸盐、半水硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐或硅酸盐中的至少一种，并且，所述自凝固类化合物中必须包括半水硫酸盐或硅酸盐中的至少一种。半水硫酸盐、硅酸盐是决定自凝固性能的控制因素。
进一步，所述自凝固类化合物中，所述磷酸盐为磷酸镁(Mg3PO4)、磷酸钙(Ca3(PO4)2)、磷酸氢钙(CaHO4P)或磷酸锶(Sr3(PO4)2)等；所述半水硫酸盐为半水硫酸钙(CaSO4.0.5H2O)或半水硫酸锶(SrSO4.0.5H2O)；所述柠檬酸盐为柠檬酸钙、柠檬酸锶、柠檬酸镁、柠檬酸锌、柠檬酸铁、柠檬酸锰或柠檬酸铜；所述碳酸盐为碳酸钙(CaCO3)、碳酸镁(MgCO3)、碳酸锶(SrCO3)、碳酸锌(ZnCO3)SrCO3或碳酸锆(ZrCO3)；所述硅酸盐为硅酸三钙(Ca3SiO5，C3S)、硅酸二钙(2CaO·SiO2，C2S)或三硅酸镁(Mg2O8Si3)等。
进一步，所述自凝固类化合物采用下述方法制得：称取半水硫酸盐或硅酸盐中的至少一种，与其他自凝固类物质按照凝固时间和组分性能按照一定比例混合后，球磨至50～300μm，于真空70～90℃(优选为80℃)中干燥4～10小时备用；其中，半水硫酸盐或硅酸盐与其他自凝固类物质的质量比为40～80：60～20(优选为50～60：50～40)；其他自凝固类物质为柠檬酸盐、碳酸盐或磷酸盐中的至少一种。本发明中，各类自凝固类化合物之间共用的比例根据对最终产品降解周期的要求而定，如其他自凝固类物质的选择用来调节凝固时间、降解速度、凝固后强度、成骨效果等。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述功能性自凝固复合骨植入物的制备方法，所述制备方法为：将环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物混匀、干燥即得功能性自凝固复合骨植入物；其中环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：10～60：90～40。
进一步，所述制备方法为：将环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物混合后球磨至粒径小于50～300μm(优选100～200μm)，然后干燥。球磨一方面可以增大表面积，另一方面使得粒径均匀，后期加入凝固液的时候粒径大小及表面积大小要影响凝固时间和凝固后的强度。
本发明要解决的第三个技术问题是提供上述功能性自凝固复合骨植入物的使用方法，所述使用方法为：取干燥的自凝固复合骨植入物与固化液按照一定比例混合、调和均匀，然后使用膜具加工成所需形状后植入创伤或缺损部位；或调和均匀后通过注射装置注射至创伤或缺损部位；其中，所述固化液选自：注射用水、生理盐水、氨基酸注射液或注射用葡萄糖溶液中的至少一种；固液比为(g:ml)1：0.3～0.8。
进一步，上述使用方法中，功能性自凝固复合骨植入物的固化成型时间为5～60分钟，一般15～45分钟为最佳手术操作时间。
本发明要解决的第四个技术问题是指出：环-磷腺苷用于制备功能性自凝固复合骨植入物，先将环-磷腺苷与含金属化合物制得环-磷腺苷金属化合物，再将环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物复合形成功能性自凝固复合骨植入物；其中，环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环-磷腺苷金属化合物10～60重量份，自凝固类化合物40～90重量份。
本发明要解决的第五个技术问题是提供一种多功能信息传递物质，所述多功能信息传递物质为环-磷腺苷金属化合物，所述环-磷腺苷金属化合物为环-磷腺苷与含金属化合物反应制得的环-磷腺苷金属化合物，其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1：0.25～0.75。本发明通过使用含金属化合物对环-磷腺苷进行改性能够形成既具有第二信使功能、又具有促进骨细胞增长和分化的功能、还可以延长第二信使环-磷腺苷(cAMP)作用时间的多功能信息传递物质环-磷腺苷金属化合物。
进一步，所述含金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐，所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或具有特殊功能的功能性金属元素。
更进一步，所述含金属化合物中的金属元素选自有利于成骨的金属元素或镧系元素；优选为：锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
更进一步，所述含金属化合物中，所述金属氢氧化物为氢氧化锶或氢氧化钙；所述金属碳酸盐为碳酸锌、碳酸镁或碳酸铽等；所述金属氧化物为三氧化二铒等。
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0002830833930000061
其中，M＝锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物采用下述方法制得：将环-磷腺苷溶解于溶剂中搅拌使其完全溶解，并使溶液的pH值保持在3.0～6.5(因为后面要和碳酸盐、氢氧化物、氧化物反应，因此需要微酸性)，然后加入(根据金属离子化合价，二价金属加入环磷腺苷的1/2摩尔，三价金属加入1/3摩尔)含金属化合物(MX)，搅拌并缓慢加热到50～70℃(优选为60℃)，反应1～8小时(优选为2～3小时)，反应过程中保持溶液的pH为7.0～10.0(反应后新型盐，氢氧化物、碳酸盐、氧化物里面的金属离子中和反应后，成为盐，这些盐呈弱碱性，pH7～10)；然后过滤、用去离子水洗涤至少三次；最后于80～100℃(优选为85～95℃)真空干燥3～10小时(优选为5～8小时)，再球磨成粒径为50～300μm(优选为100～200μm)的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的环-磷腺苷金属化合物；其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1:0.25～0.75，优选为1：0.30～0.60。
进一步，上述环-磷腺苷金属化合物的制备方法中，所述溶剂为去离子水或乙醇与水的混合溶剂，其中混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：1。
本发明的有益效果：
本发明提供的环-磷腺苷(cAMP)为基体的智能自凝固复合骨植入物能够在整个骨修复和重建周期内释放环-磷腺苷(cAMP)，增强细胞分化、促进骨组织再生和重建；其固化后的强度具有早期缺位支撑功能、逐步降解与组织融合、被组织吸收替代，同时能够提供促进骨组织再生的微量元素，提高组织的再生和重建功能；其降解速度可以根据组成控制，与骨组织再生和重建匹配；因此可以在骨创伤、缺损的修复和重建方面得到广泛的应用。
具体实施方式
本发明的功能性自凝固复合骨植入物采用下述步骤制得和使用：
A：通过第二信使环-磷腺苷(cAMP)(I)与含金属化合物MX(II)在质子极性溶剂中反应，形成第一组分第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的化合物(III)，(I)与(II)的比例为1：0.25-0.75(mol)；反应方程式如下所示：
Figure BDA0002830833930000071
Figure BDA0002830833930000081
其中，M为(1)人体需要的微量金属元素、(2)具有促进骨组织再生的金属元素(3)具有特殊功能的金属元素。
B：在完成第一组分第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的化合物(III)准备后，加工和制备第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物(IV)，具体方式是：选取半水硫酸盐或硅酸盐中的一种或者两者共用，共用的比例根据对最终产品降解周期的要求而定，其它自凝固化合物的选择用来调节凝固时间、降解速度、凝固后强度、成骨效果等；其质量比例为半水硫酸盐(或硅酸盐，或半水硫酸盐+硅酸盐)：柠檬酸盐(或碳酸盐，或磷酸盐)为40～80：60～20；按照凝固时间和组分性能称取一定比例的各种成分混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥4～10小时备用，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物(IV)。
C：第一组分、第二组分准备完成后，根据不同临床用途，将第一组分二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的化合物(III)和第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物(IV)混合，第二信使环-磷腺苷(cAMP)为基体的化合物(III)和快速凝固的无机或有机金属化合物(IV)的质量份数比为：10～60：90～40，重新球磨至200目，于真空80℃干燥4～10小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
D：最后，将第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)与固化液按照一定比例混合、调和均匀，装入磨具制作成测试样品、或者形成所需的形状；固化液选用注射用水、生理盐水、氨基酸注射液、注射用葡萄糖溶液或以上四种的混合液等；固液比例为(g:ml)1:0.3-0.8；本发明中，充分搅拌、形成糊状、面团状的环-磷腺苷(cAMP)为基体的智能自凝固复合骨植入物通过注射器或塑形成所需形状后植入创伤或缺损部位；其固化成型时间为5-60分钟，一般15-45分钟为最佳手术操作时间。
本发明所得以第二信使环-磷腺苷为基体的智能自凝固复合骨植入物固化时间合适、强度可调、降解可控，长期释放第二信使环磷腺苷(cAMP)，具有在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，对具有提高骨组织的再生和重建功能。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
实施例1
步骤一：在5L的烧杯中，加入66g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入1500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入26.6g八水合氢氧化锶搅(II)，搅拌两个小时，测量上清液pH为8.5；然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次；于90℃真空干燥8个小时，得到74.5g白色产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)为锶化合物(III)。
步骤二：称取半水硫酸钙60g，磷酸镁20g，柠檬酸钙20g柠檬酸盐混合后，球磨至50～300μm左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
步骤三：称取环-磷腺苷(cAMP)锶化合物(III)20g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g，重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
步骤四：取20g该材料，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次]。
测试结果：
凝固时间为28min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次；测试结果：抗压缩强度:1D：18MPa；3D：25MPa，5D：31MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下：精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g)，NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1天(1D)，3天(3D)，一周1w(7D-7天)，2w(14D-14天)，4w(28D-28天)和8w(56D-56天)取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
环磷腺苷(I)的测定，采用内标法；环磷腺苷(I)作为内标物，甲醇作为流动相，用高效液相色谱对维生素环磷腺苷(I)进行定量的检测。
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：93mg/L；3D：150mg/L；1w(7D)：254mg/L；2w(14D)：385mg/L；4w(28D):505mg/L；8w(56D)：699mg/L。
降解结果为:1D：4.5％；3D：7.2％；1w(7D)：12.2％；2w(14D)：18.5％；4w(28D):24.3％；8w(56D)：33.6％。
pH值变化结果:1D:7.6；3D，7.15；1w(7D)：7.35；2w(14D)：7.41；4w(28D)：7.43；8w(56D)：7.45。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率95％，稀释一倍后增值率108％)。
实施例2
在5L的烧杯中，加入66g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入1500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入12.6g碳酸锌(II)，搅拌两个小时，测量上清液pH为8.0。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次；于90℃真空干燥八个小时，得到72.2g白色产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)。
称取半水硫酸钙60g，磷酸镁20g，柠檬酸钙20g柠檬酸盐混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)20g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次]。
测试结果：
凝固时间为25min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。测试结果为：抗压缩强度:1D：16MPa；3D：23MPa，5D：32MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g),NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，3(3D)，1w(7D)，2w(14D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
环磷腺苷(I)的测定，采用内标法；环磷腺苷(I)作为内标物，甲醇作为流动相，用高效液相色谱对维生素环磷腺苷(I)进行定量的检测。
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：88mg/L；3D：145mg/L；1w(7D)：255mg/L；2w(14D)：376mg/L；4w(28D):497mg/L；8w(56D)：668mg/L。
降解结果为:1D：4.3％；3D：7.5％；1w(7D)：11.8％；2w(14D)：17.6％；4w(28D):23.8％；8w(56D)：31.2％。
pH值变化结果:1D:7.4；3D：7.2，1w(7D)：7.2，2w(14D)：7.3；4w(28D)：7.2；8w(56D)：7.3。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率98％，稀释一倍后增值率112％)。
实施例3
在5L的烧杯中，加入66g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入1500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入12.6g碳酸锌(II),搅拌两个小时，测量上清液pH为8.0。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次。于90℃真空干燥八个小时，得到72.2g白色产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)。
称取硅酸三钙(C3S)60g,磷酸钙20g，磷酸二氢钙20g柠檬酸盐混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)20g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次]。
测试结果：凝固时间为18min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果果为：抗压缩强度:1D：22MPa；3D：29MPa，5D：37MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g)，NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，3(3D)，1w(7D)，2w(14D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
环磷腺苷(I)的测定，采用内标法；环磷腺苷(I)作为内标物，甲醇作为流动相，用高效液相色谱对维生素环磷腺苷(I)进行定量的检测。
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：43mg/L；3D：92mg/L；1w(7D)：133mg/L；2w(14D)：182mg/L；4w(28D):216mg/L；8w(56D)：239mg/L。
降解结果为:1D：4.3％；3D：6.6％；1w(7D)：8.5％；2w(14D)：10.2％；4w(28D):11.8％；8w(56D)：12.5％。
pH值变化结果:1D:7.8；3D，7.3；1w(7D)：7.5；2w(14D):7.6；4w(28D)：7.5；8w(56D)：7.5。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率92％，稀释一倍后增值率102％)。
实施例4
在5L的烧杯中，9.9g环磷腺苷，200ml水；1.91g三氧化二铒加入99g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入2000ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入19.1g三氧化二铒(II),搅拌两个小时，测量上清液pH为8.8。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次。于90℃真空干燥八个小时，得到111.2g白中带微粉红产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)为铒化合物(III)。
称取硅酸三钙(C3S)60g,磷酸钙20g，磷酸二氢钙20g柠檬酸盐混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)铒化合物(III)20g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次]。
测试结果：凝固时间为18min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果果为：抗压缩强度:1D：19MPa；3D：26MPa，5D：33MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：方法与实施例1同
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：55mg/L；3D：98mg/L；1w(7D)：121mg/L；2w(14D)：165mg/L；4w(28D):206mg/L；8w(56D)：236mg/L。
降解结果为:1D：4.5％；3D：6.5％；1w(7D)：7.9％；2w(14D)：9.8％；4w(28D):12.3％；8w(56D)：13.9％。
pH值变化结果:1D:7.9；3D，7.4：1w(7D)：7.6；2w(14D):7.6；4w(28D)：7.5；8w(56D)：7.5。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率96％，稀释一倍后增值率106％)。
实施例5
在5L的烧杯中，加入66g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入1500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入12.6g碳酸锌(II),搅拌两个小时，测量上清液pH为8.0。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次。于90℃真空干燥八个小时，得到72.2g白色产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)。
称取硅酸三钙(C3S)40g，半水硫酸钙20g,柠檬酸钙20g，磷酸锶20g混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)30g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次]。
测试结果：凝固时间为15min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果果为：抗压缩强度:1D：19MPa；3D：26MPa，5D：35MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：同实施例1
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：86mg/L；3D：155mg/L；1w(7D)：221mg/L；2w(14D)：263mg/L；4w(28D):285mg/L；8w(56D)：312mg/L。
降解结果为:1D：5.1％；3D：8.3％；1w(7D)：10.4％；2w(14D)：15.2％；4w(28D):22.6％；8w(56D)：28.7％。
pH值变化结果:1D:7.6；3D，7.4：1w(7D)：7.4，2w(14D):7.5；4w(28D)：7.4；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率97％，稀释一倍后增值率109％)。
实施例6
在5L的烧杯中，9.9g环磷腺苷，200ml水；1.91g三氧化二铒加入99g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入2000ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入19.1g三氧化二铒(II),搅拌两个小时，测量上清液pH为8.8。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次。于90℃真空干燥八个小时，得到111.2g白中带微粉红产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)为铒化合物(III)。
称取半水硫酸钙60g,磷酸镁20g，柠檬酸钙20g柠檬酸盐混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)铒化合物(III)20g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次。
测试结果：凝固时间为15min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果果为：抗压缩强度:1D：22MPa；3D：29MPa，5D：37MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：方法与实施例1同
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：92mg/L；3D：149mg/L；1w(7D)：265mg/L；2w(14D)：396mg/L；4w(28D):528mg/L；8w(56D)：698mg/L。
降解结果为:1D：5.9％；3D：9.8％；1w(7D)：13.2％；2w(14D)：21.5％；4w(28D):31.6％；8w(56D)：45.2％。
pH值变化结果:1D:7.5；3D，7.2；1w(7D)：7.2，2w(14D):7.3；4w(28D)：7.3；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率99％，稀释一倍后增值率116％)。
实施例7
在5L的烧杯中，加入66g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入1500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入12.6g碳酸锌(II),搅拌两个小时，测量上清液pH为8.0。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次。于90℃真空干燥八个小时，得到72.2g白色产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)。
称取硅酸三钙(C3S)40g，半水硫酸钙20g,柠檬酸钙20g，磷酸锶20g混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)锌化合物(III)30g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入9ml生理盐水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次。
测试结果：凝固时间为15min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果果为：抗压缩强度:1D：15MPa；3D：22MPa，5D：29MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：同实施例1
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：88mg/L；3D：165mg/L；1w(7D)：233mg/L；2w(14D)：264mg/L；4w(28D):276mg/L；8w(56D)：311mg/L。
降解结果为:1D：6.1％；3D：9.5％；1w(7D)：11.3％；2w(14D)：17.7％；4w(28D):25.8％；8w(56D)：33.8％。
pH值变化结果:1D:7.5；3D，7.3；1w(7D)：7.3；2w(14D):7.4；4w(28D)：7.3；8w(56D)：7.3。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率98％，稀释一倍后增值率111％)。
实施例8
在5L的烧杯中，9.9g环磷腺苷，200ml水；1.91g三氧化二铒加入99g环磷腺苷(I)，然后边搅拌便加入2000ml去离子水中，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到60度加快溶解)，测得pH为5.5，然后加入19.1g三氧化二铒(II),搅拌两个小时，测量上清液pH为8.8。然后过滤、用100ml去离子水洗涤四次。于90℃真空干燥八个小时，得到111.2g白中带微粉红产品，球磨成100μm左右的粉料，作为第二信使环-磷腺苷(cAMP)为铒化合物(III)。
称取半水硫酸钙60g,磷酸镁20g，柠檬酸钙20g柠檬酸盐混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成第二组分快速凝固的无机或有机金属化合物100g(IV)。
称取环-磷腺苷(cAMP)铒化合物(III)20g，上述半水硫酸钙+磷酸镁+柠檬酸钙(IV)40g,重新球磨，以200目为准，于真空80℃干燥6小时备用，形成第二信使为基体的功能性自凝固复合骨植入物(V)。
取20g该材料，加入10ml葡萄糖注射液，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间[样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次。测试结果：凝固时间为15min。
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。测试结果果为：抗压缩强度:1D：18MPa；3D：22MPa，5D：29MPa。
环磷腺苷(I)与降解测定：方法与实施例1同
测试结果：环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：1D：82mg/L；3D：136mg/L；1w(7D)：245mg/L；2w(14D)：372mg/L；4w(28D):551mg/L；8w(56D)：672mg/L。
降解结果为:1D：6.4％；3D：10.5％；1w(7D)：13.9％；2w(14D)：24.6％；4w(28D):36.5％；8w(56D)：45.9％。
pH值变化结果:1D:7.4；3D，7.0：1w(7D)：7.1，2w(14D):7.3；4w(28D)：7.3；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率92％，稀释一倍后增值率102％)。
对比例1实施利1和环磷腺苷(I)比较
对比例1与实施例1相比，省去了前三个步骤，步骤四中将66g环磷腺苷(I)粉末放入球磨机中研磨4h，加入1ml注射用水，搅拌2分钟，装进注射器出口内径5mm，通过注射器挤出。
其它操作同实施例1.
结果：在PBS中20分钟溃散溶解，pH:5.5。
无法单独作为骨修复材料使用。
对比例2和硫酸钙比较
省去前三个步骤，步骤四中将50g硫酸钙粉末放入球磨机中研磨4h，按液固比为0.5:1的质量比例固化(葡萄糖注射液)；其它操作同实施例1。
测试结果：
凝固时间:7min。
环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：0mg/L；
降解结果为:1D：5.5％；3D：15.5％；1w(7D)：18.9％；2w(14D)：25.6％；4w(28D):50.5％；8w(56D)：65.9％；
pH值变化结果：1D:6.7；3D，6.1：1w(7D)：6.9，2w(14D):6.9；4w(28D)：6.8；8w(56D)：6.9；
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为1级。
对比例3和柠檬酸钙比较
将50g柠檬酸钙粉末放入球磨机中研磨5h，按液固比为0.6:1的质量比例固化，其中固化液为去离子水；其它操作同对比例1。
测试结果如下：
环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：0mg/L；
凝固时间:80min；
降解:1D:5％；3D:9％；7D:开始溃散。
pH值变化:1D:8.5；3D:7.9；7D:7.5；
抗压缩强度:1D:8MPa；3D:12MPa；5D：15MPa；
细胞毒性和细胞增殖:1级。
对比例4和硅酸三钙(C3S)对比
省去前三步，步骤四中将50g硅酸三钙(C3S粉末放入球磨机中研磨4h，按液固比为0.5:1的质量比例固化(注射用水)；其它操作同实施例1。
测试结果：
凝固时间:25min；
环磷腺苷(I)在PBS中的含量为(累计)：0mg/L。
降解结果为:1D：2.5％；3D：3.6％；1w(7D)：3.7％；2w(14D)：4.5％；pH值变化:1D:12.5；3D:11.9；7D:10.5；
抗压缩强度:1D:8MPa；3D:12MPa；5D：15MPa；
细胞毒性和细胞增殖:2级。

Claims (10)

1.一种功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，所述复合骨植入物为环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物复合形成的复合物；其中，环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环-磷腺苷金属化合物10～60重量份，自凝固类化合物40～90重量份；优选的，环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环-磷腺苷金属化合物20～50重量份，自凝固类化合物50～80重量份。
2.根据权利要求1所述的一种功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，所述环-磷腺苷金属化合物为环-磷腺苷与含金属化合物反应制得的环-磷腺苷金属化合物，其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1：0.25～0.75；
进一步，所述含金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐，所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或功能性金属元素；
更进一步，所述含金属化合物中的金属元素为有利于成骨的金属元素或镧系元素；优选为：锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
更优选的，所述含金属化合物中，所述金属氢氧化物为氢氧化锶或氢氧化钙；所述金属碳酸盐为碳酸锌、碳酸镁或碳酸铽；所述金属氧化物为三氧化二铒。
3.根据权利要求2所述的一种功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，所述环-磷腺苷金属化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002830833920000011
Figure FDA0002830833920000021
其中，M＝锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，所述环-磷腺苷金属化合物采用下述方法制得：将环-磷腺苷溶解于溶剂中搅拌使其完全溶解，并使溶液的pH值保持在3.0～6.5，然后加入含金属化合物，搅拌并缓慢加热到50～70℃，反应1～8小时，反应过程中保持溶液的pH为7.0～10.0；然后过滤、用去离子水洗涤至少三次；最后于80～100℃真空干燥3～10小时，再球磨成粒径为50～300μm的粉料，即为环-磷腺苷金属化合物；其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1：0.25～0.75，优选为1：0.30～0.60；
进一步，所述溶剂为去离子水或乙醇与水的混合溶剂，乙醇与水的体积比为1：1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的一种功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，所述自凝固类化合物选自：磷酸盐、半水硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐或硅酸盐中的至少一种，并且，所述自凝固类化合物中必须包括半水硫酸盐或硅酸盐中的至少一种；
进一步，所述自凝固类化合物中，所述磷酸盐为磷酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸锶；所述半水硫酸盐为半水硫酸钙或半水硫酸锶；所述柠檬酸盐为柠檬酸钙、柠檬酸锶、柠檬酸镁、柠檬酸锌、柠檬酸铁、柠檬酸锰或柠檬酸铜；所述碳酸盐为碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶、碳酸锌或碳酸锆；所述硅酸盐为硅酸三钙、硅酸二钙或三硅酸镁。
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，所述自凝固类化合物采用下述方法制得：称取半水硫酸盐或硅酸盐中的至少一种，与其他自凝固类物质按照凝固时间和组分性能按照一定比例混合后，球磨至50～300μm，于真空70～90℃中干燥4～10小时；其中，半水硫酸盐或硅酸盐与其他自凝固类物质的质量比为40～80：60～20；其他自凝固类物质为柠檬酸盐、碳酸盐或磷酸盐中的至少一种。
7.权利要求1～6任一项所述功能性自凝固复合骨植入物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物混匀、干燥即得功能性自凝固复合骨植入物；其中环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：10～60：90～40；
进一步，所述制备方法为：将环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物混合后球磨至粒径小于50～300μm，然后干燥。
8.功能性自凝固复合骨植入物的使用方法，其特征在于，所述使用方法为：取干燥的功能性自凝固复合骨植入物与固化液按照一定比例混合、调和均匀，然后使用膜具加工成所需形状后植入创伤或缺损部位；或调和均匀后通过注射装置注射至创伤或缺损部位；其中，所述固化液选自：注射用水、生理盐水、氨基酸注射液或注射用葡萄糖溶液中的至少一种；固液比为1：0.3～0.8(g：ml)；其中，所述功能性自凝固复合骨植入物为权利要求1～6任一项所述功能性自凝固复合骨植入物，或采用权利要求7的方法制得的功能性自凝固复合骨植入物。
9.环-磷腺苷用于制备功能性自凝固复合骨植入物，其特征在于，先将环-磷腺苷与含金属化合物制得环-磷腺苷金属化合物，再将环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物复合形成功能性自凝固复合骨植入物；其中，环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环-磷腺苷金属化合物10～60重量份，自凝固类化合物40～90重量份；优选的，环-磷腺苷金属化合物与自凝固类化合物的质量比为：环-磷腺苷金属化合物20～50重量份，自凝固类化合物50～80重量份。
10.一种多功能信息传递物质，其特征在于，所述多功能信息传递物质为环-磷腺苷金属化合物，所述环-磷腺苷金属化合物为环-磷腺苷与含金属化合物反应制得的环-磷腺苷金属化合物，其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1：0.25～0.75；
进一步，所述含金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐，所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或功能性金属元素；
更进一步，所述含金属化合物中的金属元素选自有利于成骨的金属元素或镧系元素；优选为：锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥。
更进一步，所述含金属化合物中，所述金属氢氧化物为氢氧化锶或氢氧化钙；所述金属碳酸盐为碳酸锌、碳酸镁或碳酸铽；所述金属氧化物为三氧化二铒；
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002830833920000041
其中，M＝锶、钙、锌、镁、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥；
进一步，所述环-磷腺苷金属化合物采用下述方法制得：将环-磷腺苷溶解于溶剂中搅拌使其完全溶解，并使溶液的pH值保持在3.0～6.5，然后加入含金属化合物，搅拌并缓慢加热到50～70℃，反应1～8小时，反应过程中保持溶液的pH为7.0～10.0；然后过滤、用去离子水洗涤至少三次；最后于80～100℃真空干燥3～10小时，再球磨成粒径为50～300μm的粉料，即为环-磷腺苷金属化合物；其中，环-磷腺苷与含金属化合物的摩尔比为1：0.25～0.75，优选为1：0.30～0.60；
更进一步，所述溶剂为去离子水或乙醇与水的混合溶剂，乙醇与水的体积比为1：1。
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