CN111870738B - 骨修复材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨修复材料组合物、骨修复材料及其制备方法和应用。所述骨修复材料组合物包含骨水泥组分和固化液，其中所述骨水泥包含：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石；所述固化液体是植酸钠水溶液。本发明的骨修复材料的制备简单；凝固时间适宜，具有很好的生物相容性、成骨性和降解性；其可直接注射进骨缺损处；具有抗骨质疏松性能，并且有明显的成骨作用。

Description

骨修复材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医学生物材料领域，尤其涉及一种骨修复材料及其制备方法和应用。
背景技术
骨质疏松症是一种骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，骨脆性增加，容易发生骨折的全身性骨代谢疾病。骨折是骨质疏松症最常见的并发症之一（如脊椎压缩性骨折、髋部和桡骨远端骨折等），已成为世界性关注的严重公众健康社会问题，其发病率跃居世界常见病第7位。我国骨质疏松症患者已达1.2亿。每年美国全社会因骨质疏松骨折的花费为122亿至179亿美元，骨质疏松症及病理性骨折也对我国社会造成沉重的经济负担。
骨质疏松骨折往往同时伴随严重的骨缺损，因此，治疗骨质疏松骨折需要骨移植，最常用的方法就是植入人工骨（骨修复材料），填充骨缺损，促进骨再生并最终修复骨缺损。
随着人口老龄化，中、青年创伤的增加，骨修复材料成为临床需求量最大的生物医用材料之一。生物活性陶瓷作为骨填充、修复材料已经在临床上大量应用，但由于这些材料都是高温烧结后的块状或颗粒状，不具有可塑性。医生在手术过程中无法按照病人骨缺损部位任意塑型，而且不能完全充填异形骨空穴。作为骨科手术的骨粘固剂，骨水泥已成为近年来生物材料研究和产品开发的热点。骨水泥是可以在体内植入，并且能够在体液条件下原位快速自凝固化，并具有生物相容性的骨科生物材料。
现阶段在临床使用的骨水泥有2类：①不可降解的骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(丙烯酸骨水泥)。这类骨水泥具有黏合、固定作用，但不具备骨缺损的填充修复能力。②可被降解的骨水泥(钙基化合物骨水泥)，包括磷酸钙和硫酸钙骨水泥。这类骨水泥具有骨缺损的填充修复能力，但不具备足够的黏合、固定作用。这些骨水泥材料由于自身的缺陷在临床上应用还很有限。
为了弥合骨水泥材料的缺陷，美国Bone solutions公司成功开发了一种可降解的镁基化合物骨水泥（MPC）。磷酸镁骨水泥具有很好的生物相容性和生物活性，也被开发用来修复骨缺损。MPC根据酸性磷酸盐的不同分为2类：采用磷酸二氢铵(NH4H2PO4)的称为铵盐型MPC (MNPC)，采用磷酸二氢钾(KH2PO4)的称为钾盐型MPC (magnesium potassiumphosphate cement，MKPC)。钾盐型磷酸镁水泥(MKPC)于2009年作为骨修复材料获得美国FDA的认证，目前已在美国临床使用。这种生物材料具有强大的黏合性，能把骨、韧带和肌腱黏附到骨；同时还具有良好的生物相容性、适度的生物降解性和成骨活性，是目前惟一既具有黏合性又具有成骨活性的骨修复材料。
中国发明专利申请CN104815352A公开了一种新型的磷酸镁骨水泥，该骨水泥以氧化镁（MgO）和磷酸二氢钠（NaH2PO4）为骨水泥粉末，水为固化液，具有快速固化、早期强度高等特点。但该骨水泥的固化时间、中后期强度和降解性等仍需要进一步优化，以满足治疗骨质疏松骨折缺损的需要。一般情况，骨水泥固化后为致密结构，骨质疏松骨折缺损被致密骨水泥强化后，其刚度的增大易造成应力集中，可能引起邻近骨组织（特别是骨质疏松）发生再骨折。另外，由于骨质疏松骨折患者的骨数量低/骨质量差，很难进行有效的内固定，且固定部位弹性模量较大，从而增加相邻的骨组织发生再骨折的风险。
此外，采用人工骨修复骨质疏松骨折缺损，不仅需要优化骨修复材料的生物学性能，赋予其优良的生物相容性、成骨活性及合适的降解性能，而且利用生物功能因子对缺损区域周围骨质疏松进行干预（如负载促成骨因子、血管因子，抗骨质疏松因子或抗氧化剂等）也很重要，通过发挥生物活性材料和功能因子的共同作用，促进骨再生、修复骨质疏松骨折缺损。
由于骨代谢紊乱，骨质疏松骨组织的成骨能力减弱，血管形成能力降低，导致骨折正常愈合障碍，从而造成骨延迟愈合或不愈合。因此，修复骨质疏松骨折缺损的关键：提高骨修复生物材料的成骨及血管形成能力。
再者，感染是骨科植入物的严重并发症之一，是植入物失败的主要原因。感染会破坏植入材料与骨的骨性结合，而良好的骨性结合也会抑制细菌粘附于材料表面，从而减少感染的发生。
综上，本领域还需要一种兼具抗感染和促进骨生长双重功效的植入物，既抑制细菌粘附，同时又促进成骨细胞的粘附和增殖，并且植入体内后可发挥其抗感染功能和提高植入物与宿主骨的骨性结合的材料。
发明内容
本发明提供了一种骨修复材料及其制备方法、应用，以克服现有技术中无机钙镁基骨水泥的固化时间、中后期强度和降解性的缺陷。本发明的骨修复材料具有良好的生物相容性、成骨性、抗感染性和抗菌性，能促进成骨细胞的粘附、增殖和分化，抑制细菌感染。本发明的骨修复材料的制备工艺简单易行，可直接注射进骨缺损处，为生物活性骨修复提供了重要材料基础。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
在第一方面，本发明提供了一种骨修复材料组合物，其包含骨水泥组分，其中所述骨水泥组分包括：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述羟基磷灰石的粒径为1~10μm，优选2~5µm。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述羟基磷灰石占所述骨水泥粉的20重量%。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述羟基磷灰石的钙磷摩尔比为1.67。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述骨水泥中，氧化镁、磷酸氢钙、和磷酸二氢钠的摩尔比在约(5-6):6:(2-3)的范围，优选5:6:2或2:2:1的摩尔比。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其进一步包含用于骨修复的药物，其中所述药物选自促进成骨、抗骨质疏松和抗感染的药物，优选地，所述药物为硫辛酸。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述药物负载在羟基磷灰石上。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述氧化镁为煅烧氧化镁颗粒，和/或所述氧化镁的粒径为20~50µm。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其还包含固化液。
在一个实施方式中，本发明提供了骨修复材料组合物，其中所述固化液是植酸钠水溶液，其中所述植酸钠的浓度5w%~15w%，优选为5w%。
在第二方面，本发明提供了一种制备骨修复材料的方法，其包括以下步骤：
a) 提供本发明第一方面所述的骨水泥组分，其中所述骨水泥组分包括：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石；和
b) 将所述骨水泥组分与本发明第一方面所述的固化液混合。
在一个实施方式中，本发明提供了制备骨修复材料的方法，其还包括将所述羟基磷灰石浸渍于药物溶液中，从而获得负载药物的羟基磷灰石的步骤，其中所述药物选自促进成骨、抗骨质疏松和抗感染的药物，优选地，所述药物为硫辛酸。
在一个实施方式中，本发明提供了制备骨修复材料的方法，其中所述药物溶液的浓度为100~200μmol/L，和/或所述浸渍的时间为2~3h。
在第三方面，本发明提供了一种骨修复材料，其是通过本发明第二方面所述的方法制备的。
在第三方面，本发明提供了根据本发明第一方面的骨修复材料组合物在制备用于治疗骨科疾病的骨修复材料中的用途。
在一个实施方式中，所述骨科疾病选自：骨质疏松症、骨折、全身性骨代谢疾病和骨缺损。
在符合本领域常识的基础上，上述各实施方式可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
（1）本发明的骨修复材料的制备方法简单易行；
（2）本发明的骨修复材料通过所选的成分组合获得了多方面综合的改进特性，包括：适宜的凝固时间（可为6~10min），很好的生物相容性、成骨性和降解性，能促进成骨细胞的粘附、增殖和分化，可刺激细胞生长，刺激成骨细胞向骨细胞分化，从而为生物活性骨修复的制备提供了重要实验基础；具有优异的体外降解性能、抗压强度和缓释性能；并且可直接注射进骨缺损处。进一步地，负载药物，例如硫辛酸后的骨修复材料具有一定的抗骨质疏松性能，并且有明显的成骨作用；可具有良好的抗菌性能，能有效地防止术后感染，抑制细菌感染，避免二次手术的风险。
以下将对本发明的各个方面进行更详细的说明。
1. 骨质疏松症
骨生长和骨再生过程包括成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收。当骨形成和骨吸收的平衡被打破，导致成骨细胞介导的骨形成弱于破骨细胞介导的骨吸收时，骨表现出以骨质疏松为代表的病变状态，表现为骨脆性增加、骨微结构破坏，及增加骨折风险。
骨折以及其它的骨骼结构性破裂通过类似的发育顺序的过程来愈合，要求成骨细胞的浸润和后续的基质沉积。
一般认为，骨质疏松症影响骨再生的原因在于：① 成骨细胞的数量和活性下降，② 破骨细胞数量和活性增加。因此，在骨质疏松状况下，为了促进骨再生并修复骨缺损，骨修复材料应该具有的性能：提高成骨细胞的活性，抑制破骨细胞的活性。此外，骨修复还应考虑骨再生过程中的生物力学性能，以及可能出现的继发症状，例如感染等。
2. 骨修复材料
人工骨修复材料是用于骨修复治疗的生物医学材料。为了更接近骨骼组织的性能，已经开发了一系列的人工骨修复材料，包括改性天然材料、生物陶瓷材料和高分子材料等。
生物活性陶瓷作为骨填充、修复材料已经在临床上大量应用，但由于这些材料都是高温烧结后的块状或颗粒状，不具有可塑性。医生在手术过程中无法按照病人骨缺损部位任意塑型，而且不能完全充填异形骨空穴。
骨水泥在骨科手术中用作骨粘固剂。骨水泥具有良好的骨修复效果，并且能注射入人体骨缺损处。
本发明提供了一种骨修复材料组合物，其包含骨水泥组分，其中所述骨水泥组分包括：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石。
在本发明的骨水泥组分中，磷酸氢钙、磷酸二氢钠都是无水的粉末。具体地，所述粉末为微米级粉末颗粒，粒径为10-30μm。
在本发明的骨水泥组分中，使用经过煅烧、球磨的氧化镁。所述煅烧的操作和条件可为本领域常规的。优选地，所述锻烧条件为：温度1500~1700℃保温1~3h，例如温度1600℃保温2h。所述煅烧的升温过程中，升温速率一般为5~10℃/min，优选为8℃/min。优选地，经球磨后，氧化镁的粒径为20~50µm。
在本发明的骨修复材料组合物中，所述羟基磷灰石占所述骨水泥粉的20重量%。羟基磷灰石又称羟磷灰石，是人体骨骼和牙齿的主要无机成分。大量的生物相容性实验证明羟基磷灰石无毒、无刺激、不致过敏反应、不致突变以及不会破坏生物组织。羟基磷灰石通常具有约1.67的钙磷摩尔比。
在本发明中，采用的羟基磷灰石的粒径为1~10μm。若所述羟基磷灰石的粒径大于10μm，所得钙镁基骨水泥骨修复材料的强度会降低，不合适使用要求；若所述羟基磷灰石的粒径小于1μm，则凝固时间大于20min。
羟基磷灰石具有良好的吸附性能。在本发明中，所述羟基磷灰石的粒径更优选为2~5µm，以有利于吸附小分子药物。
本发明的骨修复材料组合物还可以进一步包含用于骨修复的药物，其中所述药物选自促进成骨、抗骨质疏松和抗感染的药物，优选地，所述药物为硫辛酸。在一个实施方式中，所述药物负载在羟基磷灰石上。
在本发明的骨修复材料组合物中，所使用的氧化镁、磷酸氢钙、和磷酸二氢钠的摩尔比为约5:6:2或2:2:1
本发明的骨修复材料组合物还可以进一步包含固化液。本发明的固化液可以为本领域中已知的固化液，例如纯水。优选地，用于本发明的固化液是植酸钠水溶液，其中所述植酸钠的浓度5w%~15w%，优选为5w%。
3. 用于骨修复的药物
根据本发明的骨修复材料组合物可以任选地包含用于骨修复的药物，其中所述药物选自促进成骨、抗骨质疏松和抗感染的药物。
骨质疏松状况下，为了促进骨再生并修复骨缺损，通常采取提高成骨细胞的活性，抑制破骨细胞的活性的药物。用于减少破骨细胞的数量和活性的药物包括例如雌激素类、双膦酸盐类的药物等。用于增加成骨细胞的数量和活性的药物包括例如甲状旁腺激素类，前列腺素E2，他汀类降脂药以及氟化物的药物等。所述抗骨质疏松的药物还可以包括用于预防和治疗骨质疏松症的补充剂，例如钙剂和维生素D。
除此之外，研究表明氧化应激是骨质疏松的致病因素。氧化应激，由机体内过量活性氧(ROS)蓄积造成的，即活性氧的产生超过机体抗氧化能力。一方面，ROS可抑制成骨细胞分化并抑制成骨细胞的矿化作用，诱导成骨细胞凋亡；另一方面，机体内的ROS也可促进破骨细胞的分化和骨吸收，两者均可破坏骨重塑的平衡，导致骨吸收高于骨形成，进而导致骨质疏松。因此，抗氧化剂可能通过清除体内氧自由基而达到预防或者治疗骨质疏松的作用。在此方面，可用的抗氧化剂包括诸如白藜芦醇、染料木素、硫辛酸、姜黄素、小檗碱、植酸钠等。
在本发明中，优选地，所述用于骨修复的药物是硫辛酸。硫辛酸，也称作α-硫辛酸，作为一种天然的超强抗氧化剂，素有“万能抗氧化剂”美誉，具有很强的清除体内ROS的能力。硫辛酸是一种具有抗氧化作用的二硫醇活性化合物，能够保护骨细胞、成骨细胞，抑制破骨细胞生成和活性；同时，硫辛酸可增加骨密度，提高骨质量。硫辛酸抗骨质疏松的作用与抑制氧化应激、干扰NF-kB活化、下调RANKL和激活Wnt信号通路等有关。细胞和动物实验显示硫辛酸能够促进骨形成和抑制骨吸收，具有治疗骨质疏松的作用。
具体地，硫辛酸可以促进MC3T3-E1前成骨细胞分化、矿化和成熟，进而促进骨形成过程。同时，硫辛酸提高H2O2损伤后MC3T3-E1的细胞活力，提高MC3T3-E1细胞内抗氧化酶的活性，降低细胞内氧化应激水平，提高抗氧化水平，有效地防御与降低H2O2对成骨细胞的氧化损伤，提升成骨细胞中OPG/RANKL比值。提示其促MC3T3-E1细胞的矿化作用可能是通过下调Nox4 基因的表达，清除ROS蓄积而发挥其强大的抗氧化作用实现的。
此外，骨修复还应考虑骨再生过程中可能出现的继发症状，例如感染等。因此，所述用于骨修复的药物还包括本领域已知的各种抗感染药物，包括例如青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类等。
在本发明中，优选地，所述抗感染的药物是植酸钠。植酸钠呈白色吸湿性粉末状，易溶于水，外观是白色粉末状或结晶状。植酸钠是一种重要的纯天然绿色食品添加剂，其具有很好的抗氧化性且安全无毒，因此被广泛用作食品保鲜剂和防腐剂。
此外，植酸钠可以使骨水泥固化体呈现微碱性，从而更有利于成骨细胞粘附、增殖与分化，并且如后附实施例中所证实的，由于植酸对金属离子的螯合作用，在固化液中添加植酸钠可以增强骨水泥固化后的强度。
在根据本发明的骨修复材料组合物中，所述用于骨修复的药物负载在羟基磷灰石上或溶解在固化液中。所述药物负载的操作和条件可为本领域常规的。例如，可以将所述羟基磷灰石浸渍于药物溶液中，搅拌后离心、干燥。所述药物溶液中，药物的浓度可为本领域常规，优选100~200μmol/L。所述搅拌的操作和条件可为本领域常规，一般为搅拌2~3h。所述离心、干燥的操作和条件可为本领域常规的。
当所述羟基磷灰石进行载药后，制备所得的钙镁基骨修复材料为缓释载体，具有缓释效果。
4. 制备方法
本发明提供了一种制备骨修复材料的方法，其包括以下步骤：
a) 提供本发明的骨水泥组分，其中所述骨水泥组分包括：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石；和
b) 将所述骨水泥组分与本发明的固化液混合。
任选地，所述方法还包括将混合的骨水泥组分和固化液调和，凝固，并固化的步骤。本发明中，所述固化的操作和条件可为本领域常规，一般为37℃，湿度100%，固化24~120h，例如在37℃，湿度100%的条件下固化72h。所述固化是指骨修复材料组合物形成的固态骨水泥进行固化反应的过程。
在所述固化反应中，骨水泥粉末与固化液接触后，易溶于水的磷酸二氢钠迅速溶解并产生H+与PO43-，使溶液pH值降低。在水与H+的作用下，氧化镁与磷酸氢钙溶解，产生大量的Mg2+与OH-。与此同时，溶液中的H+及OH-发生酸碱中和反应，Mg2+、Na+、Ca2+与NH4+、PO43-反应生成一系列水化产物。随着水化的不断进行，水化产物增加，当达到饱和度后开始结晶析出并不断长大，通过物理聚集的方式形成复杂的网格结构，覆盖在未完全水化的氧化镁颗粒上，彼此连接填充反应物间的空隙，最终形成以未反应的氧化镁颗粒为骨架，水化产物为粘聚体的硬化结构。
本发明的骨修复材料组合物具有适宜的凝固时间。优选地，所述凝固时间为6~10min。凝固的时间是指加入固化液调和由浆状转化为块状的时间。
在本发明中，所述固化液的用量可为本领域常规，一般能够使得所述骨水泥组分调和为浆状物即可。本领域技术人员可以根据期望的使用要求，例如pH、凝固时间、抗压强度、药物释放速率等，调整使用的固化液的用量。例如，在氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠的摩尔比为约5:6:2的实施方案中，骨水泥组分与固化液的质量比可以是例如约20:9。在氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠的摩尔比为约2:2:1的实施方案中，骨水泥组分与固化液的质量比可以是例如约8:3。
本发明还提供了根据本发明的骨修复材料组合物在制备用于治疗骨科疾病的骨修复材料中的用途。由此制备的骨修复材料也在本发明预期保护的范围之内。
根据本发明，可以将由此制备的骨修复材料注射进骨缺损处，从而治疗骨科疾病。所述骨科疾病包括但不限于骨质疏松症、骨折、全身性骨代谢疾病和骨缺损等。用于注射所述骨修复材料的装置和方法是本领域中已知的。
附图说明
图1分别为实施例1所得骨水泥复合粉末的照片，以及实施例1所得固化液的照片。
图2为实施例1与实施例2所得骨水泥在1、2、3、5、7天固化后的抗压强度。其中MC1代表实施例1的骨水泥，MC2代表实施例2的骨水泥。
图3显示了植酸钠浓度对骨水泥固化后的抗压强度的影响，其中分别显示了对照组(MC0)、实施例1 (MC1)和实施例6 (MC6)的骨水泥在固化7天后的抗压强度。
图4为按实施例2制备骨水泥过程中加入不同量的固化液所得骨水泥在固化7天后的抗压强度。
图5为按实施例2制备骨水泥过程中加入不同量的固化液所得骨水泥的凝结时间。
图6为实施例1、实施例2与对照组所得骨水泥在固化3天后泡入PBS溶液1、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70和84天时的pH值。
图7为实施例2所得骨水泥在固化3天和7天后的XRD图谱。
图8为实施例2所得骨水泥在固化3和7天天后的FTIR图谱。
图9为实施例2固化3天后的SEM图像(图9a-b)，以及实施例2固化7天后的SEM图像(图9c-d)。
图10为实施例1、2所得骨水泥在固化3天后浸泡于PBS溶液中，硫辛酸的释放行为。
图11为实施例4、5所得骨水泥在固化3天后浸泡于PBS溶液中，硫辛酸的释放行为。
图12为实施例1(图12c-d)、实施例6(图12e-f)的骨水泥材料、对照组(图12a-b)制得的未载药的骨水泥材料的表面培养rBMSCs的SEM图像，其中培养rBMSCs时间为24h (图12a、c、d)、或者72h (图12d、e、f)。
图13为实施例1、实施例6的骨水泥材料、对照组制得的未载药的骨水泥材料，表面培养rBMSCs不同时间的OD值柱状图。
图14为实施例1、实施例6的骨水泥材料、对照组制得的未载药的骨水泥材料、实施例6骨水泥表面培养rBMSCs不同时间的ALP活性柱状图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：骨水泥骨修复材料制备方法，包括下述步骤：
（1）将羟基磷灰石颗粒分散入200μmol/L硫辛酸溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药羟基磷灰石颗粒；
（2）将植酸钠溶解在水中，浓度为5w%。
（3）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比5:6:2均匀混合。
（4）将0.08g载药羟基磷灰石颗粒与0.32g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取180mg去固化液与粉相调和，入模凝固后（凝固时间为6~10min）放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
实施例2：骨水泥骨修复材料制备方法，包括下述步骤：
（1）将羟基磷灰石颗粒分散入200μmol/L硫辛酸溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药羟基磷灰石颗粒；
（2）将植酸钠溶解在水中，浓度为5w%。
（3）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比2:2:1均匀混合。
（4）将0.08g载药羟基磷灰石颗粒与0.32g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取150mg去固化液与粉相调和，入模凝固后（凝固时间为6~10min）放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
实施例3：骨水泥复合骨修复材料制备方法，其包括下述步骤：
（1）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比5:6:2均匀混合。
（2）将植酸钠溶解在水中，浓度为5w%。
（3）将0.02g硫辛酸粉末和0.06g羟基磷灰石加入到骨水泥粉末中，均匀混合。
（4）将载药骨水泥粉相混合均匀，取180mg固化液与粉相调和，入模凝固（凝固时间为6~10min）后放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
实施例4：骨水泥骨修复材料制备方法，包括下述步骤：
（1）将羟基磷灰石颗粒分散入200μmol/L硫辛酸溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药羟基磷灰石颗粒；
（3）将植酸钠溶解在水中，浓度为5w%
（4）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比5:6:2均匀混合。
（5）将0.08g载药羟基磷灰石颗粒与0.32g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取200mg固化液与粉相调和，入模凝固后（凝固时间为6~10min）放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
实施例5：骨水泥复合骨修复材料制备方法，其包括下述步骤：
（1）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比2:2:1均匀混合。
（2）将植酸钠溶解在水中，浓度为5w%
（3）将0.02g硫辛酸粉末与0.06g羟基磷灰石粉末加入到骨水泥粉末中，均匀混合。
（4）将载药骨水泥粉相混合均匀，取170mg固化液与粉相调和，入模凝固（凝固时间为6~10min）后放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
实施例6：骨水泥骨修复材料制备方法，包括下述步骤：
（1）将羟基磷灰石颗粒分散入200μmol/L硫辛酸溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药羟基磷灰石颗粒；
（2）将植酸钠溶解在水中，浓度为10w%
（3）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比5:6:2均匀混合。
（4）将0.08g载药羟基磷灰石颗粒与0.32g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取150mg固化液与粉相调和，入模凝固后（凝固时间为6~10min）放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
实施例7：骨水泥复合骨修复材料制备方法，其包括下述步骤：
（1）将羟基磷灰石颗粒分散入200μmol/L硫辛酸溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药羟基磷灰石颗粒；
（2）将植酸钠溶解在水中，浓度为10w%
（3）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比2:2:1均匀混合。
（4）将0.08g载药羟基磷灰石颗粒与0.32g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取150mg固化液与粉相调和，入模凝固后（凝固时间为6~10min）放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
对照组
未载药的骨水泥制备方法如下：
（1）骨水泥粉末为氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠以摩尔比2:2:1均匀混合。
（2）将0.08g羟基磷灰石颗粒与0.32g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取150mg固化液(纯水)与粉相调和，入模凝固后（凝固时间为6~10min）放置在37℃，100%湿度的环境下固化72h即可。
效果实施例1
对实施例1~2的磷酸钙镁骨水泥反应程度进行定性的表征
（1）XRD、FTIR分析
采用X射线衍射仪（18KW/D/max2550VB，日本理学电机），对固化后的骨水泥进行测试，测试结果如图7所示。
图7中两条图谱分别为实施例2所得骨水泥固化3天与7天后的测试结果。从图7中可以看出骨水泥固化3天时在12度、30度左右均出现明显的峰，这是由于氧化镁与磷酸氢钙，磷酸二氢钠没有反应完全而显示出的磷酸氢钙与磷酸二氢钠的峰。而在固化7天后，骨水泥的图谱中未显示出明显的尖峰，说明骨水泥体系在7天时已经反应完全。
采用傅立叶变换红外光谱仪，对固化后的骨水泥进行测试，测试结果如图8所示。
图8中四条图谱分别为实施例2所得骨水泥固化3天与7天后的测试结果。从图8中可以看出骨水泥固化3天时在1200cm-1处的吸收峰杂且尖锐，说明此时的骨水泥还未完全反应。而在固化7天后，实施例2的图谱在1200cm-1处只有较为平滑的吸收，同样说明骨水泥体系在7天时已经反应完全。
效果实施例2
采用扫描电子显微镜（SEM，Hatachi S-4800，日本日立集团），对实施例2所得磷酸钙镁骨水泥复合骨修复材料在固化3天与7天后进行表面形态观察。测试结构如图9所示。
图9为实施例2所得的骨水泥复固化3天与7天时的表面形貌。可以看出在固化3天与7天时表面形貌差异不大，原因在于骨水泥在100%湿度环境下固化3天时表面已经反应完全，固化7天后骨水泥内部相较于3天反应更完全，但表面形貌差距不大。
效果实施例3
pH测试
大量已有研究表明微碱性环境对于成骨细胞的增殖和粘附可起到促进作用。因此，在本实施例中，将骨水泥在37℃的PBS溶液中浸泡84天，判定其pH随时间的变化情况。
将样品（实施例1、实施例2、对照组，直径12mm，厚度2mm）浸泡在Tris-HCL中（浸泡比例20mL/g），每周更新一次PBS溶液。分别在第1、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70和84天，用pH计（PhS-3C，上海仪电科学仪器股份有限公司）测定其溶液pH值。
测试结果见图6。
图6为实施例1~2所得骨水泥、对照组骨水泥的浸泡在PBS溶液中不同时间的溶液pH变化曲线，其中，MC1为实施例1所得的骨水泥，MC2为实施例2所得的骨水泥、MC0为对照组所得的骨水泥。
从图中可以看出，MC0的pH值在4周内下降至7.22，从4周至12周，pH又从7.2上升到7.31。MC1在前四周的pH值由7.45下降到7.3，从4周至12周，pH值又从7.3上升到7.58。MC2在前四周的pH值由7.45下降到7.3，从4周至12周，pH值又从7.3上升到7.51。
这表明，对照组在12周时的pH较实施例1~2更低是因为实施例1~2的固化液为植酸钠溶液，植酸钠溶液显碱性，对整体的pH有提升作用。开始阶段少量未反应的磷酸二氢钠溶解到溶液中，而磷酸二氢钠呈酸性，导致溶液中pH先下降，随后趋于平稳。羟基磷灰石的加入能够改变溶液中的pH值，当复合骨水泥中的羟基磷灰石溶解进溶液中后，就会引起溶液中的pH值的提高。
效果实施例4
抗压强度测试
测定抗压强度样品的规格是直径6mm，高度12mm，用电子万能试验机（E42.503，优鸿测控技术（上海）有限公司）对样品（实施例1、实施例6、对照组）的抗压强度进行测试，将固化后的骨水泥样品置于材料万能试验机上，保证样品与仪器接触面平滑，以恒定速度（1mm/min）进行抗压强度检测，考察固化样品的抗压强度。测试结果如图2~4所示。
由图2可知，骨水泥的抗压强度随着固化时间的增加而显著增加；由图3可知，骨水泥的抗压强度随着固化液中植酸钠的含量增加而提升；由图4可知骨水泥的抗压强度随着固化液量的增加先提升后降低。
效果实施例5
凝结时间测试
骨水泥的凝结时间包括初凝时间(t1)与终凝时间(t2)。从向骨水泥粉末中加入固化液开始搅拌到骨水泥开始凝结的时间称为初凝时间，从开始搅拌到凝结完成所需的时间为终凝时间。测试结果如图5所示。由图5可知，随着固化液量增加，骨水泥的凝结时间显著延长。
效果实施例6
药物缓释实验
将实施例1、实施例2、实施例4、实施例5所得的骨水泥放入真空干燥箱中37℃干燥，将干燥后的材料放入10mL装有PBS（pH=7.0）的离心管中探究药物缓释的情况，整个药物缓释实验在37℃恒温震荡箱中进行。在第1、3、5、7、14、21、28天取上清液200μL，用酶标仪测吸光度值，同时向离心管中补充200μL PBS（pH=7.0）溶液。然后通过标准曲线计算每个时间段硫辛酸的累积释放量。
图10为实施例1~2的骨水泥复合骨修复材料（载药）的体外缓释曲线图，其中，MC1为实施例1的骨水泥材料，MC2为实施例2骨水泥材料。实施例1在前五天表现出突释行为，其释放量约56%，而28天释药量为92%。实施例2前五天释放量为49%，28天释药量为86%。两组材料在开始的一段时间释药速度较快，是因为这一阶段是释放的药物是在材料表面吸附的药物，后期释放较缓慢是因为此时释放的是骨水泥内部包埋的药物。
图11为实施例4~5的骨水泥复合骨修复材料（载药）的体外缓释曲线图，其中，MC1为实施例4的骨水泥材料，MC4为实施例5骨水泥材料。实施例4在前五天的释放较实施例1减缓，其释放量约24%，而28天释药量为91%。实施例5前五天释放量为31%，28天释药量为87%。两组材料在开始的一段时间释药速度较慢，是因为随着固化液量增加，骨水泥反应程度提高，在前五天的骨水泥降解较小，释放出的药物较少。随着时间的增加，PBS开始进入骨水泥内部，带出大量药物，所以在28天时的药物释放与实施例1，实施例2的药物释放量相当。
效果实施例7
细胞粘附增殖实验
对实施例1、6与对照组中所得的骨水泥进行细胞粘附增殖实验，其中样品直径为12mm，厚度为2mm。
细胞粘附增殖实验的具体方法如下：
将大鼠骨髓间充质干细胞培养(rBMSCs)在DMEM培养基中。培基中含有10％（v/v）的胎牛血清，1％（v/v）的抗生素。细胞生长环境为37.5℃，100％饱和湿度，5％CO2。在使用细胞进行实验之前，使用0.25％胰酶对细胞进行消化，使其脱落下来呈悬浮状体，为后期实验计算细胞密度做准备。在进行细胞实验前，样品在高压灭菌器中120℃消毒30分钟后备用。将灭菌后的样品置于24孔板中进行细胞实验，细胞接种密度为1×104个细胞/孔，每隔两天更换一次培养液。培养24h、72h后采用SEM对表面进行细胞形态观察。
图12为在实施例1(图12c-d)、实施例6(图12e-f)的骨水泥材料、对照组(图12a-b)制得的未载药的骨水泥材料的表面培养rBMSCs的SEM图像，其中培养rBMSCs时间为24h (图12a、c、d)、或者72h (图12d、e、f)。
从图像中可以观察到，与对照组相比，实施例1与实施例6的骨水泥材料在24h时细胞在材料表面粘附数量更多，形态更加铺展。在培养72h后，实施例1与实施例6骨水泥表面细胞均铺展良好，实施例6表面多个细胞相互重叠伸展，细胞覆盖面积更大。可以分析出载药骨水泥对rBMSCs细胞具有更好的相容性且可以促进其在表面粘附与生长。
采用MTT法检测材料表面细胞的增殖情况。细胞接种到样品上，组织培养板（TCP）作为对照。培养1，4和7天后，用移液枪将培养基吸出，用PBS溶液冲洗材料三次。每个孔加入400μL DMEM培养液和40μL5 mg/mL MTT后，将孔板置于37℃ CO2培养箱内培养4小时。小心弃去上清液，将100μL二甲基亚砜加入到孔板中，置于培养箱中10分钟使紫色的结晶完全溶解后，将上清液转移到一个96孔板，立即使用ELISA酶标仪在490 nm处测定吸光度（O.D.值）。
图13为实施例1的骨水泥材料、对照组制得的未载药的骨水泥材料、实施例6骨水泥表面培养rBMSC不同时间的OD值柱状图。与未载药的骨水泥材料相比，rBMSC细胞在载药的骨水泥材料上的粘附增殖更高。
效果实施例8
细胞分化实验
对实施例2所得的骨水泥、对照组的骨水泥进行细胞分化实验，其中样品直径为12mm，厚度为2mm。
细胞分化实验的具体方法如下：
对培养在材料表面的大鼠骨髓间充质干细胞进行了碱性磷酸酶（ALP）活性测定。细胞接种到样品上，组织培养板（TCP）作为对照。培养4和7 天后，弃去培养基，样品用PBS冲洗三次。每孔加入500μL的NP - 40溶液，在室温下裂解细胞1小时，获得细胞裂解液。每孔加入50μL 1 mg/mL的硝基苯磷酸二钠盐溶液，置于37℃培养箱内孵育1小时。结束后，每孔加入100μL 0.1 mol/L NaOH溶液终止显色反应。最后使用酶标仪在405 nm处，测定O.D.值。裂解液中总蛋白的含量采用牛血清白蛋白为标准蛋白，使用BCA 试剂盒进行测定。ALP活性表示为405 nm处O.D.值/总蛋白含量。
图14为实施例1的骨水泥材料、对照组制得的未载药的骨水泥材料、实施例6骨水泥表面培养rBMSCs不同时间的ALP活性柱状图。与未载药的骨水泥材料相比，rBMSC细胞在载药的骨水泥材料上的ALP活性更高。
本发明制得的骨修复材料，生物活性优良，成骨性能显著提高，为生物活性骨修复或替代材料的制备提供了重要实验基础。
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (16)

1.一种骨修复材料组合物，其包含骨水泥组分和固化液，其中所述骨水泥组分包含：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中所述羟基磷灰石占所述骨水泥组分的20重量%，其中氧化镁、磷酸氢钙、和磷酸二氢钠的摩尔比为5:6:2或2:2:1，并且所述固化液是植酸钠水溶液。
2.根据权利要求1的骨修复材料组合物，其中所述羟基磷灰石的粒径为1~10μm。
3.根据权利要求2的骨修复材料组合物，其中所述羟基磷灰石的粒径为2~5µm。
4.根据权利要求1的骨修复材料组合物，其还包含用于骨修复的药物，所述药物选自促进成骨、抗骨质疏松和抗感染的药物。
5.根据权利要求4的骨修复材料组合物，其中所述药物为硫辛酸。
6.根据权利要求4的骨修复材料组合物，其中所述药物负载在羟基磷灰石上。
7.根据权利要求1-6中任一项的骨修复材料组合物，其中所述氧化镁的粒径为20~50µm。
8.根据权利要求1的骨修复材料组合物，其中所述植酸钠的浓度为5w%~15w%。
9.根据权利要求8的骨修复材料组合物，其中所述植酸钠的浓度为5w%。
10.一种制备骨修复材料的方法，其包括以下步骤：
a) 提供骨水泥组分，其中所述骨水泥组分包括：氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钠和羟基磷灰石，其中所述羟基磷灰石占所述骨水泥组分的20重量%，并且其中氧化镁、磷酸氢钙、和磷酸二氢钠的摩尔比为5:6:2或2:2:1；和
b) 将所述骨水泥组分与固化液混合，其中所述固化液是植酸钠水溶液。
11.根据权利要求10所述的方法，其还包括将所述羟基磷灰石浸渍于用于骨修复的药物溶液中，从而获得负载药物的羟基磷灰石的步骤，其中所述药物选自促进成骨、抗骨质疏松和抗感染的药物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述药物为硫辛酸。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述药物溶液的浓度为100~200μmol/L，和/或所述浸渍的时间为2~3h。
14.一种骨修复材料，其通过权利要求10-13中任一项的方法制备。
15.根据权利要求1-9任一项的骨修复材料组合物在制备用于治疗骨科疾病的骨修复材料中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述骨科疾病选自：骨质疏松症、骨折、全身性骨代谢疾病和骨缺损。
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CB02 Change of applicant information

Address after: 201802 room j79, area E, 1st floor, building 4, 358-368 Kefu Road, Jiading District, Shanghai

Applicant after: Shanghai Hemai Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: 201802 2nd floor, No.20, 1188 Huyi Road, Jiading District, Shanghai

Applicant before: SHANGHAI YUNBANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
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