CN112336697A

CN112336697A - 一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法

Info

Publication number: CN112336697A
Application number: CN202011165049.4A
Authority: CN
Inventors: 姚燚杰; 陈航平; 梁柳波; 黄颜; 李峰; 聂金媛; 赵志明
Original assignee: Neworld Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Neworld Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-10-27
Filing date: 2020-10-27
Publication date: 2021-02-09
Anticipated expiration: 2040-10-27
Also published as: CN112336697B

Abstract

本发明涉及一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法。所述辛伐他汀脉冲释放片由片芯层和包衣层组成；所述片芯层的制备原料包括如下组分：辛伐他汀、填充剂、崩解剂、粘合剂、维生素C、枸橼酸、丁基羟基茴香醚、润滑剂；所述包衣层的制备原料包括如下组分：填充剂、载体材料、致孔剂、黄氧化铁、润滑剂；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述载体材料选自山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的一种或几种；所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素和聚乙二醇中的一种或几种。该辛伐他汀脉冲释放片可在给药后产生约4小时的释药时滞，更符合人体内源性胆固醇合成的昼夜节律特点，提高患者的依从性。

Description

一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法。

背景技术

胆固醇是人体不可缺少的营养物质，在体内有着广泛的生理作用，但其过量时会导致高胆固醇血症。高胆固醇血症与动脉粥样硬化、高脂血症、静脉血栓的形成有密切的关系，是导致冠心病等心血管疾病的重要风险因素。

胆固醇主要来源于内源性生物合成及食物摄入，其中内源性胆固醇的生物合成约占胆固醇总量的70～80％。内源性胆固醇的生物合成过程复杂，有近30步酶促反应，其中羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)为限速酶，可通过控制该酶的活性调节内源性胆固醇的合成速率。研究发现，内源性胆固醇的生物合成具有昼夜节律性，其合成速率约在晚上9点开始增加，在凌晨1点～凌晨3点时达到峰值，随后下降，其主要是因为HMG—CoA还原酶的活性存在周期性变化所致。

辛伐他汀是他汀类降血脂药物，本身为无活性的前药，在体内经酶代谢为活性形式β-羟基酸(辛伐他汀酸)，主要通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制内源性胆固醇的生物合成，降低血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)的浓度，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度，临床上用于治疗高脂血症及冠心病。

辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织。辛伐他汀大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，随后经胆汁排泄。只有低于5％剂量的辛伐他汀活性成分在外周发现，而其中95％可与血浆蛋白结合。用药剂量较大时(如80mg/天)时，辛伐他汀偶尔能引起肌病和横纹肌溶解，其风险与血药浓度和剂量相关，辛伐他汀和辛伐他汀酸的血药浓度越高，剂量越大，风险越高。

目前，辛伐他汀已上市剂型主要为片剂。辛伐他汀片最先由MerckSharp&Dohme开发，1988年最先在瑞士上市(商品名为

)，1991年在美国上市(商品名为

)，1997年在我国上市(商品名为舒降之

)。

辛伐他汀片口服1～2小时后，血药浓度达到峰值，半衰期为2～4小时，之后迅速下降。辛伐他汀片通常在晚间一次服药，如睡前服药(晚上9～10点)，可在一定程度上顺应了胆固醇合成的昼夜节律特点，但由于辛伐他汀吸收快，往往在胆固醇合成高峰前已达到峰浓度，而半衰期较短，维持有效治疗浓度的时间不长，无法覆盖胆固醇合成的高峰期，降低了疗效；如在更晚时间服药(晚上11点～12点)，血药浓度约在凌晨1点～凌晨3点达到峰值，与胆固醇合成的生理节律特点更为吻合，但此时大部分患者已入睡，服药不方便，患者依从性差。

中国专利CN102512398A公开了一种辛伐他汀单层渗透泵型控释片，使辛伐他汀在前16小时内达到了较好的零级释放，但后4小时不符合零级释放特性。中国专利CN102028668A公开了一种具有不对称片型的辛伐他汀渗透泵控释片，采用乙基纤维素/聚维酮组合作为半透膜成膜材料，克服了老化现象，并实现了10小时的零级释放，但零级释放效果有待于改善。与辛伐他汀普通片相比，辛伐他汀缓控释制剂可以使血药浓度在较长时间维持均匀平稳状态，减少了血药浓度的峰谷波动，在一定程度上可减少不良反应，但会使得在白天胆固醇合成速率较低时，维持了过高的辛伐他汀血药浓度，造成剂量浪费，甚至产生不良反应，且也不符合内源性胆固醇合成的生理节律特点。故缓控释制剂并不是最理想的给药方式。

脉冲给药系统是根据人体的生物节律变化特点、按照生理和治疗的需要定时定量释药来提高疗效及病人依从性的一种新型给药系统，可实现与生理节律同步的脉冲释药。与其他给药系统相比，脉冲给药系统具有预定的时滞性及时滞后快速释药的特点。对于疾病发作具有周期节律性的疾病，病人可在睡前服药，而药物在疾病发作高峰期按照预先设定的程序快速释放，以达到及时预防和治疗的目的。脉冲给药系统主要有两种释药机制：一种是依靠外界刺激的触发，包括生物化学刺激(如血糖水平、病变部位分泌物、胃肠道酸碱度等)和物理化学刺激(如声波、磁场、电场、温度等)；另一种是依靠制剂自身的剂型设计而设定一定的程序，使制剂经一定时间的溶蚀和膨胀爆破后迅速释药，该机制可通过制备工艺调控药物按照预定的步骤自动、有序地释放药物，可控性相对较强。

膨胀爆破型脉冲给药系统是近年来研究最广泛的脉冲给药系统，是将药物以及亲水性聚合物包裹于含有致孔剂的半渗透性包衣层中。制剂接触水后，致孔剂溶于水，水分子通过半渗透性包衣外壳而进入片芯，亲水性聚合物吸水膨胀使包衣层破裂，药物迅速释放。

膨胀爆破型脉冲给药系统主要包括渗透泵片、压制包衣片和柱塞脉冲胶囊。压制包衣片也称为片中片，包括内层的片芯及外层的包衣壳，通过压制包衣技术制备而成，先单独将内层片芯组分和外层包衣壳组分分别制成片芯和包衣外壳颗粒，再将片芯置于包衣外壳颗粒中经压片机压制而成。与渗透泵片和柱塞脉冲胶囊相比，压制包衣片制备工艺简单，包衣过程无需使用有机溶剂，生产效率高，大生产成本较低。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种辛伐他汀脉冲释放片，使患者在睡前服药，经过约4小时时滞后在胆固醇合成高峰期快速释药而发挥疗效，更符合人体内源性胆固醇合成的昼夜节律特点，提高患者的依从性。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种辛伐他汀脉冲释放片，由片芯层和包衣层组成；

所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：

所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；

所述载体材料选自山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的一种或几种；

所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素和聚乙二醇中的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：

所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：

所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：

所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：

在其中一些实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述载体材料为山嵛酸甘油酯；所述致孔剂为聚维酮K30。

在其中一些实施例中，所述片芯层中的填充剂选自一水乳糖、无水乳糖和甘露醇中的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述抗氧剂由2.9％～3.2％的维生素C和0.02％～0.03％的丁基羟基茴香醚组成。辛伐他汀对氧敏感，在储存过程中会导致含量下降和有关物质增加，优选维生素C和丁基羟基茴香醚的组合为抗氧剂，可以提高辛伐他汀在储存过程中的稳定性。

在其中一些实施例中，所述pH调节剂为枸橼酸。维生素C在中性和碱性条件下不稳定，优选枸橼酸为辅助稳定剂，提供弱酸性微环境，提高维生素C的稳定性。

在其中一些实施例中，所述片芯层中的助流剂为二氧化硅。

在其中一些实施例中，所述片芯层中的润滑剂为硬脂酸镁。

在其中一些实施例中，所述包衣层中的填充剂选自磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙和无水硫酸钙中的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述包衣层中的助流剂为二氧化硅。

在其中一些实施例中，所述包衣层中的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明还提供了用于制备上述辛伐他汀脉冲释放片的制备方法。

具体技术方案如下：

一种上述的辛伐他汀脉冲释放片的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、制备片芯：将所述辛伐他汀、填充剂、崩解剂和粘合剂一起过筛，置于湿法制粒机中，混合均匀；将所述抗氧剂和pH调节剂加入乙醇水溶液中，搅拌溶解，所得溶液作为润湿剂，加入湿法制粒机中，进行湿法制粒；将制得的湿颗粒过筛进行湿整粒，得湿颗粒；将所述湿颗粒干燥至颗粒水分低于2.0％，将干燥后颗粒过筛进行整粒；将整粒后颗粒与所述助流剂、润滑剂混合均匀，得片芯颗粒；将片芯颗粒压片，即得片芯；

步骤二、制备包衣层颗粒：将所述填充剂、载体材料、致孔剂和黄氧化铁过筛，混合均匀；将混合好的物料用干法制粒机进行干法制粒；将制得的颗粒过筛，进行整粒；将整粒后颗粒与所述助流剂、润滑剂混合均匀，即得包衣层颗粒；

步骤三、压制包衣：将所述片芯与所述包衣层颗粒压片，即得所述辛伐他汀脉冲释放片。

在其中一些实施例中，步骤一中所述乙醇水溶液的质量分数为45-55％。

在其中一些实施例中，步骤一中所述湿法制粒的条件包括：加液期间搅拌转速为250-350rpm，切刀转速为200-300rpm，加液时间为2-3分钟；加液结束后调整切刀转速为1100-1300rpm，继续制粒2-3分钟。

在其中一些实施例中，步骤一中所述干燥为在温度为45-55℃的鼓风干燥箱中干燥。

在其中一些实施例中，步骤一中所述的压片所用的压片机为旋转压片机，其冲模为6#圆平形冲，压片硬度为30N～60N，进一步优选为30～50N。

在其中一些实施例中，步骤二中所述的干法制粒和整粒的条件包括：辊轮压力为10-12Mpa，辊轮转速为9-11rpm，进料速度为70-80rpm，整粒速度为90-110rpm，整粒筛网为1.0mm。

在其中一些实施例中，步骤三中所述的压片所用的压片机为包芯压片机，其冲模为9#圆平形冲，压片硬度为50N～90N，进一步优选为60N～80N。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明首次采用压制包衣技术将辛伐他汀制备成辛伐他汀脉冲释放片。该辛伐他汀脉冲释放片选用特定种类和用量的片芯层的崩解剂、包衣层的载体材料以及包衣层的致孔剂，片芯层再配合一定用量的填充剂、粘合剂、抗氧剂、pH调节剂(辅助稳定剂)、助流剂和润滑剂，包衣层再配合一定用量的填充剂、黄氧化铁和润滑剂，使所得辛伐他汀脉冲释放片中的辛伐他汀在给药后产生一定的释药时滞，以符合人体内源性胆固醇合成的昼夜节律特点。特别是，以交联羧甲基纤维素钠作为片芯层的崩解剂，以山嵛酸甘油酯作为包衣外层的载体材料，以聚维酮作为包衣层外层的致孔剂时，配合其进一步优选的添加量和特定种类的其它助剂，能够使辛伐他汀脉冲释放片中的辛伐他汀在给药后产生约4小时的释药时滞，使患者可在睡前服药(晚上20点左右)，而在内源性胆固醇合成高峰期(凌晨1点～3点)快速释药而发挥疗效，更符合人体内源性胆固醇合成的昼夜节律特点，提高患者的依从性，有效地解决了现有技术存在的缺陷。与已有的辛伐他汀片相比，具有明显的临床应用优势，也为采用压制包衣技术改进其他预防和治疗高血脂药物的释药特性的研究提供了科学依据。

附图说明

图1是本发明辛伐他汀脉冲释放片的结构示意图。

图2是实施例2的辛伐他汀脉冲释放片的释放曲线图。

图3是实施例2的辛伐他汀脉冲释放片与市售辛伐他汀片的体内血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。

本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。

在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

实施例1～3辛伐他汀脉冲释放片的制备

实施例1～3的辛伐他汀脉冲释放片含有下列重量组分：

(1)片芯层

(2)包衣层

实施例1～实施例3的辛伐他汀脉冲释放片的制备方法包含以下步骤：

(1)片芯的制备：

Ⅰ.将处方量的辛伐他汀、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮用整粒机(FZS-100，温州小伦包衣技术有限公司)过2.0mm筛网；转移至湿法制粒机(EMG2-6型，重庆英格造粒包衣技术有限公司)中混合5分钟，搅拌转速为300rpm，切刀转速为250rpm。

Ⅱ.将丁基羟基茴香醚溶解于质量分数为50％的乙醇水溶液中，加入维生素C和枸橼酸，搅拌溶解，作为润湿剂；将配好的润湿剂加入湿法制粒机(EMG2-6型，重庆英格造粒包衣技术有限公司)中，进行湿法制粒，搅拌转速为300rpm，切刀转速为250rpm，加液时间为2分钟；加液结束，调整切刀转速为1200rpm，继续制粒2分钟；用整粒机(FZS-100，温州小伦包衣技术有限公司)过2.0mm筛网，进行湿整粒，得湿颗粒。

Ⅲ.将湿颗粒转移至鼓风干燥箱，50℃干燥至颗粒水分低于2.0％；将干燥后颗粒用整粒机(FZS-100，温州小伦包衣技术有限公司)过1.0mm筛网，进行干整粒。

Ⅳ.将整粒后颗粒加入混合机(HD-20B，温州小伦包衣技术有限公司)中，加入处方量的二氧化硅，混合5分钟；加入处方量的硬脂酸镁，混合4分钟，得片芯颗粒。

Ⅴ.将片芯颗粒用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立科技有限公司)进行压片，冲模为6#圆平形冲，压片硬度为30～50N，得片芯。

(2)包衣层颗粒的制备

Ⅰ.将处方量的磷酸氢钙二水合物、山嵛酸甘油酯、聚维酮和黄氧化铁用整粒机(FZS-100，温州小伦包衣技术有限公司)过2.0mm筛网；转移至混合机(HD-20B，温州小伦包衣技术有限公司)中，混合10分钟。

Ⅱ.将混合好的物料转移至干法制粒机(RCG100-25L)进行干法制粒，制得的颗粒过筛，进行整粒；辊轮压力为11Mpa，辊轮转速为10rpm，进料速度为75rpm，整粒速度为100rpm，整粒筛网为1.0mm。

III.将整粒后颗粒加入混合机(HD-20B，温州小伦包衣技术有限公司)中，加入处方量的二氧化硅，混合5分钟；加入处方量的硬脂酸镁，混合4分钟，得包衣层颗粒。

(3)压制包衣

将片芯与包衣层颗粒用包芯压片机(ZPW-26，上海天和制药机械有限公司)进行压片，冲模为9mm圆平形冲，压片硬度为60N～80N，即得所述辛伐他汀脉冲释放片，其结构示意图见图1。

实施例4～6辛伐他汀脉冲释放片的制备

实施例4～6的辛伐他汀脉冲释放片含有下列重量组分：

(1)片芯层

(2)包衣层

实施例4～实施例6的辛伐他汀脉冲释放片的制备方法包含以下步骤：

(1)片芯的制备：

Ⅰ.将处方量的辛伐他汀、一水乳糖、崩解剂和聚维酮用整粒机(FZS-100，温州小伦包衣技术有限公司)过2.0mm筛网；转移至湿法制粒机(EMG2-6型，重庆英格造粒包衣技术有限公司)中混合5分钟，搅拌转速为300rpm，切刀转速为250rpm。

(2)包衣层颗粒的制备

Ⅰ.将处方量的磷酸氢钙二水合物、载体材料、致孔剂和黄氧化铁用整粒机(FZS-100，温州小伦包衣技术有限公司)过2.0mm筛网；转移至混合机(HD-20B，温州小伦包衣技术有限公司)中，混合10分钟。

(3)压制包衣

将片芯与包衣层颗粒用包芯压片机(ZPW-26，上海天和制药机械有限公司)进行压片，冲模为9mm圆平形冲，压片硬度为60N～80N，即得所述辛伐他汀脉冲释放片。

实施例7：辛伐他汀脉冲释放片释放曲线考察

色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸或氢氧化钠试液调节pH值至4.5)-乙腈(35:65)为流动相；检测波长238nm；流速1.5ml/min；柱温35℃。取辛伐他汀对照品和洛伐他汀对照品各适量，加溶剂Ⅰ(乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至4.0)(8:2))溶解并稀释成每1ml中约含20μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，辛伐他汀峰与洛伐他汀峰之间的分离度应大于3，理论板数按辛伐他汀峰计算应不低于4000。

溶出条件及测定方法：分别取实施例1～实施例6的辛伐他汀脉冲释放片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，以含0.5％十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在1h、2h、3h、3.25h、3.5h、3.75h、4h、4.25h、4.5h、5h、6h、7h时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，用溶出介质定量稀释成每1ml中含12μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)，精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，照上述色谱条件，按外标法以峰面积计算每片的释放量，计算公式为：

(M_对为对照品称样量；P_对为对照品含量；V_对为对照品溶液稀释体积；A_对为对照品溶液中主成分峰面积；A_样为供试品溶液中主成分峰面积)。实施例1～实施例6制备的辛伐他汀脉冲释放片的体外释放结果见表1～表6，实施例2的释放曲线图见图2。

表1实施例1的辛伐他汀脉冲释放片体外释放结果

表2实施例2的辛伐他汀脉冲释放片体外释放结果

表3实施例3的辛伐他汀脉冲释放片体外释放结果

表4实施例4的辛伐他汀脉冲释放片体外释放结果

表5实施例5的辛伐他汀脉冲释放片体外释放结果

表6实施例6的辛伐他汀脉冲释放片体外释放结果

由表1-表6的结果可见：

(1)片芯层崩解剂用量、片芯层粘合剂用量、包衣层载体材料用量及包衣层致孔剂用量对所得辛伐他汀脉冲释放片的体外释放曲线有重要影响。当片芯层崩解剂用量为14.5％～16.0％，片芯层粘合剂用量为7.0％～8.5％，包衣层载体材料用量为31.0％～34.0％，包衣层致孔剂用量为10.5％～12.5％，释放效果更好，辛伐他汀脉冲释放片在体外释放的延释时间为4±0.5小时，并在开始释药后约1-1.5小时达到释放平台。

(2)当片芯层崩解剂为低取代羟丙纤维素时，辛伐他汀脉冲释放片在体外释放的延释时间约为6小时，不满足在体外释放的延释时间为4±0.5小时，并在开始释药后约1-1.5小时达到释放平台的释药要求，说明崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠的效果更好。

(3)当包衣层致孔剂为羟丙甲纤维素E5时，辛伐他汀脉冲释放片在体外释放的延释时间超过6小时，不满足在体外释放的延释时间为4±0.5小时，并在开始释药后约1-1.5小时达到释放平台的释药要求，说明包致孔剂选用聚维酮K30的效果更好。

(4)当包衣层载体材料为十八醇时，辛伐他汀脉冲释放片在体外释放的延释时间为低于3小时，不满足在体外释放的延释时间为4±0.5小时，并在开始释药后约1-1.5小时达到释放平台的释药要求，说明包衣层载体材料选用山嵛酸甘油酯的效果更好。

实施例7：辛伐他汀脉冲释放片药动学实验

采用双周期两制剂交叉试验设计。取beagle犬5只，体重10±2kg，作为受试动物。试验前一周未服用其他药物，用药前禁食12h。将beagle犬随机分为2组，每组3只，分别给与口服市售辛伐他汀片(

，规格为10mg)和实施例2制备的辛伐他汀脉冲片(规格为10mg)，分别在口服给药后0.5h，1.0h，1.5h，2.0h，2.5h，3.0h，4.0h，4.5h，5.0h，5.5h，6.0h，7.0h，8.0h，10h，12h由前腿静脉取血约3ml，置于涂有肝素的试管中，离心10min(4000r/min)，吸取上层血浆，置于-20℃冰箱中保存，备用。经1周的洗净期后，分别交叉口服另一制剂，并按相同方法进行处理，比较辛伐他汀和辛伐他汀酸的血药浓度及药动学参数。辛伐他汀(SV)及辛伐他汀酸(SVA)的药动学参数分别见表7(其血药浓度-时间曲线图如图3所示)。结果表明：相比于市售辛伐他汀片，实施例2的辛伐他汀脉冲释放片在给药后产生约4小时的释药时滞，给药后约5.5小时达到血药浓度峰值，T_max约延长3小时，最大血药浓度(C_max)和生物利用度(AUC_0-t)相当。

表7辛伐他汀药动学参数

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。