CN112334208A - 用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种底部区段，该底部区段用于连接于用于从流体分离固体组分的组件。该组件包括倾斜的板沉降器，该倾斜的板沉降器具有至少一个沉积通道，用于使待分离的固体组分沉降，所述板沉降器包括下部和上部，其中，所述至少一个沉积通道从下部延伸至上部。底部区段构造成连接于倾斜斜板沉降器的下部。底部区段包括至少一个入口通道，用于将包含待分离的固体组分的流体供应至板沉降器中；以及至少一个收集通道，用于收集从至少一个沉积通道下降的沉降的固体组分。所述至少一个入口通道和所述至少一个收集通道彼此流体分离，所述入口通道和所述收集通道可连接至所述至少一个沉积通道，以分别在所述至少一个入口通道与所述至少一个沉积通道之间以及所述至少一个收集通道与所述至少一个沉积通道之间形成流体连接。

Description

用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降 器的组件
技术领域
本公开涉及一种底部区段，该底部区段用于连接于用于从流体分离固体组分的组件，该组件包括倾斜的板沉降器。本公开还涉及一种包括这样的底部区段和倾斜的板沉降器的组件。本公开还涉及一种用于连接于包括倾斜的板沉降器的组件的底部区段的使用。本公开还涉及一种用于从流体分离固体组分的方法。
背景技术
用于执行从流体分离组分的组件可包括倾斜的板沉降器。倾斜的板沉降器的待分离组分可以沉降在其上的沉积板以倾斜而不是垂直方向延伸，即沿相对于重力方向倾斜的方向延伸。在US 2012/0302741 A1、US 2,793,186 A1、US 753,646 A1和US 2002/0074265A1中公开了倾斜的板沉降器的示例。
流体以足够高的压力被供应至这种板沉降器的底端，使得流体沿着沉降器的沉积板向上流动。待分离的固体组分可例如已经以固体形式存在于所供应的流体中。替代地，待分离的组分可例如在重力的影响下沉淀。剩余的流体在板沉降器顶端的出口上流动，并最终从出口排出。从板沉降器的底端收集分离的组分(例如固体组分)。
板沉降器的底端可连接于通常被称为“底部区段”的部件，该部件包括用于供应包含待分离的组分的流体的供应通道和用于收集分离的组分的收集通道。
倾斜的板沉降器可包括若干个沉积板。因此可以在每个沉积板上同时进行分离过程。因为包括待分离组分的两种流体都被供应并且分离的组分在板沉降器的底端处被收集，所以分离的组分可能混入新供应的流体中，并因此沿着板沉降器被向上带回。这可能降低分离过程的效率。因此，可期望进一步提高板沉降器中分离过程的效率。
因此，需要一种包括倾斜的板沉降器的组件和/或用于这种组件的底部区段，该组件适于解决上述缺点中的至少一个。
发明内容
上述目的的各方面分别通过底部区段的实施例、通过根据本公开的组件的实施例以及通过根据本公开的底部区段的使用来实现。
本公开的各方面涉及一种底部区段，该底部区段用于连接于用于从流体分离固体组分的组件，该组件包括具有至少一个沉积通道的倾斜的板沉降器，该沉积通道用于使待分离的固体组分沉降，板沉降器包括下部和上部，以及从下部延伸至上部的至少一个沉积通道，其中，底部区段构造成连接于倾斜的板沉降器的下部。
在此上下文中，术语“底部区段”不应理解为暗示底部区段必须定位在使用中的组件的“底部”处和/或该组件搁置在底部区段上(使得其将起到“脚部”的作用)。底部区段可在底部处，也可不在底部处。换言之，底部区段本身可例如搁置在部分或完全定位在底部区段下方的另一部件上。根据所讨论的实施例，底部区段可构成或可不构成组件部分或全部搁置在其上的脚部构件。
本公开涵盖可单独(直接或间接)连接至倾斜的板沉降器的底部区段。然而，本公开还涵盖具有底部区段的组件，该底部区段是较大的一体形成的部分的一部分(例如，底部区段可与组件的另一部件一起制成一件)。
底部区段可包括至少一个入口通道，用于将包含待分离的固体组分的流体馈送至板沉降器中；以及至少一个收集通道，用于收集从至少一个沉积通道下降的沉降的固体组分。固体组分可以原样收集，或者它能够以悬浮形式收集，从而形成流体的一部分。固体组分可能已经以固体形式存在于所提供的流体中，或者可能从板沉降器中的流体中沉淀出来。收集通道还可用于收集供应至包括板沉降器的组件的流体的流体组分(例如，较重的组分)。
所述至少一个入口通道和所述至少一个收集通道彼此流体分离。所谓“流体分离”是指在底部区段的入口通道与收集通道之间没有直接的流体连接。例如，底部区段中的壁可将入口通道和收集通道分开。然而，当然可存在间接的流体连接(例如，经由组件中的连接于底部区段的沉积通道)。根据本文中使用的术语，后者并不因缺少“流体分离”而被排除。
入口通道和收集通道可连接至组件的至少一个沉积通道，底部区段可连接至该至少一个沉积通道，以在所述至少一个入口通道与所述至少一个沉积通道之间以及在至少一个收集通道与所述至少一个沉积通道之间形成流体连接。
入口通道与收集通道之间的流体分离(即，不存在直接的流体连通)可促进对底部区段中流体流动的行为的更好控制。具体地，在底部区段中或借助于底部区段，可以降低或甚至避免由于供应的流体与下降的分离的固体组分(例如沉淀物)和/或下降的分离的流体(例如包含待分离的固体组分)的混合物而产生的湍流。而且，很少或没有分离的组分可能混入新供应的流体中。因此，根据这些实施例，利用连接于底部区段的组件执行的分离过程的效率可通过底部区段来提高。
根据一些实施例，底部区段构造成连接于具有板沉降器的组件，其中该板沉降器包括多个沉积通道和分离相邻沉积通道的分离板。底部区段可包括多个入口通道和多个收集通道，其中，所述至少一个入口通道和所述至少一个收集通道分别与所有其余的入口通道和收集通道流体分离。
入口通道的数量可以等于或不同于收集通道的数量。同样，入口通道和收集通道的相应数量可以等于或不同于组件的沉积通道的数量，底部区段被构造成连接于该组件。对于一些实施例，入口通道的数量与收集通道的数量相同，并且也与沉积通道的数量相同，使得对于每个沉积通道，底部区段包括一个入口通道和一个收集通道。这可特别地提高连接于底部区段的组件的分离过程的效率。
所述至少一个入口通道与对应的沉积通道之间以及所述至少一个收集通道与对应的沉积通道之间的流动连接可分别与所有其它沉积通道与所有其它入口通道和收集通道之间的流体连接分开。以这种方式，底部区段中的与包括所述至少一个入口通道和所述至少一个收集通道的一对通道、以及对应的沉积通道和其它通道对相关联的湍流和/或其它流动扰动可被降低或甚至完全避免。这可进一步提高连接于底部区段的组件的效率。
根据一些实施例的底部区段可包括用于对应组件的沉积通道的至少50％的一个单独的入口通道和一个单独的收集通道，底部区段构造成可连接于该组件。当配对程度高时，这可提高效率，这意味着不与对应的成对通道相关联的通道数量为50％或更低。这可允许降低或抑制与相邻通道相关联的相关湍流或其它流扰动，相邻通道在属于不同通道对的方面没有分开。
可选地，可为对应组件的至少75％的沉积通道或至少95％的沉积通道提供一个单独的入口通道和一个单独的收集通道。这可分别进一步提高效率。
根据一些实施例，底部区段可包括多个沉积通道中的每一个的一个单独的收集通道和一个单独的入口通道，其中，分别对于每对相应的入口通道和沉积通道以及对每对相应的收集通道和沉积通道可形成单独的流体连接。这可导致包括与底部区段结合的板沉降器的组件的特别高的效率。具体地，与相邻的通道对相关联的扰动流可被最小化，并且分离的固体组分的损失可保持很低甚至避免。
根据一些实施例，底部区段可构造成连接于定向在使用位置中的组件，使得入口通道的端部和收集通道的靠近板沉降器的端部沿重力方向延伸。换言之，将要连接到组件的底部区段的连接部分可以分别相对于入口通道和收集通道的端部定向，使得当连接部分相对于组件和准备使用的底部区段之间的连接状态中的重力方向定向时，端部沿重力方向延伸。根据一些实施例，当底部区段如所述定向时，延伸方向与重力方向之间可存在夹角。角度可在0°到15°的范围内，可选地在0°到10°之间，甚至在0°到5°之间。这可进一步提高效率。
与端部的重力方向(即，竖直方向)相同或相似的延伸方向可分别在不同的供应通道和/或收集通道中促进相似或甚至相等的静水压力。这意味着，可促进与底部区段的连接的板沉降器的设备的均匀使用。
根据一些实施例的底部区段可包括至少一个洗涤流体供应通道，用于将洗涤流体(或不同流体)供应到沉积通道或收集通道，所述至少一个洗涤流体供应通道与其它洗涤流体供应通道以及所有入口通道流体分离。再次，流体分离是指在底部区段内没有直接连通，但是不排除间接连接的可能存在(例如，经由沉积通道)。与其它洗涤流体供应通道和入口通道流体分离可以降低或甚至避免效率的发生，从而降低流动扰动，诸如例如与相邻通道相关的湍流。
一个或几个洗涤流体供应通道提供了供应另一种流体的可能性，例如，洗涤流体可用于促进分离的流体或固体组分(例如沉淀物)的收集。这可促进分离过程的效率。例如，当固体组分倾向于不能高效地排出时，可能是因为存在粘附至沉积板的各部分或组件的另一部分、或者例如粘附至收集通道的趋势，所以供应洗涤流体可起到高效的作用，以收集固体组分并通过底部区段的一个或几个收集通道将固体组分“洗涤”下来。洗涤流体还可促进固体组分和所供应的流体(的其余部分)的分离。这可能是重要的，例如因为液相可能是高价值的和/或因为它可能包含人们想要摆脱的杂质。洗涤流体的使用是可选的，这意味着在不施加洗涤流体的情况下也可去除结合的或粘附的固体。
至少一个洗涤流体供应通道和对应于相同沉积通道的至少一个收集通道可例如通过由所述洗涤流体供应通道和所述收集通道共享的壁部分中的开口流体连接。流体连接可以是直接的，这意味着流体连接可存在于底部区段内。这可抑制或甚至防止所供应的洗涤流体被意外地沿着沉积通道引导并从顶端排出。它还可降低沿着板沉降器向上输送并在顶端排出的洗涤流体的量。
底部区段中的流体供应通道与收集通道之间的流体连接可提高洗出分离的流体或固体组分并经由(一个或多个)收集通道收集的过程的效率。通过抑制或防止流动扰动，它还可额外地提高流动效率，因为洗涤流体可直接被引导向(一个或多个)收集通道。
根据一些实施例的底部区段可包括至少一个通道内分配部分，该通道内分配部分用于在横跨所述特定通道的横截面的至少一个延伸方向上，将靠近对应的沉积通道流过第一通道的一部分的流体均匀地分配。第一通道可直接与沉积通道相邻以连接于沉积通道，或者在它们之间可存在其它部件。通道内分配部分可提高带有板沉降器的设备的使用效率，因为它可例如增加施加于所讨论的相关沉积通道的负荷的均匀性。
所述第一通道是入口通道或收集通道或洗涤流体供应通道。通道内分配部分可更一般地设置到一个或几个入口通道和/或一个或几个收集通道和/或一个或几个洗涤流体供应通道。对于一些实施例，每个入口通道有一个通道内分配部分，每个收集通道有一个通道内分配部分，每个存在的洗涤流体供应通道有一个通道内分配部分。这可具体地提高底部区段的效率，因为它可促进在底部区段的所有上述通道上的流量分布特别均匀，无论是供应至连接组件的流体还是排出(收集)的流体/组分。
根据一些实施例的底部区段可包括至少一个通道间分配部分，用于在多个入口通道和/或洗涤流体供应通道和/或收集通道上沿与板沉降器的方向或从板沉降器的方向均匀地分配流体流。可存在一个或几个通道间分配部分。可为一部分或全部入口通道提供一个或几个通道间分配部分，可为一部分或全部收集通道提供一个或几个通道间分配部分，并且可为部分或全部洗涤流体供应通道提供一个或几个通道间分配部分。但是，在该上下文中，几个通道间分配部分也可以仅简称为“通道间分配部分”。
根据一些实施例，所有入口通道、所有收集通道和所有洗涤流体供应通道可被流体收集到通道间分配部分。这可具体地提高底部区段的效率，因为对于供应至连接组件的流体和从连接组件排出的流体两者，它都可促进在所有当前通道上的特别均匀的流量分配。根据一些实施例，第一通道间分配部分可连接于所有入口通道，第二通道间分配部分可连接于所有收集通道，并且第三通道间分配部分可连接于所有洗涤流体供应通道。术语“第一”、“第二”和“第三”仅用作区分三个通道间分配部分的标签。
通道内分配部分可将第一通道的上部与所述第一通道的下部连接，其中，所述上部位于对应的沉积通道附近。后者意味着上部比下部更靠近底部区段将连接于包括板沉降器的设备的位置。
第一通道的下部可分割成两个(或更多个)相等的第一横截面的连接通道，并且所述连接通道可选地至少一次进一步分割成(两个或更多个)具有相应的相等的第二横截面的相应连接子通道。对于“相等的第一横截面”和“相等的第二横截面”，是指第一次分割之后的通道的所有横截面是相等的，并且同样对于第二次分割之后的通道是相等的。分割后的通道的横截面可与分割前的通道相同或不同。因此，第一横截面可与相应的第二横截面相同或不同。
在相应的最终分割之后的所有连接子通道的端部连接于上部，从而在分配方向上均匀地分配。这可具体地促进由通道内分配部分实现的流体分配的均匀性。在分支之前和之后(将通道分成两个或更多通道的点)，流速可保持或不保持基本上恒定。根据一些实施例，所有分割可使通道数量加倍。对于其它实施例，可以在分割点处实现分割成三个或更多个通道。同样，不同的分割数可与不同的分割点相关联。
当通道定向为沿竖直方向延伸时，随后的分割可在相同的高度处进行。例如，第一个分割可分为两个通道，在第N组分割之后(其中每个组处于特定高度)，可存在2N个通道。后续分割组之间的高度差可相同或不同。所有通道的横截面可相同。关于分支通道系统的前述分割组的数量，对应于分支通道系统中的不同级的每对通道之间的横截面可相同或不同。
一个或几个通道间分配部分中的每个可包括上部和下部，上部连接于一个或多个入口通道、或一个或几个洗涤流体通道或一个或几个收集通道。下部可分成具有相等的第一横截面的两个连接通道。所述连接通道可至少一次进一步分成相应其它相等横截面的相应连接子通道，其中，第一横截面与相应的其他横截面相同或不同，并且其中，相应的最终分割之后的所有连接子通道的端部连接于上部，从而在分配方向上均匀地分配。分配方向可基本上或完全垂直于入口通道和/或收集通道和/或洗涤流体供应通道的至少一部分的延伸方向。
这可具体地促进由通道间分配部分实现的流体分配的均匀性。在分支之前和之后(将通道分成两个或更多连接通道的点)，流速可保持或不保持基本上恒定。根据一些实施例，所有分割可使通道数量加倍。对于其它实施例，可在分割点处实现分割成三个或更多个通道。分割点处的分割数可在分割点之间不同，也可全部相同。
当连接通道定向为沿竖直方向延伸时，随后的分割可在相同的高度处进行。例如，第一个分割可分为两个连接通道，在第N组分割之后(其中每个组处于特定高度)，可存在2N个通道。后续分割组之间的高度差可相同或不同。所有连接通道的横截面可相同。关于分支通道系统的前述分割组的数量，对应于分支通道系统中的不同级的每对连接通道之间的横截面可相同或不同。
根据一些实施例，通道内分配部分和通道间分配部分可连接。两种类型的分配部分的串联组合可具体地促进流量分配的均匀性，并且因此特别有利于底部区段(以及因此连接于底部区段的设备)的效率。通道内分配部可构造成比通道间分配部更靠近板沉降器布置。
可存在连接于几个通道内分配部分的一个通道间分配部分，几个通道内分配部分中的一个连接于每个入口通道，和/或可存在连接于几个通道内分配部分的一个通道间分配部分，几个通道内分配部分中的一个连接于每个收集通道。可存在连接于几个通道内分配部分的一个通道间分配部分，几个通道内分配部分中的一个连接于每个洗涤流体供应通道。当分别地，对于每个入口通道有一个通道内分配部分时、每个收集通道有一个通道内分配部分、以及每个洗涤流体供应通道有一个通道内分配部分时，并且当与入口通道相关联的通道内分配部分、与收集通道相关联的通道内分配部分、以及与洗涤流体通道相关联的通道内分配部分的每一个(在朝向连接的设备的流动方向的意义上)均先于一个或几个通道间分配部分，这可具体地提高底部区段的有效性和效率。具体地，它可具体地促进朝向设备的流动分布的均匀性，并因此还促进倾斜的板沉降器的各个沉积通道中的流的均匀性。
所有入口通道和收集通道可成对设置，这意味着每个入口通道可总有一个收集通道(反之亦然)，使得一对通道分别与板沉降器的一个或几个相应的沉积通道相关联。所有的入口通道、收集通道和洗涤流体供应通道都可作为三元组提供。
所有入口通道可由一个对应的通道间分配部分加料，并且所有收集通道可由一个对应的通道间分配部分连接。所有的洗涤流体供应通道可由相应的对应通道间分配部分加料。
所有入口通道可与一个通道内分配部分相关联，并且所有收集通道可与一个通道内分配部分相关联。所有的洗涤流体供应通道可与一个通道内分配部分相关联。该联系应理解为表示在通往对应入口通道的流体流动路径中设有一个相应的通道内分配部分。
对于包括一个或多个通道内分配部分和一个或几个通道间分配部分的底部区段的一些实施例，通道内分配部分的分配方向可以是第一通道的连接端部的横截面的纵向延伸方向，该第一通道的连接端部的位置接近板沉降器。第一通道还可完全沿该提到的方向延伸。通道间分配部分的分配方向可垂直于通道内分配部分的分配方向。这可导致特别高效的流量分配模式。具体地，它可允许底部区段的紧凑构造。
一个或几个通道内分配部分可以是分形流量分配器。同样地，一个或几个通道间分配部分可以是分形流量分配器。分形流量分配器随后分为几个分割级，并且可以通过增加或减少分割级的数量来按比例放大或缩小。
底部区段的一些实施例构造成连接于组件，该组件具有相邻沉积通道的彼此平行延伸的底表面，所述底表面包括至少一部分，该部分沿除沉积通道的倾斜方向以外的任何方向均不倾斜。同样，整个底表面可仅沿沉积通道的倾斜方向倾斜。
沉积通道相对于重力方向的倾斜角度可以在5°至85°(或15°至75°)的范围内。这可促进(或甚至进一步促进)分离过程的效率。根据一些实施例，该角度在50°至70°的范围内，可选地在55°至65°的范围内，并且可选地在58°至62°的范围内。在这些越来越窄的范围内的角度可越来越进一步提高分离过程的效率。
本公开的另一方面涉及一种用于从流体分离固体组分的组件。该组件可包括具有下部、上部和至少一个沉积通道的倾斜的板沉降器，沉积通道用于使待分离的固体组分沉降。沉积通道可从下部延伸至上部。
板沉降器可以是倾斜的板沉降器。它可构造成在使用期间定向成使得至少一个沉积通道沿相对于重力方向倾斜的方向从下部延伸至上部。板沉降器的至少一个沉积通道可在上部连接于用于排出剩余流体的流体出口，并且在下部连接于根据前述实施例中的任一项所述的底部区段。从待分离的流体(或仅固体组分)中已部分或完全分离的剩余流体可通过流体出口从上部排出。
该组件可包括多个沉积通道，用于使待分离的固体组分沉降，所述沉积通道从下部延伸至上部，并且板沉降器还可包括分离相邻通道的分离板。板沉降器可构造成在使用期间定向，使得分离板沿重力方向不重叠。当组件安装成使得其定向成使用时，可将分离板定向为沿重力方向，这意味着它们是在相邻的沉积通道之间垂直延伸的分离板。
多个沉积通道可连接于至少一个流体出口，用于在上部排出剩余流体。多个沉积通道在下部连接于根据前述权利要求中任一项所述的底部区段。所述多个沉积通道中的每个沉积通道可连接于一个或几个入口通道和一个或几个收集通道，并且还可连接于一个或几个洗涤流体供应通道。根据一些实施例，可实现成对的入口通道和收集通道与一个沉积通道之间的一对一的对应关系，并且根据一些实施例，对于一个沉积通道，可存在一个三元组，其由一个入口通道、一个收集通道和一个洗涤流体供应通道组成。
对于根据本公开的组件的实施例，沉积通道的宽度可大致在5厘米至200厘米的范围内，可选地在40厘米至150厘米的范围内。沉降板的高度(沉积通道的底部)可大致在10厘米至200厘米的范围内。两个沉降板之间的距离可大致在0.3厘米至10厘米的范围内。
每厘米板宽的流体出口数量(在最靠近板沉降器的流量分配器的最终分割之后)可以在0.2个出口/厘米至2个出口/厘米的范围内，可选地在0.5个出口/厘米至1个出口/厘米的范围内。
根据本公开的底部区段的流量分配器的流体通道沿纵向方向的横截面可以是(至少部分地)正方形或矩形或圆形。
本公开还涉及根据本文所述实施例中的任何一个的底部区段与根据本文所述实施例中的任何一个的组件的使用(到目前为止是不兼容的)，使得不同沉积通道内静水压力之间的相对差不超过10％的阈值。可选地，该差异不超过5％的阈值，并且可选地，其不超过3％的阈值。这些阈值可(以较低的阈值增加程度地)确保不同沉积通道中的非常相似(或甚至基本上或完全相同)的静水压力。这可以促进组件的均匀和平衡使用，并因此促进更高的效率，因为它可最佳地利用组件的容量。
根据组件的使用的一些实施例，所述使用包括通过所述至少一个入口通道将包含待分离的固体组分的流体供应至所述板沉降器，以及通过所述至少一个洗涤流体供应通道将洗涤缓冲液供应至所述板沉降器，其中，洗涤缓冲流体的密度等于或高于包含待分离的固体组分的流体的密度。这可提高期望的分离过程的效率。这还可降低或甚至避免洗涤流体的损失，因为可降低洗涤流体意外地输送至沉积通道(甚至可能通过顶端出口排出)的趋势。
本公开还涉及一种用于从流体分离固体组分的方法。所述方法包括：将包含固体组分的流体供应至根据本公开的底部区段的至少一个入口通道的步骤；使固体组分沉降的步骤；排出(即收集)剩余流体(即固体贫化流体)的步骤；以及通过所述底部区段的至少一个收集通道收集沉降的组分的步骤。这些步骤可连续地执行(即，一个接一个地执行)，但是优选地，这些步骤作为连续过程的一部分来执行，其中，多个步骤被同时(即，同时)执行。例如，可将包含固体组分的流体连续地供应至底部区段，并且可将剩余的流体连续地排出，使得包含在所供应的流体中的固体组分可在排出剩余的流体之前沉降。收集沉降的组分的步骤可例如以规则的间隔间歇地进行。
根据一些实施例，待分离的固体组分是沉淀物。根据一些实施例，待分离的固体组分是细胞。这些细胞可自由悬浮，或者可粘附至例如微载体。
当固体组分是细胞时，这些细胞可能能够产生生物活性物质，比如凝血因子。在这种情况下，根据本公开，在将所述流体(包括其中所含的细胞)馈送至底部区段之前，细胞可能已经在流体(例如，细胞培养液)中培养。在这种先前的培养过程期间，细胞可能已经产生了生物活性物质。因此，在根据本公开的该实施例中，馈送至根据本公开的底部区段的流体可包含所述生物活性物质。
在根据本公开的用于从流体分离固体组分的方法的另一实施例中，底部区段包括在根据本公开的组件中(即，是其一部分)。在该实施例中，使待分离的固体组分(例如细胞)沉降的步骤是使固体组分沉降在作为公开的组件的一部分的倾斜的板沉降器的至少一个沉积通道中的步骤，该沉积通道是组件的一部分。
当执行根据本公开的上述方法时，发明人发现，流体(例如，细胞培养液)中包含的固体组分(例如，细胞)能够以最小的损失与所述流体高效地分离，其中溶解在流体中的任何组分、比如生物活性物质的损失最小。因此，根据本公开的方法，可以将溶解在流体中的任何组分与固体贫化的流体相一起高效地收集。因此，本公开提供了一种用于从流体分离固体组分的改进方法。
通过以下对具体实施例的描述，在这些特征彼此不矛盾的范围内，可以单独实现或与上述一个或几个特征组合实现的本公开的其它优点和特征将变得显而易见。
附图说明
为了更好地理解本公开并且示出如何实现本公开，现在将仅借助于示例参考附图，其中：
参照附图进行描述，其中：
图1是根据本公开的底部区段的实施例的示意性表示的剖视图；
图2是根据本公开的底部区段的实施例的示意性表示的剖视图；
图3是根据本公开的底部区段的实施例的示意性三维立体图，并且更一般地是具有板沉降器的组件的实施例的三维立体图；
图4是根据本公开的底部区段的实施例的入口通道、收集通道和洗涤流体供应通道的剖视图；
图5是根据本公开的底部区段的实施例的示意性三维立体图；
图6是根据本公开的底部区段的实施例的示意性三维立体图；
图7是形成根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器的示意图；
图8A是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器的示意图；
图8B是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器的示意图；
图8C是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器的示意图；
图9A是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器中的分割部的示意图；
图9B是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器中的分割部的示意图；
图9C是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器中的分割部的示意图；
图9D是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器中的分割部的示意图；
图9E是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器中的分割部的示意图；
图9F是根据本公开的底部区段的实施例的一部分的流量分配器中的分割部的示意图；
图10是根据本公开的底部区段的实施例的示意图，并且更一般地是具有板沉降器的组件的实施例的示意图；
图11是根据本公开的底部区段的实施例的示意图；
图12是根据本公开的底部区段的实施例的示意图；以及
图13是根据本公开的底部区段的实施例的示意图，并且更一般地是具有板沉降器的组件的实施例的示意图。
图14是示例1中使用的具有底部区段[3]的生物反应器[1]和倾斜的板沉降器的组装示意图。该组件包括多个泵[2]，经由该泵将细胞培养液输送至该组件，将洗涤溶液[5]供应至底部区段，并从底部区段收集固体(细胞)[6]。澄清的流体在组件的顶部出口[4]处收集。虚线表示双层外套和低温恒温器，它们构成了附加的流体回路[7]，该流体回路未流体连接于细胞培养液、固体贫化的流体或收集的固体(细胞)。
图15是如示例1所述从倾斜的板沉降器顶部和底部出口收集的流体流中的产物(FVIII)的产率和回收率，倾斜的板沉降器经由双层夹套在温度控制下经由双层夹套与底部区段组装而成。回收率＝离开倾斜的板沉降器和底部区段的组件的两种物流的产率之和。顶部和底部面板显示了两次单独运行的结果。
图16：如示例1所述从倾斜的板沉降器顶部和底部出口收集的流体流中的葡萄糖的产率和回收率，倾斜的板沉降器通过双层夹套在温度控制下经由双层夹套与底部区段组装而成。回收率＝离开倾斜的板沉降器和底部区段的组件的两种物流的产率之和。顶部和底部面板显示了两次单独运行的结果。
图17是示例1中使用的具有底部区段[3]的生物反应器[2]和倾斜的板沉降器的组装示意图。该组件包括多个泵[2]，经由该泵将细胞培养液输送至该组件，将洗涤溶液[5]供应至底部区段，并从底部区段收集固体[6]。澄清的流体在组件的顶部出口[4]处收集。除生物反应器外，整个装置均位于2-8℃的冷藏室中。
图18是如示例2所述，从倾斜的板沉降器的顶部和底部出口以及底部区段收集的流体流中的产物产率和回收率(顶部)和葡萄糖产率和回收率(底部)(对应于图17)。回收率＝离开倾斜的板沉降器和底部区段的组件的两种物流的产率之和。
图19是如示例3所述，从倾斜的板沉降器的顶部和底部出口以及底部区段收集的流体流中的产物产率和回收率(顶部)和葡萄糖产率和回收率(底部)(对应于图17)。回收率＝离开倾斜的板沉降器和底部区段的组件的两种物流的产率之和。
图20是组装的底部区段的示意图，其中倾斜的板沉降器[5]连接于供应容器[1]，该供应容器可以是生物反应器或装有过程流体(例如1M氢氧化钠或缓冲液)的容器。该组件包括用于在不同流体路径之间切换的三通阀(标有*)和用于采样的三通阀(标有+)。进一步地，该组件包括用于供应洗涤溶液的容器[2]，用于例如排出流体的接纳容器[3]、用于收集的固体的接纳容器[4]和用于固体贫化流体的接纳容器[6]。所有接纳容器都包括一个包含无菌过滤器的附加连接，因此可以进行压力交换而不会损害组件内的无菌条件。
图21在不同收集流速下获得的在含有悬浮在洗涤流体中的收集的固体(即沉淀物)的馏分中色氨酸的产率。色氨酸最初包括在沉淀物悬浮液中。
图22在获得的不同收集流速下在含有悬浮在洗涤流体中的收集的固体的馏分中专利蓝V(Patent Blue V)的产率。专利蓝V最初包含在洗涤流体中。
图1描绘了根据本公开的底部区段1的实施例。根据本公开，底部区段1连接于组件2的实施例，该组件2用于从流体分离固体组分。
组件2包括倾斜的板沉降器20。之所以称为“倾斜”，是因为它相对于重力方向(图1中的垂直方向)以角度α延伸。
板沉降器20的该实施例包括一个沉积通道21，用于使待分离的流体(例如，待分离的固体组分)沉降。倾斜的板沉降器20具有倾斜角度α，该角度α适合于馈送至板沉降器20的流体的密度以及要分离的组分的密度(比重等)(在这种情况下：沉积通道20底部的固体组分)。
根据本公开的板沉降器20相对于组件和底部区段的各种实施例的重力方向的倾斜角α可以在5°至85°之间。
板沉降器20包括下部22和上部23。沉积通道21从下部22延伸至上部23。底部区段1连接于下部22。上部23连接于流体出口24。从流体(在这种情况下：沉淀的固体组分)(至少部分地)从中分离出的静止流体通过流体出口24从上部23排出。离开出口24的流体(及其方向)在图1中用箭头D表示(“D”代表“排出”)。
流体(包括待分离的组分)从底端通过底部区段1馈送至组件2。分离的组分也通过底端收集。这由图1中的双箭头P表示。
图1的底部区段1可与组件2分离。然而，本公开还包括与组件2一体形成的底部区段1(组件2和底部区段1被制成一件)。根据一些实施例，组件2与底部区段1之间的连接能够是可逆的，而对于其它实施例来说则是不可逆的。
图2描绘了根据本公开的底部区段1的另一实施例。根据本公开，底部区段1连接于组件2的实施例，该组件2用于从流体分离固体组分。
组件2包括倾斜的板沉降器20。板沉降器20的该实施例包括多个沉积通道22，以使待分离的组分沉降。
板沉降器20包括下部22和上部23。沉积通道21从下部22延伸至上部23。底部区段1连接于下部22。上部23连接于流体出口24。从流体(在这种情况下：沉淀的固体组分)(至少部分地)从中分离出的静止流体通过流体出口24从上部23排出。离开出口24(及其方向)的流体在图2中用箭头D表示(“D”代表“排出”)。
相邻的沉积通道21被分离壁25分离。
流体(包括待分离的组分)从底端通过底部区段1馈送至组件2。箭头F表示正在馈送的流体(“F”代表“馈送”)。分离的组分也通过底端收集。这由图2中的箭头C表示(“C”代表“收集”)。
图1的底部区段2可与组件2分离。然而，本公开还包括与组件2一体形成的底部区段1(组件2和底部区段1被制成一件)。根据一些实施例，组件2与底部区段1之间的连接能够是可逆的，而对于其它实施例来说则是不可逆的。
图3是根据本公开的底部区段1的实施例的示意性三维立体图。根据本公开，底部区段1连接于组件2的实施例，该组件2用于从流体分离固体组分。
组件2包括板沉降器20。图3仅示出了两个沉积通道21，以便不使示意图混乱，但是，沉积通道21的数量可更高(例如，高得多)。
对于根据本公开的组件2的实施例，沉积通道21的宽度w可大致在5厘米至200厘米的范围内，可选地在40厘米至150厘米的范围内。沉降板的高度h(沉积通道21的底表面)可大致在10厘米至200厘米的范围内。两个沉降板之间的距离d可大致在0.3厘米至10厘米的范围内。
该实施例的沉积通道21的沉降板(底壁)包括不锈钢，该不锈钢可选地被电抛光(分辨率等于或小于0.8微米)。根据一些实施例，沉降板由不锈钢组成。替代地，它们可包括塑料或由塑料组成，塑料比如是丙烯酸玻璃(例如，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和/或聚对苯二甲酸乙二醇酯改性的(PETG))。
根据该实施例的底部区段1由不锈钢和/或塑料制成，并且由层组装而成。替代地，可以通过增材制造(例如3D打印)来制造。然而，所有这些特征可在一些实施例中存在而在其它实施例中不存在。
图3的底部区段1包括几个入口通道10，用于将包括待分离的固体组分的流体馈送至板沉降器20。底部区段分1还包括几个收集通道，用于收集从沉积通道21下降的沉降的固体组分。其它实施例包括仅一个收集通道11和/或仅一个入口通道10。
入口通道10和收集通道11成对设置，这意味着这两个通道中的每一个都连接于板沉降器20的对应沉积通道21。
每个入口通道10和收集通道11连接于一个对应的沉积通道21，以形成流体连接。入口通道10和收集通道11流体分离，这意味着在底部区段1内在它们之间没有直接的流体连接。它们由壁分开。然而，存在经由沉积通道21的间接流体连接(通过这种方式，分离的固体组分可在图3中从板沉降器20向下返回)。
在这种情况下，入口通道10与沉积通道21之间的馈送角
Figure BDA0002843473200000171
为90°。换言之，入口通道10的靠近板沉降器20的端部沿重力方向延伸。此外，收集通道11的靠近板沉降器20的端部也沿重力方向延伸。
根据其它实施例，角度
Figure BDA0002843473200000172
可在5°至90°的范围内，可选地在15°至75°的范围内，或者在30°至60°的范围内。角度
Figure BDA0002843473200000173
也可与板沉降器20的倾斜角度α相同或相似。当角度
Figure BDA0002843473200000174
小于90°时，供应通道的主要部分可例如沿重力方向延伸，并且靠近要连接于沉积通道的端部(或端部部分)的部分可具有其中供应通道的倾斜度改变的部分。例如，可在供应通道中提供弯曲部(例如，具有边缘)，或者供应通道可包括弯曲部分，使得相对于水平面的延伸角从90°过渡到小于90°的角
Figure BDA0002843473200000175
入口通道10与收集通道11之间的流体分离(即，不存在直接的流体连通)促进了对底部区段1中的流体流动的行为的更好控制。具体地，在底部区段1中或借助于底部区段1，可降低或甚至避免由于供应的流体与下降的分离的固体组分(例如沉淀物)和/或下降的分离的流体(例如包含待分离的固体组分)的混合物而产生的湍流。因此，根据这些实施例，底部区段1可提高分离过程的效率。
入口通道10与对应的沉积通道21之间的流动连接以及收集通道11与对应的沉积通道21之间的流动连接分别与所有其它沉积通道21与所有其它入口通道10和收集通道11之间的流体连接分离。以这种方式，底部区段1中的与包括相应的入口通道10和收集通道11的一对通道以及对应的沉积通道21和其它通道对相关联的湍流和/或其它流动扰动可被降低或甚至完全避免。这可进一步提高连接于底部区段1的组件2的效率。
图3的底部区段1可包括多个沉积通道21中的每一个的一个单独的收集通道12和一个单独的入口通道11，其中，分别对于每对相应的入口通道10和沉积通道21以及对每对相应的收集通道11和沉积通道21可形成单独的流体连接。这可导致包括与底部区段1结合的板沉降器20的组件2的特别高的效率。具体地，与通道10、11、21的相邻对相关联的流动扰动可最小化。
为了使图3的示意图保持简单，该图没有区分收集通道11和相应的对应洗涤流体供应通道12。洗涤流体供应通道12位于入口通道10与收集通道12之间。洗涤流体通过洗涤流体供应通道12馈送，并用于提高分离的组分通过收集通道11排出的效率。图4更详细地示出了入口通道10、收集通道11和洗涤流体供应通道12的三元组是如何构造的。
洗涤流体供应通道12更一般地可用于将洗涤流体供应至一个或几个沉积通道21或直接供应至一个或几个收集通道12。洗涤流体供应通道12与其它洗涤流体供应通道12以及所有入口通道10流体分离。这例如在图4中示出。
与其它洗涤流体供应通道12和入口通道10流体分离可降低或甚至避免效率的发生，从而降低流动扰动，诸如例如与相邻通道12相关联的湍流。流体分离涉及底部区段1本身，但是并不意味着不存在经由例如连接的板沉降器20的间接流体连接。
洗涤流体可促进分离过程的效率。例如，当固体组分倾向于不能高效地排出时，可能是因为存在永久或暂时粘附至沉积板的各部分或者例如粘附至收集通道11的趋势，所以供应洗涤流体可充分起到高效的作用，以收集固体组分并通过底部区段1的一个或几个收集通道11将固体组分洗涤出来。
如图4中可以看到的，对应的洗涤流体供应通道12和收集通道11(共同对应于相同的沉积通道21)通过壁部分15中的开口14流体连接，该壁部分15由所述洗涤流体供应通道12和所述收集通道11共享。流体连接可以是直接的，这意味着流体连接可存在于底部区段1内。这可抑制或甚至防止所供应的洗涤流体被意外地沿着沉积通道21引导并从顶端排出。底部区段中的流体连接可提高洗出分离的流体或固体组分并经由收集通道11进行收集的过程的效率。通过抑制或防止流动扰动，它还可额外地提高流动效率，因为洗涤流体可直接被引导向收集通道11。
在图3中还示出了开口14。在这种情况下，洗涤流体出口(开口14)的角度ω相对于重力方向(图3中的垂直方向)为90°。替代地，它可相对于水平方向在15°至90°的范围内，例如，其可沿与板沉降器20的沉积通道21的延伸的主要延伸方向相同的方向(或相似的方向)延伸。
图5和6描绘了根据本公开的底部区段1的各实施例的示意性三维立体图。
图5的底部区段1包括通道内分配部分30，该通道内分配部分用于分别均匀地分配通过入口通道10、收集通道11和洗涤流体供应通道12的流体流。通道内分配部分30是分形流量分配器。通道内分配部分30可提高使用连接于底部区段1的组件2的效率，因为它可例如增加施加至对应的沉积通道21的负荷的均匀性。
通道内分配部分30为所有入口通道10、收集通道11和洗涤流体供应通道12均匀分配。在收集通道11的情况下，均匀分配应理解为相对于整个收集通道11的整个直径均匀收集的形式。
例如，对于每个入口通道10，通道内分配部分30包括通道300，该通道300分割成两个通道301，然后沿接近要连接于具有板式降器20的组件2的部分的方向再次分成两个通道302。这可根据期望的应用场合按比例放大，并且可称为流量分配器的分形设计。
图5的实施例包括锥形分配部分，这些锥形分配部分均匀地分配离开通道302的流体，以便在要连接于板沉降器20的连接部分处沿相应入口通道10的宽度方向到达整个横截面。
例如，对于每个收集通道11，通道内分配部分30包括通道300，该通道300分割成两个通道301，然后沿接近要连接于具有板式降器20的组件2的部分的方向再次分成两个通道302。这可根据期望的应用场合按比例放大，并且可描述为与流量分配器的分形设计相关联。
还为每个收集通道11和每个洗涤流体供应通道12提供了类似的分形通道布置。为了避免重复，参考关于用于入口通道10的通道300、301和302的说明。
图5的底部区段1还包括通道间分配部分40，用于分别沿板沉降器的方向或从板沉降器的方向将流体流均匀地分配在多个入口通道11上和洗涤流体供应通道12上以及在收集通道11上。这可进一步提高底部区段的效率，因为对于供应至连接组件的流体和从连接组件排出的流体两者，它都可促进在所有当前通道上的特别均匀的流量分配。
具体地，通道间分配部分40是分形流量分配器，并且包括用于所有入口通道10、所有收集通道11和所有洗涤流体供应通道12的分配部分。
例如，通道400从(所有)收集通道11收集流体。沿朝向连接于底部区段1的板沉降器20的方向，通道400被分成两个通道401，这两个通道又被各自分成两个相应的通道402。这说明了流量分配器的分形构造。存在用于服务所有入口通道10的通道间分配部分的类似结构，并且同样存在用于服务所有洗涤流体供应通道12的通道间分配部分的类似结构。
通道间分配部分40和通道内分配部分30串联连接，其中通道内分配部分30比通道间分配部分40更靠近连接的板沉降器20。
一示例说明了两个串行连接的流量分配部如何工作。例如，对于每个收集通道11，通道内分配部分首先均匀地收集流体(均匀地在收集通道11的横截面上)。这是通过从组件2与底部区段1之间的连接部分朝向两个流量分配部30、40之间的连接部分的通道连续连接来完成的。然后，通过通道间分配部分在所有收集通道11上实现均匀收集，该均匀收集均匀地分布在与各种收集通道11相关联的不同通道内分布部分上。关于入口通道10和洗涤流体供应通道12保持类似的陈述。
图6描绘了底部区段1的另一实施例，其包括通道内分配部分30和通道间分配部分40。该实施例类似于图5的实施例。因此，参考关于图5提供的解释，并且将仅讨论差异。即，图6的通道间分配部分40包括在通道间分配部分40的连接于相邻的通道内分配部分30的部分处的锥形分配部分410。一些实施例包括这些锥形分配部分，而其它实施例不包括。锥体是可有助于流量分配器的均匀效果的几个方面之一。
更一般地，在作为根据本公开的底部区段1的通道间分配部分和/或通道内分配部分的示例的分形流量分配器中可包括被分成相等的第一横截面的两个(或更多个)连接通道的通道，并且所述连接通道优选地至少被进一步分割成另一个相应的相等横截面的(两个或更多个)相应的连接子通道。可存在一个分割部、两个分割部或几个分割部。
图7示出了具有三个分割级的流量分配器5的示例，其中，分割部始终是通道数量的两倍。具体地，通道50分割成两个通道51，每个通道51又分割成两个通道52，其中，每个通道52又分割成两个相应的通道53。这可以根据期望按比例放大，以便按比例放大用于从流体分离感兴趣的组分的组件。
分形流体分配器5、比如图7所示的分形流体分配器可用于根据本公开的底部区段1的每个单个入口通道10、和/或每个单个收集通道11、和/或每个单个洗涤流体供应通道12。以这种方式，流体分配器5可用作通道内分配部分30(或其一部分)。
图7的分形流体分配器5可附加地或替代地用于几个(或所有)入口通道10、和/或几个(或所有)收集通道11、和/或几个(或所有)清洗流体供应通道12。以这种方式，流体分配器5可用作通道间分配部分40(或其一部分)。
图7的流量分配器5构成为使得在分割之后的每个通道的横截面与在分割之前的通道的横截面相同。换言之，通道50的横截面等于每个通道51、52和53的横截面。图8A也示出了这种具有相等横截面的分割方案。
然而，本公开涵盖其它实施例。例如，图8B公开了流量分配器分割方案，其中，在每次分割之后，通道的横截面较小。换言之，在图8B的情况下，通道52的横截面小于通道51的横截面，并且通道51的横截面小于通道50的横截面。相反地，在图8C的情况下，横截面有时在分割之前和之后是相同的，有时在分割之前和之后是不同的。具体地，通道51和52的横截面尺寸相等，而通道50的横截面较大。
图9A至图9F示出了根据本公开的可以在作为底部区段1的通道间和/或通道内分配部分的一部分的流量分配器中使用的各种可能的分割几何形状。
分割部的特征在于例如两个角度β和γ。图9A示出了其中β＝γ＝90°的分割构造。在图9B的情况下，β和γ两者均小于90°。在图9C的情况下，β和γ两者均大于90°。图9D示出了用与单个角度δ相关联的几何形状代替角度β和γ的情况。如图9E所示，还可通过曲线而不是包括一些锐角来形成分割部。在图9F的情况下，两个角度β和γ为90°，但是边缘变平，使得拐角处的形状弯曲。在根据本公开的底部区段1的流量分配器中，所有这些分割都可用作二进制分割(分割成两个通道)。然而，也可使用非二进制分割(例如，分割成三个、四个或更多个通道)。
图10示意性地示出了两个串联的分形流量分配器，这两个分形流量分配器作为底部区段1的通道内分配部分30和通道间分配部分40，底部区段1连接于具有倾斜的板沉降器20的组件2。通道内分配部分30和通道间分配部分40相对于彼此旋转90°，使得宽度方向彼此垂直。因此，可以看到图10中的通道间分配部分40的阶段性分割，而通道内分配部分30的组成在图10中示出为线。
如图10的情况那样，两个流量分配器之间的连接可呈锥形延伸的形式，使得提供了一个整体的连接区域。可选地，如图11所示，可存在连接区域但没有任何锥形部分。在图12中示出了另一示例，其中在通道间分配部分40的连接于通道内分配部分30的不同部分之间不存在流体连接。
图13示出了作为通道内分配部分30和通道间分配部分40的两个分形流量分配器的串联连接的另一示例，其中，在它们之间存在90°旋转(如关于图10的组件所描述的)。在图13的情况下，在最后的分割级之前，在通道内分配部分30内再进行90°旋转。换言之，在通道内分配部分30的最靠近连接的组件2的板沉降器20的部分处，沿与先前的缝隙垂直的方向设置两个通道的缝隙。例如，当要从流体中分离非常大的固体时，沿垂直方向最后分割成两个通道60可能特别有用，因为收集区的宽度可能会很大。分割成两半的宽度可使来自收集区的固体的抽吸更加高效。
可使用根据本公开的底部区段1和/或组件2的一些实施例，使得不同沉积通道中的静水压力之间的相对差不超过10％的阈值。可选地，该差异不超过阈值5％，并且可选地，其不超过阈值3％。这些阈值可(以较低的阈值增加程度地)确保不同沉积通道中的非常相似(或甚至基本上或完全相同)的静水压力。这可以促进组件的均匀和平衡使用，并因此促进更高的效率，因为它可最佳地利用组件的容量。
流量分配器(通道内和/或通道间分配部分的)通道中的最大线速度可以是固体去除(和洗涤流体)期间体积流速的1毫升/分钟/厘米板宽，最大50毫升/分钟/厘米板宽。上部流量分配器顶部出口(最靠近板沉降器)的流体的雷诺数(Reynolds number)可低于2000。流量分配器的流体通道的长度可以在0.5厘米至5厘米的范围内。
本公开还涉及一种用于从流体分离固体组分的方法。所述方法包括：将包含固体组分的流体供应至本公开的底部区段的至少一个入口通道的步骤；使固体组分沉降的步骤；排出(即收集)剩余流体(即固体贫化流体)的步骤；以及通过所述底部区段的至少一个收集通道收集沉降的组分的步骤。优选地，在排出剩余流体的步骤中，剩余流体不是直接从底部区段排出，而是从组件的其它部分排出，底部区段可以是这些其它部分的一部分。例如，剩余流体可通过至少一个流体出口排出，该流体出口连接于组件的至少一个沉积通道，底部区段可以是该至少一个沉积通道的一部分。
根据一些实施例，待分离的固体组分是沉淀物。这些沉淀物可通过流体中的化学反应形成，并且在将其馈送至底部区段时可能已经以固体形式存在于流体中，或者可例如在根据本公开的板沉降器中从流体沉淀出来。
根据本公开的用于从流体分离固体组分的方法的一些实施例，待分离的固体组分是细胞。这些细胞可以是任何种类的细胞，但是优选地，这些细胞是哺乳动物细胞，比如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、仓鼠肾(BHK)细胞或人胚肾(HEK)细胞。哺乳动物细胞通常用于产生生物活性物质，具体地是重组蛋白，其可以分泌到细胞培养液中，并且最终可以被回收以配制成药物活性药物。因此，根据本公开的方法的一些实施例，根据本公开的细胞包括编码生物活性物质的遗传信息，使得细胞能够产生所述生物活性物质。
根据一些实施例，根据本发明的生物活性物质是蛋白质，比如抗体、激素或凝血因子。优选地，蛋白质是重组蛋白质。在特别优选的实施例中，生物活性物质是凝血因子，比如因子VII(FVII)或因子VIII(FVIII)。根据本公开的优选的凝血因子是因子VIII(FVIII)，优选地是人类FVIII，其可例如在CHO细胞中重组产生。FVIII是在哺乳动物中发现的微量血浆糖蛋白，在激活因子X时作为因子IXa的辅助因子。遗传性因子VIII的缺乏导致出血性疾病A型血友病，这可以用纯化的因子VIII成功治疗。这样的纯化的因子可以从血浆中提取，或者可以通过基于重组DNA的技术产生。
在根据本公开的用于从流体中分离固体组分的方法的另一实施例中，通过将洗涤流体泵送至底部区段的至少一个收集通道并通过从底部区段的至少一个收集通道泵送沉降的组分和洗涤流体来收集沉降的组分。这样的收集能够以有规律的间隔进行。收集频率(即间隔)应根据例如包括固体组分的流体中的固体组分的浓度来调节。当固体组分是细胞时，在调整收集频率时也应考虑这些细胞粘附于表面的趋势。在特别优选的实施例中，洗涤缓冲流体应具有与包括待分离的固体组分的流体相同的密度、优选地具有更高的密度，并且具有比固体组分更低的密度。这是为了确保固体组分可以沉积到洗涤流体中，并且减少洗涤流体与根据本公开的流体的混合。当包括固体组分的流体是细胞培养液，而固体组分是细胞时，洗涤流体可包括14克/升的氯化钠、0.2克/升的磷酸二氢钾、1.15克/升的磷酸二氢钠，并具有7的pH值。
根据本公开的用于从流体分离固体组分的方法的一些实施例，底部区段包括在根据本公开的组件中(即，是其一部分)。在该实施例中，使待分离的固体组分(例如细胞)沉降的步骤是使固体组分沉降在作为公开的组件的一部分的倾斜的板沉降器的至少一个沉积通道中的步骤，该沉积通道是组件的一部分。在该实施例中，剩余流体(即，固体贫化的流体)可例如在作为根据本公开的板沉降器的一部分的至少一个沉积通道的上部处排出、即通过连接于至少一个沉积通道的至少一个流体出口排出。
当执行根据本公开的从流体分离固体组分的方法时，发明人发现，流体(例如，细胞培养液)中包含的固体组分(例如，细胞)能够以最小的损失与所述流体高效地分离，其中溶解在流体中的任何组分、比如生物活性物质的损失最小。因此，根据一些实施例，排出的剩余流体中的固体组分的量小于馈送至底部区段的至少一个入口通道的流体中的固体组分的量的20％、优选地小于10％、最优选地小于5％。在另一实施例中，排出的剩余流体中的生物活性物质的量大于馈送至底部区段的至少一个入口通道的流体中的生物活性物质的量的80％、优选地大于90％、最优选地大于95％。流体中固体组分的量优选地是指所述流体中固体组分的浓度(例如，单位体积的体积)。技术人员将知道确定这种浓度的各种方法。例如，可以通过浊度测量来确定流体中固体组分的(相对)浓度。流体中生物活性物质的量优选地是指所述流体中生物活性物质的浓度(例如，单位体积重量或单位体积活性单位)。技术人员将知道确定这种浓度的各种方法。例如，可以通过抗原ELISA确定单位体积重量的FVIII浓度。可以通过生色测定法确定单位体积的活性单位的FVIII浓度(即，FVIII活性)。这种生色测定法允许测定活性FVIII，并产生例如以国际单位每毫升(IU)为单位的浓度。
在根据本公开的用于从流体分离固体组分的方法的另一实施例中，包括固体组分的流体连续地馈送至底部区段的至少一个入口通道。在该实施例中，优选的是剩余流体(即，固体贫化的流体)也被连续排出。技术人员将知道如何调节进入底部区段的体积流量，以确保固体组分具有足够的时间在例如根据本公开的至少一个沉积通道中沉降。当本公开的方法用于从包含生物活性物质的流体中分离细胞时，向底部区段的连续馈送可来自包含连续细胞培养物的生物反应器。这样的连续细胞培养物可以是恒化器、抑泡剂或灌注培养物。
执行本公开的方法的温度没有具体限制。本领域技术人员将知道如何基于例如所用的任何材料的稳定性以及包含在包括固体组分的流体中的任何物质的稳定性来选择合适的温度。然而，用于执行根据本公开的分离固体组分的方法的组件内的温度差会导致温度引起的密度差异，这会导致对流并因此降低洗涤流体与其余流体之间的分离效率。因此，优选的是，根据本公开的从流体分离固体组分的方法是在均匀的温度下进行的，即，用于执行该方法的组件(包括例如底部区段和板沉降器)被保持在设定温度+/-5℃，优选地保持在设定温度+/-3℃。
与上述一致，发明人发现当根据本公开的组件位于温度在2℃至8℃之间的冷室中时，从细胞培养液中去除细胞特别高效。因此，根据一些实施例，根据本公开的方法在0℃至10℃之间的温度下(即，在5℃+/-5℃的设定温度下)，优选地在2℃至8℃之间的温度下(即，在5℃+/-3℃的设定温度下)。可以例如通过将组件置于冷室中来达到这样的温度。如果在根据本公开的方法中，组件连接于生物反应器，则生物反应器可在与执行从流体分离固体组分的方法所处的温度不同的温度下操作。具体地，如果通过将组件置于冷室中而在0℃至10℃之间或2℃至8℃之间的温度下执行根据本公开的方法，则生物反应器优选在较高温度(例如37℃)下操作，并因此不置于冷室中。
通过以下实施例说明根据本公开的底部区段和组件的示例的使用，但不限于此。
示例
在给出的示例中，将根据本公开的底部区段的实施例(以及更一般地，根据本公开的组件的实施例)应用于从动物细胞培养悬浮液中分离动物细胞，以及从其液相分离沉淀的固体。
在示例1至3中，连续培养表达重组凝血因子VIII(FVIII)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，其中CHO细胞培养操作温度为37℃。平均而言，细胞培养液的起始浊度为46.6FNU。生物反应器出口通过倾斜的板沉降器直接连接于组件中的底部区段的入口，如图2所示。在这些示例中，倾斜的板沉降器相对于竖直方向(重力方向)以与水平方向垂直的角度倾斜α’＝30°。相对于水平方向的角度因此为60°。倾斜的板沉降器由不锈钢制成，其与处理流体接触的表面被电抛光至Ra<0.6微米。组件的内部滞留体积为803毫升。沉降区段被分成四个沉积通道、即沉降板(类似于图2中的(21))，这些沉降板由实施例1和2中的不锈钢制成的分离壁(图2中的(25))并且从示例3中的PMMA分开。将洗涤溶液供应至底部区段并与底部区段一起使用。洗涤溶液由14克/升氯化钠、0.2克/升磷酸二氢钾、1.15克/升磷酸二氢钠组成，pH值为7。
细胞培养液连续地从生物反应器输送至组件。从组件的顶部出口连续收集澄清的流体，即细胞贫化的流体。从底部区段的收集通道以60分钟的固定间隔收集分离出的固体。通过洗涤流体泵和收集的固体泵的同时动作，分别以62和60毫升/分钟的体积流量从底部区段的固体收集通道收集分离的固体。通常根据细胞培养液的细胞数、即固体负荷，来优化细胞收集或通常为固体收集的间隔。通常，根据固体的特性优化细胞收集或固体收集的流速，例如，这可能是细胞粘附至表面的趋势，以防止沉积的固体在底部区段的收集通道内停滞。
定期从生物反应器和离开组件的流体流中提取分析样品。使用市售的葡萄糖分析仪(统计配置文件主要装置，新星生物医学(nova biomedical)公司)测定液相中的葡萄糖浓度。使用Chromogenix SP4因子VIII试剂盒通过生色测定法确定产物(FVIII)的浓度。生色测定法允许测量FVIII辅助因子的活性，其中在磷脂和钙的存在下，它将因子X与因子IXa一起活化为因子Xa。活化的FXa水解生色底物(S-2765)，从而释放生色基团pNA，其吸光度可在405纳米处测量。在测定因子X活化并因此产生生色物质的条件下，pNA仅取决于FVIII的量(参见Peyvandi，F.，Oldenburg，J.&Friedman，K.D.：对VIII因子活性的一阶段和生色测定法的严格评估；血栓与止血杂志(Journal of thrombosis and haemostasis)：JTH 14，248-261(2016))在组件顶部和底部处收集的物流中分析物、葡萄糖和FVIII的浓度用于建立质量平衡，其中在给定时间段内回收的分析物量与产生/存在于同一时期的生物反应器中的量有关。使用便携式浊度仪Hach 2100Q通过浊度测量来评估细胞去除。浊度计测量样品在圆形比色皿(直径25毫米，高度60毫米)中相对于入射光方向成90度角散射的光，其中光源是发光二极管。
“用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件“的示例1(具有附加流体回路的CHO细胞分离)
倾斜的板沉降器通过连接于低温恒温器的双层夹套冷却，该恒温器设定为4℃。图14中用虚线示意性地表示了具有泵的双层夹套和低温恒温器。底部区段未冷却。将装有洗涤流体的一次性袋放置在湿冰中以进行温度控制，从而使温度达到大约0℃。在这种温度控制模式下，分别进行了分别持续49小时和90小时的两次运行。
为了示出根据本公开的倾斜的板沉降器的底部区段允许以最小的产物损失将细胞与含有液体馏分的产物分离，测量了葡萄糖和FVIII浓度。在底部区段中，将细胞沉积到提供的洗涤流体中，同时在顶部出口收集培养液的全部液体馏分。洗涤缓冲流体的密度必须高于培养液的液体馏分，并且密度应低于固体。由此，细胞可以沉积到洗涤缓冲流体中，并且洗涤流体与培养液的混合最少。在给出的示例中，指定的洗涤缓冲流体就是这种情况。可以成功地除去细胞，同时可以在顶部出口以高收率收集包含流体馏分的产物。FVIII和葡萄糖产率的数据绘制在图15和图16中，其值在表1和表2中。表1列出了浊度作为细胞去除的量度。在示例1的条件下，可以使用葡萄糖作为产物(FVIII)的指示剂，因为它不被细胞代谢。
Figure BDA0002843473200000281
表1：以在示例1中组件底部和顶部出口收集的流体馏分中存在的量的百分比给出的产物(FVIII)产率，以及以在示例1中在顶部出口处收集的流体中的以FNU给出的浊度。包含培养液的细胞的浊度平均为46.6FNU。LOD＝检测限；0.2。
Figure BDA0002843473200000282
Figure BDA0002843473200000291
表2：以在示例1中在组件的底部和顶部出口收集的流体馏分中存在的量的百分比给出的葡萄糖产率。n.d.＝未确定
“用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件”的示例2(不具有附加流体回路的CHO细胞分离)
在示例2中，包括所有供应容器和接纳容器(生物反应器除外)在内的带有底部区段的倾斜的板沉降器的设置是在温度为2至8℃的冷室中进行的。该设置在图17中进行了示意性描述。倾斜的板沉降器和底部区段与示例1相同。在这些条件下执行一次持续70个小时的运行。为了示出根据本公开的倾斜的板沉降器的底部区段允许以最小的产物损失将细胞与含有液体的馏分的产物分离，测量了葡萄糖和FVIII浓度。在底部区段中，将细胞沉积到提供的洗涤流体中，同时在顶部出口收集培养液的全部液体馏分。洗涤缓冲流体的密度必须高于培养液的液体馏分，并且密度应低于固体。由此，细胞可以沉积到洗涤缓冲流体中，并且洗涤流体与培养液的混合最少。在给出的示例中，指定的洗涤缓冲流体就是这种情况。可以成功地除去细胞，同时可以在顶部出口以高收率收集包含流体馏分的产物。在示例2中获得的关于FVIII和葡萄糖产率的数据绘制在图18中，其具有表3中的产品(FVIII)产率的值以及表4中的葡萄糖产率和在顶部出口处收集的样品中测得的作为细胞去除的量度的浊度的值。与经由双层夹套进行冷却相比，当将倾斜的板沉降器和底部区段设置在冷室中时，浊度数据表明，随着时间的流逝，细胞去除效率更高，更稳定。
Figure BDA0002843473200000301
表3：以在示例2中在组件的底部和顶部出口收集的流体馏分中存在的量的百分比给出的产物(FVIII)产率。
Figure BDA0002843473200000302
表4：以在示例2中组件底部和顶部出口收集的流体馏分中存在的量的百分比给出的葡萄糖产率，以及以在示例2中在顶部出口处收集的流体中的以FNU给出的浊度。包含培养液的细胞的浊度平均为46.6FNU。
“用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件”的示例3(具有PMMA物理屏障的CHO细胞分离)
在示例3中，包括所有供应容器和接纳容器(生物反应器除外)在内的带有底部区段的倾斜的板沉降器的组装是在温度为2℃至8℃的冷室中进行的。该设置在图17中进行了示意性描述。倾斜的板沉降器由不锈钢制成，其与细胞培养液接触的表面与被电抛光至Ra<0.6微米。沉降区段被分成四个沉积通道、即沉降板(类似于图2中的(21))，这些沉降板由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成的分离壁(图2中的(25))分离。利用此设置执行一次持续94个小时的运行。为了示出根据本公开的倾斜的板沉降器的底部区段允许以最小的产物损失将细胞与含有液体的馏分的产物分离，测量了葡萄糖和FVIII浓度。在底部区段中，将细胞沉积到提供的洗涤流体中，同时在顶部出口收集培养液的全部液体馏分。洗涤缓冲流体的密度必须高于培养液的液体馏分，并且密度应低于固体。由此，细胞可以沉积到洗涤缓冲流体中，并且洗涤流体与培养液的混合最少。在给出的示例中，指定的洗涤缓冲流体就是这种情况。可以成功地除去细胞，同时可以在顶部出口以高收率收集包含流体馏分的产物。关于FVIII和葡萄糖产率的数据绘制在图19中，其具有表5中的产品(FVIII)产率的值以及表6中的葡萄糖产率和在顶部出口处收集的样品中测得的作为细胞去除的量度的浊度的值。与经由双层夹套进行冷却相比，当将倾斜的板沉降器和底部区段设置在冷室中时，浊度数据表明，随着时间的流逝，细胞去除效率更高，更稳定。示例2(不锈钢)与示例3(PMMA)之间的分离壁材料的分离性能(基于可用数据)没有差异。
Figure BDA0002843473200000311
表5：以在示例3中在组件的底部和顶部出口收集的流体馏分中存在的量的百分比给出的产物(FVIII)产率。LOD＝检测限；0.2IU/毫升。
Figure BDA0002843473200000312
表6：以在示例3中组件底部和顶部出口收集的流体馏分中存在的量的百分比给出的葡萄糖产率，以及以在示例3中在顶部出口处收集的流体中的以FNU给出的浊度。
“用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件”的示例4(向底部区段供应和收集处理流以进行原位清洁)
示例4涉及具有倾斜的板沉降器的底部区段的组件的实施例，其包括到供应容器和接纳容器的可切换连接。倾斜的板沉降器和与容器相连的底部区段被组装为“封闭系统”。用过的容器是多用途玻璃器皿，在使用前已进行了高压灭菌。连接元件由硅树脂和c-flex管、鲁尔接头和金属连接器制成。硅胶管和鲁尔接头被认为是一次性的。但是，所有容器和连接元件也可以(1)一次性使用，并且(2)预先组装。在默认状态下，置于底部区段处的三通阀构造成使得可在容器[1]、[2]和[4]与组件之间进行直接流体连接。为了进行原位清洗(CIP)，将1M氢氧化钠溶液从供应容器(图20中的[1])泵送入板沉降器和底部区段的组件中。组件完全充满，并且采样阀(标有+)用1M氢氧化钠冲洗。该组件用1M氢氧化钠温育至少15分钟。在温育时间之后，切换置于底部区段处的三通阀，以便在组件与接纳容器(图20中的[3])之间建立直接的流体连接。通过重力流将1M氢氧化钠溶液排到接纳容器中。在从组件中排出流体期间，经由接纳容器[6]提供了空气入流。当组件为空时，将三通阀切换回原始位置，从而在容器[1]、[2]和[4]与组件之间进行直接流体连接，并且可以重新装满。用缓冲水溶液(例如8克/升氯化钠，0.2克/升磷酸二氢钾，1.15克/升磷酸二氢钠，pH 7)重复至少两次填充和排出程序，程序包括冲洗取样阀。CIP程序的完整性通过对从采样阀获取的样品进行pH测量来确认，其中接受的pH值小于7.2。
“用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件”的示例5(在氨基酸存在的情况下以各种收集流速分离沉淀的固体)
在示例5中，将沉淀物悬浮液分离成其固体馏分、即沉淀物，以及其流体馏分、即沉淀上清液。通过对于由10mM三(羟甲基)-氨基甲烷、100mM氯化钠和100毫克/毫升色氨酸pH8.5组成的水溶液补充2.7mM磷酸根离子和15mM钙离子来产生沉淀物悬浮液。形成的固相是非化学计量的磷酸钙。沉淀物悬浮液与倾斜的板沉降器组装后直接连续地输送至底部区段的入口。在这些示例中，倾斜的板沉降器与竖直方向的倾斜角度为α'＝30°，即相对于水平方向(重力方向)的角度为α＝60°。倾斜的板沉降器由不锈钢制成，其中与处理流体接触的表面被电抛光至Ra<0.6微米。由底部区段和具有单个沉降通道的倾斜的板沉降器组成的内部滞留体积为630毫升。将洗涤溶液供应至底部区段并与底部区段一起使用。洗涤流体为含有2mM三(羟甲基)-氨基甲烷、252mM氯化钠和6mM氯化钙的水溶液。洗涤流体的密度必须高于沉淀物悬浮液中流体的密度，并低于悬浮固体的密度，以便固体从最初悬浮在其中的流体中沉降到设置在底部区段中的洗涤缓冲液中。对于该示例中的沉淀物悬浮液和洗涤流体，密度符合该标准。
在组件运行期间，从组件顶部出口持续收集固体贫化的流体。从底部区段的收集通道以15分钟的固定间隔定期收集分离出的固体。通过洗涤流体和固体收集泵以及体积流量为20、40和60毫升/分钟的同时作用，实现固体收集。
为了证明悬浮固体(即沉淀物)的成功分离和洗涤，在沉淀物悬浮液中添加了示踪剂，即色氨酸。将最初包括在沉淀物悬浮液中的液体馏分转移至洗涤液，因此可以经由基于色氨酸在280纳米处吸光度最大的吸光度测量值来监测收集的固体。待测量样品在每次固体收集循环后从离开组件的流体流中采集。图21中绘制的数据(另见表7)示出了在整个试验收集流量范围内悬浮在洗涤溶液中的收集固体中的色氨酸产率较低。洗涤流体中的低色氨酸产率对应于待分离的固体载流的低携带量。因此，在收集的固体馏分中，流体的最大馏分是洗涤缓冲液，这表明了高效的沉淀洗涤。
Figure BDA0002843473200000331
Figure BDA0002843473200000341
表7：在不同收集流量下获得的在含有悬浮在冲洗流体中的收集的固体(即沉淀物)的馏分中色氨酸的产率。色氨酸最初包括在沉淀物悬浮液中。排出馏分的体积为40毫升，与排出体积流量无关。
“用于连接至具有板沉降器的组件的底部区段以及具有板沉降器的组件”的示例6(在着色剂存在的情况下以各种收集流量分离沉淀物)
在示例6中，将沉淀物悬浮液分离成其固体馏分、即沉淀物，以及其流体馏分、即沉淀上清液。通过对于包括10mM三(羟甲基)-氨基甲烷以及100mM氯化钠pH 8.5的水溶液补充2.7mM磷酸根离子和15mM钙离子来产生沉淀物悬浮液。沉淀物悬浮液与倾斜的板沉降器组装后直接连续地输送至底部区段的入口。在这些示例中，倾斜的板沉降器与竖直方向的倾斜角度α'＝30°。倾斜的板沉降器由不锈钢制成，其中与处理流体接触的表面被电抛光至Ra<0.6微米。由底部区段和具有单个沉降通道的倾斜的板沉降器组成的内部滞留体积为630毫升。将冲洗溶液供应至底部区段并与底部区段一起使用。洗涤流体为包含2mM三(羟甲基)-氨基甲烷、252mM氯化钠、6mM氯化钙和25毫克/升专利蓝V的水溶液，其最大吸光度为620纳米。洗涤流体的密度必须高于沉淀悬浮液中流体的密度，并低于悬浮固体的密度，以便固体从最初悬浮在其中的流体中沉降到设置在底部区段中的洗涤缓冲液中。对于该示例中的沉淀悬浮液和洗涤流体，密度符合该标准。
在组件运行期间，从组件顶部出口持续收集固体贫化的流体。从底部区段的收集通道以15分钟的固定间隔定期收集分离出的固体。通过洗涤流体和固体收集泵以及体积流量为20、40和60毫升/分钟的同时作用，实现固体收集。
为了证明悬浮固体(即沉淀物)的成功分离和洗涤，在洗涤流体中添加了示踪剂，即专利蓝V。将最初包括在沉淀悬浮液中的液体馏分转移至洗涤液，因此可以经由基于专利蓝V在620纳米处吸光度最大的吸光度测量值来监测收集的固体。用于分析的样品在每次固体收集循环后从离开组件的流体流中采集。图22中绘制的数据(另见表8)示出了悬浮在洗涤立体中的收集固体中专利蓝V的较高产率。此处，低产率对应于高携带量的固体载流分离。因此，高产率值支持了利用高效清洗收集的沉淀物成功地从沉淀物悬浮液中分离出沉淀物。
Figure BDA0002843473200000351
表8：在不同收集流量下获得的在洗涤流体中的收集的固体的专利蓝V的产率。专利蓝V最初包含在冲洗流体中。排出馏分的体积为40毫升，与排出体积流量无关。
将会对本领域技术人员明了的是，在不偏离本申请的范围的情况下可对公开的装置和系统进行各种修改和变型。本公开的其它方面对于本领域技术人员来说，从本文所公开的特征的说明书和实践来看是显而易见的。本说明书和示例仅被认为示例性的。许多附加的变型和修改是可能的，并且被理解为在本发明的框架内。

Claims (29)

1.一种底部区段，所述底部区段连接于用于从流体分离固体组分的组件，所述组件包括具有至少一个沉积通道的倾斜的板沉降器，所述沉积通道用于使待分离的固体组分沉降，所述板沉降器包括下部和上部，其中，所述至少一个沉积通道从所述下部延伸至所述上部，其中，所述底部区段构造成连接于所述倾斜的板沉降器的所述下部，
所述底部区段包括至少一个入口通道，用于将包括所述待分离的固体组分的流体馈送至所述板沉降器中；以及至少一个收集通道，用于收集从所述至少一个沉积通道下降的沉降组分，
其中，所述至少一个入口通道和所述至少一个收集通道彼此流体分离，所述入口通道和所述收集通道能够连接至所述至少一个沉积通道，以分别在所述至少一个入口通道与所述至少一个沉积通道之间以及所述至少一个收集通道与所述至少一个沉积通道之间形成流体连接。
2.如权利要求1所述的底部区段，其特征在于，为了连接于具有包括多个沉积通道和分离相邻的所述沉积通道的分离板的板沉降器的组件，所述底部区段包括多个入口通道和多个收集通道，其中，所述至少一个入口通道和所述至少一个收集通道分别与所有其余的入口通道和收集通道流体分离，以及
其中，所述至少一个入口通道与对应的所述沉积通道之间以及所述至少一个收集通道与对应的所述沉积通道之间的流动连接分别与所有其它沉积通道与所有其它入口通道和收集通道之间的流体连接分离。
3.如权利要求2所述的底部区段，其特征在于，包括一个单独的入口通道和一个单独的收集通道，用于对应组件的沉淀通道的至少50％、可选地至少75％或至少95％，所述底部区段构造成能够连接于所述对应组件，可选地对于多个沉淀通道中的每一个包括一个单独的收集通道和一个单独的入口通道，其中，每一对对应的入口通道和沉积通道以及每一对对应的收集通道和沉积通道分别形成单独的流体连接。
4.如前述权利要求中任一项所述的底部区段，其特征在于，所述底部区段构造成连接于定向在使用位置中的组件，使得所述入口通道的端部和所述收集通道的靠近所述板沉降器的端部沿重力方向延伸。
5.如前述权利要求中任一项所述的底部区段，其特征在于，还包括至少一个洗涤流体供应通道，用于将洗涤流体供应至一个沉积通道或一个收集通道，所述至少一个洗涤流体供应通道与其它洗涤流体供应通道以及所有入口通道流体分离。
6.如权利要求5所述的底部区段，其特征在于，所述至少一个洗涤流体供应通道和对应于相同沉积通道的所述至少一个收集通道通过由所述洗涤流体供应通道和所述收集通道共享的壁部分中的开口流体连接。
7.如前述权利要求中任一项所述的底部区段，其特征在于，包括：
至少一个通道内分配部分，用于在横跨所述特定通道的横截面的至少一个延伸方向上均匀地分配靠近对应的沉积通道流过第一通道的一部分的流体，
其中，所述第一通道是入口通道或收集通道或洗涤流体供应通道；和/或
至少一个通道间分配部分，用于在多个入口通道和/或洗涤流体供应通道和/或收集通道上沿与板沉降器的方向或从板沉降器的方向均匀地分配流体流。
8.如权利要求7所述的底部区段，其特征在于，通道内分配部分将所述第一通道的上部与所述第一通道的下部连接，所述上部靠近对应的所述沉积通道。
其中，所述第一通道的下部被分割成相等的第一横截面的两个连接通道，并且所述连接通道优选地至少再次进一步分割成相应的其它相等的横截面的相应的连接子通道，其中，所述第一横截面与所述相应的其它横截面相同或不同，并且其中，在相应的最终分割之后的所有所述连接子通道的端部连接于所述上部，从而在分配方向上均匀分布。
9.如权利要求7或8所述的底部区段，其特征在于，所述通道间分配部分包括上部和下部，所述上部连接于一个或几个入口通道、或一个或几个洗涤流体通道或一个或几个收集通道，
其中，所述下部被分割成相等的第一横截面的两个连接通道，并且所述连接通道可选地至少再次进一步分割成相应的其它相等的横截面的相应的连接子通道，其中，所述第一横截面与所述相应的其它横截面相同或不同，并且其中，在相应的最终分割之后的所有所述连接子通道的端部连接于所述上部，从而在分配方向上均匀分布。
10.如权利要求7至9中任一项所述的底部区段，其特征在于，所述通道内分配部分和所述通道间分配部分连接，所述通道内分配部分构造成比所述通道间分配部分更靠近所述板沉降器。
11.如权利要求7至10中任一项所述的底部区段，其特征在于，所有的所述入口通道和所述收集通道成对地设置，可选地每一对与一个洗涤流体供应通道一起作为三元组设置，并且其中，所有的所述入口通道均由对应的一个通道间分配部分加料，所有的所述收集通道由对应的一个通道间分配部分连结，并且可选地，所有洗涤流体供应通道均由对应的一个通道间分配部分加料；和/或
其中，所有的所述入口通道与一个通道内分配部分相关联，所有的所述收集通道与一个通道内分配部分相关联，并且可选地，所有的所述洗涤流体供应通道与一个通道内分配部分相关联。
12.如权利要求7至11中任一项所述的底部区段，其特征在于，包括通道内分配部分和通道间分配部分，其中，所述通道内分配部分的分配方向可选地为靠近所述板沉降器的所述第一通道的连接端部的横截面的纵向延伸方向，并且所述通道间分配部分的分配方向垂直于所述通道内分配部分的所述分配方向。
13.如权利要求7至12中任一项所述的底部区段，其特征在于，所述通道内分配部分是分形流量分配器和/或所述通道间分配部分是分形流量分配器。
14.如前述权利要求中任一项所述的底部区段，其特征在于，相邻的沉积通道的底表面彼此平行延伸，并且包括沿除所述沉积通道的倾斜方向以外的任何方向均不倾斜的至少一部分，和/或
其中，所述沉积通道相对于重力方向的倾斜角度在5°至85°的范围内。
15.一种用于从流体分离固体组分的组件，所述组件包括倾斜的板沉降器，所述板沉降器具有下部、上部和用于使待分离的固体组分沉降的至少一个沉积通道，所述沉积通道从所述下部延伸至所述上部，
所述板沉降器构造成在使用期间定向成使得所述至少一个沉积通道沿相对于重力方向倾斜的方向从所述下部延伸至所述上部，
其中，所述至少一个沉积通道在所述上部处连接于用于排出剩余流体的流体出口，并且在所述下部处连接于如前述权利要求中任一项所述的底部区段。
16.如权利要求15所述的组件，其特征在于，包括多个沉积通道，用于使待分离的固体组分沉降，所述沉积通道从所述下部延伸至所述上部，并且所述板沉降器还包括分离相邻通道的分离板，
所述板沉降器构造成在使用期间定向，使得所述分离板沿重力方向不重叠，
其中，所述多个沉积通道在所述上部处连接于用于排出剩余流体的至少一个流体出口，并且在所述下部处连接于如前述权利要求中任一项所述的底部区段。
17.如前述权利要求中任一项所述的底部区段与如权利要求14或15所述的组件的使用，使得不同沉积通道中的静水压力之间的相对差异不超过阈值10％、可选地3％。
18.如权利要求5或6所述的底部区段在如权利要求14或15所述的组件中的使用，包括通过所述至少一个入口通道将包括待分离的固体组分的流体供应至所述板沉降器，以及通过至少一个洗涤流体供应通道供应洗涤缓冲液，
其中，所述洗涤缓冲液的密度等于或高于包括所述待分离的固体组分的所述流体的密度。
19.一种从流体分离固体组分的方法，其中，所述方法包括以下步骤(i)到(iv)：
(i)将包括所述固体组分的流体馈送至如权利要求1至14中任一项所述的底部区段的所述至少一个入口通道；
(ii)让所述固体组分沉降；
(iii)排出剩余流体；
(iv)通过所述底部区段的所述至少一个收集通道收集沉降的组分。
20.如权利要求19所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述待分离的固体组分是沉淀物。
21.如权利要求19所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述待分离的固体组分是细胞。
22.如权利要求21所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述细胞能够产生生物活性物质，其中，所述流体包含所述生物活性物质。
23.如权利要求22所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述生物活性物质为凝血因子，优选地，所述生物活性物质为因子VIII。
24.如权利要求19至23中任一项所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述底部区段包括在如权利要求15或16所述的组件中，并且其中，使所述固体组分沉降的步骤是使所述固体组分沉降在所述倾斜的板沉降器的所述至少一个沉积通道中的步骤。
25.如权利要求24所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，在步骤(iii)中，所述剩余流体在所述至少一个沉积通道的上部处被排出。
26.如权利要求25所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述排出的剩余流体中的固体组分的量小于馈送至所述底部区段的所述至少一个入口通道的流体中的固体组分的量的20％、优选地小于10％、最优选地小于5％。
27.如权利要求25或26所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述待分离的固体组分是细胞，其中，所述细胞能够产生生物活性物质，其中，所述流体包含所述生物活性物质，并且其中，所述排出的剩余流体中的生物活性物质的量大于馈送至所述底部区段的所述至少一个入口通道的流体中的固体组分的量的80％、优选地大于90％、最优选地大于95％。
28.如权利要求19或27中任一项所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，包括所述固体组分的所述流体连续地馈送至所述底部区段的所述至少一个入口通道。
29.如权利要求19或28中任一项所述的用于从流体分离固体组分的方法，其特征在于，所述方法在0℃到10℃之间、优选在2℃到8℃之间的温度下进行。
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