CN112334136A - 叶酸类化合物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及叶酸类化合物盐的制剂及其在用于治疗上皮组织刺激和皮肤疾患中的局部用途。
Description
本发明涉及叶酸类化合物盐的制剂及其在局部治疗刺激和疾患，尤其是皮肤刺激和疾患中的用途。
叶酸是具有维生素特征的广泛存在的生长因子。还原叶酸是细胞正常分裂所必需的，因为它是产生遗传物质DNA所需的。结果，迅速分裂的细胞和组织诸如皮肤细胞和肠细胞直接受到叶酸状态的影响。
在自然界中，叶酸类化合物(folate)以带有单谷氨酸或聚谷氨酸基团的还原叶酸类化合物的形式存在。人的代谢不能形成这些叶酸类化合物。因此，叶酸类化合物具有维生素的特征。叶酸类化合物的从头合成仅发生在微生物体和植物中。叶酸(folic acid)本身是无生物活性的，并且必须经由二氢叶酸还原酶将其酶促还原为7,8-二氢叶酸，并且进一步还原为5,6,7,8-四氢叶酸。四氢叶酸(THF)是叶酸的生物活性形式。THF用作C1单元的载体，其中，转移是分别经由以下实现：5-甲基-四氢叶酸、5,10-亚甲基-四氢叶酸、5-甲酰基-四氢叶酸、5-亚胺甲基-四氢叶酸、10-甲酰基-四氢叶酸和5,10-次甲基-四氢叶酸。例如，在嘌呤核苷酸和脱氧胸苷-5'-单磷酸的合成中需要C1单元。
许多原因可能会促进或导致叶酸(folate)缺乏。例如，怀孕期间对叶酸的需求增加可能最终导致叶酸缺乏状态。此外，由于乳糜泻引起的对食物中的叶酸的吸收不良，在癌症治疗中摄取抗代谢物诸如氨甲蝶呤、氨基蝶呤用作二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂，以及酗酒，都可能引起叶酸缺乏。同样，叶酸代谢的酶的一种或多种中的遗传建立的功能失常可能会导致叶酸水平低于正常水平。另外，炎性病症可引起叶酸水平降低，这可能是由于受炎症影响的组织的修复过程中所需的叶酸吸收不良和/或当前叶酸的更高需求所致。在皮肤中，缺乏叶酸可导致称为脂溢性皮炎的病症，并且可能与白癜风(皮肤色素流失)有关。
叶酸状态缺乏的后果是众多的，如叶酸在代谢中所起的作用那么多，例如会发生氨基酸和核酸代谢的破坏。后者与细胞分裂过程直接相关。在表现出快速细胞分裂的组织诸如骨髓中，这可能导致巨幼细胞贫血或血小板减少。
叶酸在降低同型半胱氨酸水平(被称为心血管疾病的危险因素之一)中的积极作用可在临床试验中示出，其中,典型的每日400μg的摄取量的叶酸是取得积极效应，即降低血液中同型半胱氨酸水平，所必要的。
其中，叶酸(folate)主要包含在叶类蔬菜、谷物和肝脏中，叶酸的足够供应被证明是非常困难的，因为叶酸易受热和光的影响。因此，经由营养向健康个体提供叶酸并不一定必然地保证足够的供应。相反，这被视为个体具有降低的叶酸状态的主要原因。经由其他途径摄取叶酸，例如经由皮肤以及皮肤本身的摄取尚不完全清楚。
因此，持续需要提供用于组织中叶酸的良好摄取的使用叶酸的替代方法和叶酸类化合物的制剂。
在本发明的第一方面，提供了叶酸类化合物作为活性剂用于预防和/或治疗皮肤刺激和皮肤疾患的新型用途。
本发明的另外目的是提供叶酸类化合物制剂，其中所述叶酸类化合物易于被组织吸收。
这些目的通过根据权利要求1的使用方法和根据权利要求6的制剂实现。本发明的优选的实施方式参见从属权利要求。
根据本发明，包括至少一种叶酸类化合物的制剂用于治疗上皮组织刺激和疾患，优选皮肤刺激和皮肤疾患。制剂的用途是局部用途。优选地，皮肤刺激或皮肤疾患是炎性皮肤疾患。炎症可能是急性的或是慢性的。后者是指长期的炎性状态。慢性炎性疾病的实例是银屑病。进一步，通过用叶酸类化合物制剂局部治疗慢性伤口的治疗也是可行的。因为慢性伤口被认为是在预期时期内(例如8至12周内)无法治愈的伤口。慢性伤口似乎处于伤口治愈的阶段的一个或多个中。眼睛中的上皮组织疾患的实例是干眼症(DES)，也被称为干燥性角结膜炎(KCS)。
根据本发明的叶酸类化合物制剂包含生理有效量的至少一种叶酸类化合物盐。叶酸类化合物盐的阳离子选自由以下组成的组:精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍、葡糖胺和二甲基-氨基乙醇。所述制剂进一步包括用于形成载体基质的常规化合物。
叶酸类化合物盐的阳离子也可以选自由以下组成的组：钙、镁、钠和锌。
阳离子优选的选自由以下组成的组：精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍、葡糖胺和二甲基氨基乙醇。
在进一步的实施方式中，叶酸类化合物盐的至少一种叶酸类化合物选自由以下叶酸化合物组成的组：5-甲酰基-(6RS)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-(6RS)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、(6S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-10-甲酰基-(6S)-四氢叶酸和5,10-二甲酰基-(6S)-四氢叶酸。
在其他实施方式中，所述制剂包括进一步的药物活性化合物。这些化合物优选地选自由以下组成的组：精氨酸、精氨酸酯、胆碱、乙酰胆碱、二甲基氨基乙醇、维生素B复合物和维生素D，尤其是维生素D3。
在进一步的实施方式中，所述制剂进一步包括选自由以下组成的组的至少一种化合物：葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾，甘油磷酸二钠盐和甘油磷酸二钾盐的化合物。
根据本发明的叶酸类化合物制剂包括浓度为基于具有极性非水相或具有水相的多相混合物形式的叶酸类化合物制剂的总重量的0.01重量％至2.5重量％的叶酸化合物。
进一步，基于叶酸类化合物制剂的总重量，叶酸类化合物制剂可以包括最高达5重量％或甚至最高达10重量％的叶酸化合物的较高的量。叶酸化合物可以溶解在水性或非水性溶剂中，后者例如是甘油。叶酸化合物的最小量为基于叶酸类化合物制剂总重量的0.01重量％。
在其他实施方方式中，所述制剂包括充分混合的相。A相包括油。B相包括甘油和乳化剂。C相包括水性叶酸类化合物组合物，所述水性叶酸类化合物组合物包括生理有效量的叶酸类化合物盐和任选地选自由以下组成的组的至少一种化合物：葡萄糖酸钠，葡萄糖酸钾，甘油磷酸二钠盐和甘油磷酸二钾盐。所述C相任选地包括其他化合物，诸如药学上可接受的缓冲液，例如三(羟甲基)-氨基甲烷(TRIS)和药学上可接受的抗氧化剂，例如谷胱甘肽。任选的D相包括一种或多种消光剂。
根据本发明的叶酸类化合物制剂优选地包括在C相中的每毫升极性溶剂0.1mg至1000mg的至少一种叶酸类化合物盐，所述叶酸类化合物盐选自由以下组成的组：叶酸类的钙、镁、钠、锌、精氨酸，胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍和二甲基氨基乙醇盐。极性溶剂例如是水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甘油、二甲基亚砜。也可以使用这样的极性溶剂的混合物。叶酸类的精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍、葡糖胺和二甲基氨基乙醇盐是优选的。
在其他实施方式中，所述C相包括，对于1摩尔的叶酸类化合物盐，0.8至10摩尔的葡萄糖酸钠或葡萄糖酸钾。如果C相包括甘油磷酸二钠盐或甘油磷酸二钾盐，则这些盐优选地以0.4至5摩尔的浓度存在。
优选地，根据本发明的制剂包括在A相中的由中链甘油三酯组成的油。这样的中链甘油三酯的脂肪酸具有C6至C12范围内的链长。最优选的是辛酸/癸酸甘油三酯的油。进一步的，它可以任选地包括二碳酸醇。所述二碳酸具有C2至C10范围内的链长，并且所述醇选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、戊醇。
制剂的B相中使用的乳化剂优选地具有的HLB值等于或大于5。表面活性剂的亲水性-亲脂性平衡是衡量其亲水性或亲脂性的程度，通过计算分子的不同区域的值来测定，如由Griffin在1954年所描述的。在1954年描述的用于非离子表面活性剂的格里芬(Griffin)方法的操作如下：HLB＝20x Mh/M，其中，Mh是化合物亲水部分的分子量，以及M是化合物的总分子量。HLB值0对应于完全亲脂性/疏水性分子，以及值20对应于完全亲水性/疏脂性分子。具有的HLB值在8至16范围内的乳化剂适用于稳定化的水包油(o/w)乳液。
优选的乳化剂是蔗糖酯，其中，脂肪酸具有C14至C20范围内的链长。这样的蔗糖酯具有的HLB值必须等于或大于5。最优选的是乳化剂(emulator)蔗糖硬脂酸酯。
在其他实施方式中，根据本发明的制剂用于治疗皮肤刺激和皮肤疾病。所述用途优选地是局部用途。所述叶酸类化合物制剂可以用于治疗炎性皮肤疾患，尤其是用于银屑病。
进一步，所述叶酸类化合物制剂还可以用于治疗伤口，尤其是慢性伤口。伤口是相对迅速发生的损伤的类型，在其中，皮肤会被撕裂、割伤或刺破(开放性伤口)，或者钝力外伤引起的挫伤(闭合性伤口)。在病理学中，它特别是指损害皮肤真皮的尖锐损伤。
在其他方面，葡糖酸盐和甘油磷酸的钠盐和钾盐可以用作渗透增强剂，以增加叶酸类化合物盐向皮肤中的渗透。
为了进一步理解本发明，参考以下实施例，结合以下附图：
图1示出了测定测试物质或制剂叶酸类乳膏和L-FTHF的可用剂量的图。
图2示出了测定物质L-MTHF二胆碱和L-FTHF二精氨酸的可用剂量。
图3示出了在不同钙浓度的培养基中角质形成细胞的生长。
图4、5、5A、5B和5C示出了刮擦测定的结果。
图6和7示出了暴露于叶酸后细胞生存力的结果。
图8至图22示出了关于在不同时间点的皮肤模型中叶酸、甲基叶酸类化合物(methylfolate)和甲酰基叶酸类化合物(formylfolate)的生物利用度的结果。
图23示出了有关亚叶酸类化合物穿透至人皮肤中的结果。
图24示出了用叶酸类乳膏治疗患有皮肤疾患的患者的过程。
实施例1
示例性的包括左亚叶酸类化合物(levofolinate)的钙盐的乳膏包括以下化合物：
乳膏制剂1
乳膏制剂2
实施例2刮擦测定
为了检测不同叶酸类化合物制剂对伤口治愈的影响，采用了体外模型刮擦测定。与适当的对照，即不存在测试物质的(未处理的)细胞相比，该体外模型包括封闭的细胞层的确定损伤以及随后在测试物质的存在下细胞向封闭层的再生长。
刮擦测定的实验程序如下：采用的细胞是人皮肤的原发角质形成细胞(C-12005,Promocell,Heidelberg，德国)。首先，不对细胞产生负面影响，诸如降低的细胞生存力的测试物质的剂量。然后将三种不同的剂量用于刮擦测定。进一步，在限制生长培养基中培养细胞以显示出测试物质可能的促生长效应。对于使用的培养基(C-20011,Promocell,Heidelberg，德国)，可以通过省略或稀释表皮生长因子(EGF)或来源于血液BPE)的不确定因子的复杂混合物来实现生长限制。通常，限制生长的培养基是通过省略EGF来取得的。用于实际的刮擦测定，在带有位置标记的适当的细胞培养板(6-孔板657160,GreinerBioOne,Frickenhausen，德国)中培养角质形成细胞。细胞生长到封闭的单层。然后，用移液管尖端沿位置标记刮擦细胞，从而产生无细胞区域(刮擦、损伤)。洗涤细胞单层以去除部分脱附细胞，并且然后用包括适当剂量的测试物质的培养基涂覆。在0h、6h和24h随时间观察细胞再生到无细胞区域，并且在这些时间照相记录。通过在不同的时间点标记和计算无细胞面积(软件ImageJ)并且比较计算的面积来进行分析。这样就可以得出相对于未处理的对照(无任何测试物质的细胞培养基)的生长速率的结论。对于测试物质的每种剂量，进行了三次重复。整个测试进行了两次。
测试-物质：
| 标签 | 注释 | |
| 1 | 叶酸类乳膏 | 乳膏 |
| 2 | L-FTHF钙 | 252,6mg淡黄色粉末 |
| 3 | 葡萄糖酸钠 | 251,4mg白色粉末 |
| 4 | L-MTHF二胆碱 | 251,7mg白色粉末 |
| 5 | L-FTHF二精氨酸 | 250,8mg白色粉末 |
| 6 | L-FTHF钙 | 50,3mg淡黄色粉末 |
| 7 | 葡萄糖酸钠 | 51,2mg白色粉末 |
| 8 | L-MTHF二胆碱 | 50mg白色粉末 |
| 9 | L-FTHF二精氨酸 | 50,4mg白色粉末 |
溶解样品的说明
用于测定的溶液如下制备：
L-FTHF钙(左旋甲酰四氢叶酸钙(levoleucovorin calcium)、左亚叶酸钙、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸钙盐)(2.5％)：将125mg L-FTHF Ca和125mg葡萄糖酸钠混合，并且用4.25g双蒸馏水溶解。
L-MTHF(2.5％)：添加125mg L-MTHF二胆碱盐(5-甲基-(6S)-四氢叶酸二胆碱盐)，并且用4.875g双蒸馏水溶解。
L-FTHF(2.5％)：添加125mg L-FTHF二精氨酸盐(,5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸二L-精氨酸盐)，并且用4.875g双蒸馏水溶解。
叶酸类乳膏(0.25％的左亚叶酸钙)：如制造商递送来使用叶酸类乳膏，并且保存在冰箱中。
在初步实验中，测定了可用剂量。因为用于刮擦测定的培养物是单层细胞培养物，其比用于生物利用度的器官型皮肤模型更显著敏感，所以不可能用未稀释的溶液和制剂处理这些细胞培养物。
对于该测试，将角质形成细胞接种在96孔板上，并且与溶液或乳膏的五种稀释液一起温育24小时。随后，加入活体染料，最终，通过光度法定量由活细胞中的活体染料转化引起的颜色变化。
图1和图2示出了测试物质的可用剂量的确定。通过活细胞将活体染料MTT转化后，在单层培养中用角质形成细胞进行细胞毒性测试。浓度数据是基于未稀释的溶液或乳膏(＝100％)。处理时间＝24h.未处理的培养物用作阴性对照。SDS用作阳性对照(“死亡对照”)。N＝6+SEM
根据剂量测定的结果，可以使用0.00022％浓度的叶酸类乳膏(生存力＝对照的70％)。可以从0.13％的浓度使用L-FTHF Ca。可以从0.14％的浓度使用L-MTHF二胆碱，并且从0.12％的浓度使用L-FTHF二精氨酸。通过非线性回归(Hill斜率,GraphPad Prism 5.04)计算IC70值。术语IC70表示处理的细胞培养物的生存力降低至未处理的对照的70％的浓度。IC70通常被称为毒性和无毒作用之间的边界。
另外，在准备刮擦测定中，检查了是否可以影响角质形成细胞的生长速率。在这种情况下，使用的培养基诸如无血清培养基可能会引起各个细胞的最佳生长，并且可能无法进一步加速生长。但是，发现使用的培养基没有导致细胞的最大增殖速率(参见图3)。因此，可以用未改变的标准培养基进行进一步的实验。
对于此研究，将角质形成细胞稀释接种至96孔板中。接种后24小时，将标准培养基替换为不同钙浓度的培养基。24小时后，通过各自活体染料(MTT，3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)的转化来测定活细胞的数量。
图3示出了角质形成细胞的生长实验。培养基中钙含量的变化部分导致更快的生长。N＝6+SEM
这示出了与在标准培养基中培养的细胞相比，生长速率的提高是可能的。因此，选择标准培养基作为刮擦测定中补充的基础，因为没有必要为了能够显示出生长加速而选择剥夺型培养基。标准培养基也用作对照。作为额外的对照，将牛血清白蛋白(FBS)添加至标准培养基中，因为预计其中所包含的生长因子会加速角质形成细胞的生长，并且因此提供了其他参考。
图4和5示出了6h或24h后诱导的刮擦的无细胞面积。测量值表示为各自处理组的起始面积的百分比。该线表示对照的水平(＝标准培养基)。柱越小，刮擦处越快，即无细胞区域重新长出细胞。对于每个处理组，在三个单独的培养物中测试了三个浓度(N＝3)+SEM。
6小时后，仍未实现显著的增加，处理组仅轻微不同。24小时后，可以清楚地看到叶酸溶液比标准培养基和FBS对照更好地促进生长。两种较高浓度的叶酸类乳膏出人意料地阻碍了生长。最高浓度甚至导致培养物死亡(柱未显示)。这是无法预料的，因为在最高浓度的预测试后仅观察到了轻微的有毒作用。这可能是方法上的问题，因为由损伤引起的压力可能会增加培养物的敏感性。叶酸类溶液以相似的方式促进生长。唯一突出的是L-FTHF二精氨酸(绿色)促进了“治愈”的剂量依赖性逆转。但是，由于差异不显著，因此可能会偶然发生此结果。
总体而言，在处理组之间伤口面积生长的差异并不显著，这可能是由于处理组的一式三份之间的相对较大的变化。
图5A、5B和5C示出了0.1％的L-MTHF从左至0h、6h之后和24h之后的照片。画线表示为分析程序测定的自由伤口表面。6h后几乎没有任何表面是长满的，24h后，其变得很难标记无细胞区域。
实施例3生物利用度
为了测试组织诸如皮肤中的生物利用度，使用了从原发人角质形成细胞生成的重建皮肤模型(epiCS,CS-1001,CellSystems,Troisdorf)。这些模型显示出与人皮肤非常相似的屏障。经常将重建皮肤模型用作测试模型，用于化妆品原料的腐蚀性或刺激作用的批准相关的测定。皮肤模型通常可以用成品进行处理，因为它们旨在供消费者使用。然而，在用测试产品处理皮肤模型之前，要对模型的耐受性进行评估，以避免过量。
如上所述，将皮肤模型在多孔膜上进行培养。在其上生长的皮肤细胞将顶端隔室(具有皮肤模型)和基底隔室(具有营养培养基)分开。因此，从顶端至基底隔室的大量转运几乎完全可能通过细胞进行。对于此的唯一的替代是细胞间扩散，但是由于功能性紧密连接，仅对于少数分子才可能，并且程度非常有限。为了测定产品的生物利用度，在使用前借助于阻力测定检查屏障是否泄漏。在本实验中不使用在顶端和基底部分之间的电阻显著低于平均的模型。然后用测试产品局部处理合适的皮肤模型。在4h、8h和24h之后，在模型的基底部分取出培养基样品，以检查叶酸类化合物的存在和浓度。每个测试产品和对照均以各自三个重复浓度进行测试。重复研究以从两次独立运行中获得结果。培养基样品的叶酸类化合物含量的测定从24h值的分析开始。由于这些样品已经包含叶酸类化合物，如果必要的话，随后检查进一步的时间点，为了能够对摄取动力学进行成像。
培养基样品的分析是通过在商业服务提供商处建立的LC/MS方法进行的。该方法的灵敏度在1nmol/L的范围内。在研究开始之前，进行了可行性或预先测试的评估，为了能够评估该方法的适用性。该方法的灵敏度被证明足以分析生物利用度。
在初步实验中，将与实施例2中描述的相同的100μL溶解的测试物质局部施用于三个皮肤模型中的每一个。在三个模型上，仅施用了100μL的水。皮肤模型各自具有0.6cm2的表面。温育24小时后，从模型中取出培养基样品并且冷冻用于初步分析。然后将模型洗涤并且与活体染料(刃天青)温育以测定模型中的活细胞的数量。这样做是为了测定治疗是否对细胞导致负面影响，这当然也会损害皮肤模型的屏障功能。
图6和7示出了用100μL的测试物质或水的每一种局部处理24小时后，皮肤模型细胞的相对活力。将活性染料(刃天青)的荧光值相对于对照(＝100％)进行归一化。N＝3+SEM的各轮结果。
发现该轮中处理没有对皮肤模型的生存力产生不利影响。与对照相比，使用三种测试物质，处理甚至似乎可以导致活力的轻微增加。在第二阶段中，观察到在对照组中有86％用叶酸类乳膏治疗后，其生存力轻微减少。但是，这种低幅度的下降不被视为有毒作用。因此，模型的生存力并未受到处理的显著影响。因此，假定皮肤模型的屏障功能没有受到损害。因此，可以在24小时内用未稀释的溶液或乳膏处理模型。与根据OECD TG 439进行刺激作用测试(其中，模型用测试物质仅处理15分钟)相比，在24小时内处理更具挑战性。因此，对于所测试的溶液和乳膏，可以认为与人体皮肤具有很好的相容性。
由于对一些测试样品的初步分析示出非常强的叶酸类化合物信号可以被测量到，这可能由在分析期间分离柱引起的问题，在分析之前有必要稀释测试样品。此外，局部施用量各自降低至50μL。此外，在主要实验中，底部隔室未充满培养基(包含叶酸)，而是充满了1mL Hank平衡盐溶液(没有叶酸)。然后与测试物质温育24小时然后，将皮肤模型再次与刃天青温育。以便能够测定模型的可能降低的活力。在主要试验中，完成了两次独立的进程。
用L-MTHF二胆碱孵育后在培养基中测定的甲基叶酸类化合物峰在校准线之外(图9、11、13、16和21)。这也适用于24小时后的甲酰基叶酸类化合物浓度(图14、17和22)。虽然这些峰已经被内插，但是它们的绝对值被认为是不确定的。但是绝对可以认为它们是非常高的。
对于第一轮分析中测量的一些样品，未考虑甲酰基叶酸类化合物含量(第一轮4h和24h)。因此，这些样品不具有甲酰基叶酸类化合物含量数据或只具有一次进程(one-pass)数据。
图8A、8B和9示出了在该轮中皮肤模型下隔室中的叶酸或甲基叶酸类化合物浓度的测定。图8B中、图8A的柱以不同的比例显示。在各自情况下，均分析了100μL的溶液。N＝3+SEM。
处理组的皮肤模型在叶酸释放方面几乎没有差异。与之不同，模型之间测量的甲基叶酸类化合物浓度差异很大。在补充有L-MTHF二胆碱的模型中，测量出比用L-FTHF或叶酸类乳膏补充的模型中的浓度显著更高的浓度。叶酸浓度与最大测量的甲基叶酸类化合物浓度之间的差异特别大(图9)。
图10A、10B和11示出了第二轮中皮肤模型下隔室中叶酸或甲基叶酸类化合物的浓度的测定。在各自情况下均分析了100μl溶液。N＝3+SEM。
两轮一致显示出非常相似的4小时后隔室中的叶酸浓度(图8A、8B和10)。由于用测试物质处理之前，用包含营养补充的叶酸的培养基来建模型，可以认为此处测定的值仍部分来源于该培养基的残留物，这些残留物会逐渐从细胞释放出来，由于局部提供更多的叶酸类化合物。模型之间的叶酸浓度在4小时后相对相似，并且因此显然不依赖于补充。示出的微小差异(图8A、8B和10A，10B)并不显著(ANOVA，GraphPad Prism 5.04)。与之形成对比，在处理4小时后的模型中发现缓冲液中甲基叶酸类化合物的量非常不同(图9和11)。基于这些结果，可以读出叶酸制剂的不同生物利用度。叶酸类乳膏的浓度是液体产品的十分之一，但是接受隔室中示出甲基叶酸类化合物浓度仅为六分之一至七分之一。
图12A、12B、13和14示出了第一轮8小时后皮肤隔室中叶酸、甲基叶酸类化合物、甲酰基叶酸类化合物浓度的测量。在各自情况下均分析了100μl溶液。N＝3+SEM。
图15A、15B、16和17示出了第二轮8小时后皮肤模型中叶酸、甲基叶酸类化合物、甲酰基叶酸类化合物浓度的测定。在各自情况下均分析了100μl溶液。N＝3+SEM。
8小时后，皮肤模型隔室中的叶酸浓度几乎不超过4小时值(图12、15，与图8A、8B和10相比)。与之形成对比，甲基叶酸类化合物的值至少部分显示出明显的增加(图13和14)。L-MTHF二胆碱引起最高浓度。在用叶酸类乳膏、L-FTHF Ca和L-FTHF二精氨酸补充后，接受隔室(基底)中的甲酰基叶酸类化合物浓度(图14和17)与用L-MTHF二胆碱补充后的甲基叶酸类化合物浓度(图13和17)16)相似。在L-MTHF之后不能在样品中检测到甲酰基叶酸类化合物。甲酰基叶酸类化合物不能由甲基叶酸类化合物形成或不能仅经由能源消耗代谢途径形成。
图18A、18B和19示出了第一轮24h后皮肤模型下隔室中的叶酸、甲基叶酸类化合物浓度的测定。在各自情况下均分析了100μl溶液。N＝3+SEM。
图20A、20B、21和22示出了第二轮24小时后皮肤模型隔室中的叶酸、甲基叶酸类化合物、甲酰基叶酸类化合物浓度的测定。在各自情况下均分析了100μl溶液。N＝3+SEM。
24h后(图18A、18B、20A和20B)，叶酸(部分)和甲基叶酸类化合物两者的浓度均比4h和8h后的更高。用L-FTHF Ca处理的皮肤模型中的叶酸浓度是依次相似的其他皮肤模型中叶酸浓度的两倍。但是，与测量的甲基叶酸类化合物和甲酰基叶酸类化合物浓度相比，叶酸浓度是可以忽略的。甲基叶酸类化合物水平之间的差异非常大(图19和21)。L-MTHF下样品的峰比最高标准显著更高。同样，用L-FTHF Ca处理的模型中，甲基叶酸类化合物的浓度相对较高。用L-FTHF二精氨酸处理的模型中，溶液浓度大约为其一半，并且叶酸类乳膏产生最低值(除对照外)108nmol/L。该浓度再次比4h后(大约3nmol/L)显著更高(图19和21)。L-MTHF二胆碱后不能在样品中检测到甲酰基叶酸类化合物，因为甲酰基叶酸类化合物不能由甲基叶酸类化合物或不能仅通过能源消耗的代谢途径形成(图22)。在另一方面，在所有其他样品中(对照除外)可以很容易地测量到。
在生物利用度研究开始时，施用50μl的溶液(25mg/ml或60mmol/l)和乳膏(2.5mg/ml或6mmol/L)。在底部隔室中，最初装载1mL的每个HBSS。上面提到的图中示出的结果是由该缓冲液量的100μL等分样品测定的。
在顶端隔室中，补充3μmol的叶酸类化合物(溶液)或0.3μmol的叶酸类化合物(50μL中)。
L-FTHF钙，补充24h后，在基底隔室中最大值约200nmol/L叶酸类化合物。补充24h后，叶酸类乳膏，测定值为29nmol/L。
补充24h后，测量的甲基叶酸类化合物最大为120μmol/L(24h L-MTHF)；对于叶酸类乳膏，测定值为47nmol/L。
测量的甲酰基叶酸类化合物最大为150μmol/L(24h L-FTHF Ca.)。此时，对于叶酸乳膏，测量值为30.21μmol/L。
在刮擦测定中的24小时后，用各种叶酸类化合物制剂补充导致显著加速了人工伤口的再生。与未处理的对照相比，该研究是在原代上皮细胞的单层细胞苔(lawn)上进行的。
重建的皮肤模型在补充后，可以证明来自制剂的甲基叶酸类化合物或甲酰基叶酸类化合物的生物利用度。局部提供的叶酸衍生物通过模型组构转运，并被细胞部分代谢。局部提供的甲酰基叶酸类化合物的部分被代谢为甲基叶酸类化合物，其他部分则通过组织转运。相反，局部提供的甲基叶酸原样通过皮肤模型的组织转运，并且不被代谢成甲酰基叶酸。在甲酰基叶酸类化合物方面，从叶酸类乳膏中摄取的有效性(以转运记录)是从纯叶酸类溶液(L-FTHF Ca)中摄取的两倍好。在皮肤模型的基底隔室中也测定了叶酸。但是，测量的浓度远低于甲基或甲酰基叶酸类化合物的浓度。因此，测量的叶酸可能来自用于皮肤模型生长的培养基，并且在实验过程中再次被细胞释放。
实施例4
在进一步的实验中，检测了左旋甲酰四氢叶酸钙是否能够穿透皮肤。通过拉曼光谱法测定穿透深度。测量设备是具有60x浸没透镜的逆拉曼显微镜3510型和RiverDRotterdam公司的评价软件SkinTools，并且该方法是每次应用10个分析，每个测量点5秒的测量时间，2μm的7步，4μm的4步，在785nm的激光激发波长下，400-1800cm-1的光谱范围内。用包含各种皮肤和设备特定光谱的软件SkinTools生成信号。用户可以将自己的光谱添加至库中。经由CLS程序(最小二乘法)进行评价。信号输出为相对于角蛋白的拟合系数归一化的拟合系数。
为了量化表示的结果，必须用标准系列进行校准(参见表1和表2)。首先，确定牛血清白蛋白(BSA)的敏感性，并且以g/ml的质量浓度BSA相对于BSA拟合系数绘图。固定为零的线性回归给出斜率S。对于活性物质，以mmol/ml的摩尔浓度相对于药物系数乘以BSA拟合系数绘图。这给出了活性成分的斜率SA。利用斜率，可以创建药物的所谓的量化因子(SA/S＝C)。乘以因子C，活性物质的拟合系数变为量化的值，单位为mmol/g角蛋白。
用于测定分析系统对角蛋白敏感性的标准系列是：
表1
| 标准 | BSA(g/ml) |
| 标准0 | 0.0000 |
| 标准1 | 0.0201 |
| 标准2 | 0.0409 |
| 标准3 | 0.0600 |
用于测定左旋甲酰四氢叶酸钙的量化系数的标准系列：
表2
| 标准 | 左旋甲酰四氢叶酸钙(mmol/ml) |
| 标准0 | 0.0000 |
| 标准1 | 0.0050 |
| 标准2 | 0.0098 |
| 标准3 | 0.0147 |
对受试者的皮肤的药物或安慰剂(葡萄糖酸钠)的施用如下进行：将20μL移液至过敏贴片中，并且然后将其粘在受试者的前臂上30、60、120和240分钟的时间。在施用时间结束时，移除过敏贴。在测定拉曼轮廓之前，用干纸巾擦拭处理的皮肤区域。
下表列出了测定的拟合系数fi和量化因子Ci：
| 标准 | f<sub>BSA</sub> | f<sub>左旋甲酰四氢叶酸钙</sub>f<sub>BSA</sub> |
| 标准0 | -3.36x 10<sup>-6</sup> | -3.45x 10<sup>-2</sup> |
| 标准1 | 3.75x 10<sup>-5</sup> | 2.46x 10<sup>-1</sup> |
| 标准2 | 9.36x 10<sup>-5</sup> | 4.65x 10<sup>-1</sup> |
| 标准3 | 1.25x 10<sup>-4</sup> | 7.02x 10<sup>-1</sup> |
BSA的斜率S和活性物质的斜率SA以及量化系数Ci：
图23示出了在30至240分钟的施用时间中左旋甲酰四氢叶酸钙的分布。在皮肤的顶层5μm和更深层中，都存在增加的左旋甲酰四氢叶酸钙浓度的趋势。但是，各个分布的标准偏差(此处未示出)很大。
下表示出了测定的渗透到皮肤中的每面积活性物质的含量。从皮肤表面到30μm的深度评价分布。随时间推移，左旋甲酰四氢叶酸的浓度有增加的趋势。皮肤中的活性成分与施用量相比的比例是在240分钟的施用时间下10％：
实施例5
实施例1中描述的包括乳膏的叶酸用于治疗5名患有不同皮肤问题的患者，即神经性皮炎和银屑病的患者。在最长达21天的治疗过程中，症状大量降低。一名已经传统方式治疗了几年的患者，患有毛囊炎性脱发。如图24所示，用叶酸类乳膏治疗3周的时间后，导致症状几乎完全消退，并且皮肤愈合。最长达9个月的时间没有发生复发，并且皮肤保持其正常外观。
用根据本发明的叶酸类化合物制剂治疗患有神经性皮炎的儿童，持续三周时间。治疗期间症状减轻，皮肤完全愈合。停止治疗后没有发生复发。
Claims (20)
1.一种包括至少一种叶酸类化合物的制剂，用于治疗上皮组织刺激和疾患的用途，其特征在于，所述用途是局部用途。
2.根据权利要求1所述的用于治疗上皮组织刺激和疾患的用途的包括至少一种叶酸类化合物的制剂，其特征在于，所述组织是皮肤。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗皮肤刺激和皮肤疾患的用途的包括至少一种叶酸类化合物的制剂，其特征在于，所述皮肤疾患是炎性皮肤疾患。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗皮肤刺激和皮肤疾患的用途的包括至少一种叶酸类化合物的制剂，其特征在于，所述皮肤疾患是银屑病。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗皮肤刺激和皮肤疾患的用途的包括至少一种叶酸类化合物的制剂，其特征在于，所述皮肤疾患是皮炎或神经性皮炎。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗皮肤刺激和皮肤疾患的用途的包括至少一种叶酸类化合物的制剂，其特征在于，所述皮肤疾患是慢性伤口。
7.叶酸类化合物制剂，包括：
·生理有效量的至少一种叶酸类化合物盐，其中，所述叶酸类化合物盐的阳离子选自由以下组成的组:精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍、葡糖胺和二甲基氨基乙醇，
·用于形成载体基质的常规化合物。
8.根据权利要求7所述的叶酸类化合物制剂，包括
·生理有效量的至少一种叶酸类化合物盐，其中，所述叶酸类化合物盐的阴离子选自由以下组成的组:5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6RS)-四氢叶酸、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6RS)-四氢叶酸、(6S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5,10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、5,10-二甲酰基-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-10-甲酰基-(6S)-四氢叶酸.
·用于形成载体基质的常规化合物。
9.根据权利要求7或8所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述制剂包括浓度为基于所述叶酸类化合物制剂的总重量的0.01重量％至2.5重量％的叶酸类化合物，所述制剂为微乳液、水包油乳液、油包水乳液、纳米颗粒制剂、凝胶制剂、喷雾制剂。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，
所述制剂包括充分混合的以下相：A相、B相、C相和任选的D相，其中：
·A相包括油，
·B相包括甘油和乳化剂，
·C相包括生理有效量的至少一种叶酸类化合物，
·任选的D相包括种消光剂。
11.根据权利要求10所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述制剂的C相包括生理有效量的至少一种叶酸类化合物盐，其中，所述叶酸类化合物盐的阳离子选自由以下组成的组:精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍、葡糖胺和二甲基氨基乙醇。
12.根据权利要求10或11所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述制剂的C相包括生理有效量的至少一种叶酸类化合物盐，其中，所述叶酸类化合物盐的阴离子选自由以下组成的组:5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6RS)-四氢叶酸、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6RS)-四氢叶酸、(6S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5,10-二甲酰基-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-10-甲酰基-(6S)-四氢叶酸。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述制剂包括选自由以下组成的组的至少一种额外的化合物：精氨酸、精氨酸酯、胆碱、乙酰胆碱、葡糖胺、二甲基氨基乙醇、维生素B复合物和维生素D。
14.根据权利要求7至13中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述C相包括每毫升极性溶剂0.1至1000mg的叶酸类化合物的精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基双胍、苯基乙基双胍、葡糖胺和二甲基氨基乙醇、钙、镁、钠或锌盐。
15.根据权利要求7至14中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述制剂包括选自由以下组成的组的至少一种化合物：葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、甘油磷酸二钠盐和甘油磷酸二钾盐。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述A相的油包括中链甘油三酯，其中，脂肪酸具有C6至C12范围内的链长，以及任选地包括二碳酸醇，其中，所述二碳酸具有C2至C10范围内的链长，以及所述醇选自自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、戊基醇。
17.根据权利要求16所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述油是辛酸/癸酸甘油三酯。
18.根据权利要求7至17中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，B相的所述乳化剂具有的HLB值等于或大于5。
19.根据权利要求7至18中任一项所述的叶酸类化合物制剂，其特征在于，所述乳化剂是链长在C14至C20范围内的饱和脂肪酸的蔗糖酯，优选地为蔗糖硬脂酸酯，所有的蔗糖酯具有的HLB值等于或大于5。
20.葡萄糖酸盐或甘油磷酸盐在用于治疗皮肤刺激和皮肤疾患的根据权利要求7至19中任一项所述的叶酸类化合物制剂中的用途，所述葡萄糖酸盐或所述甘油磷酸盐充当用于叶酸类化合物盐向皮肤中渗透的渗透增强剂。
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