CN112321425A - 一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的4‑(3‑溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，涉及药物化学领域；提出了一种采用1‑溴‑3‑苯丙烷经两步一锅法合成4‑(3‑溴丙基)苯甲酸甲酯的新方案，为4‑(3‑溴丙基)苯甲酸甲酯的制备合成提供了新的合成路线；并且，本发明的合成方案中反应物采用常见原料，反应条件适宜，以相较于现有技术显著降低的成本合成终产物，制备工艺较为简单，成本低，可大规模进行生产，并为其衍生物的合成提供合成思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特点是骨量低，骨组织恶化，导致骨骼脆性增加，易骨折。例如：在美国每年有超过130万例骨折，其中包括50万例脊柱骨折、25万例髋部骨折和24万例腕部骨折。髋部骨折是骨质疏松症最严重的后果，5-20％的患者在一年内死亡，超过50％的幸存者丧失行为能力。而4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯是治疗骨质疏松症药物的一个重要中间体。
专利CN102757444A、US2002065308A1均公开了4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成路线，分别为：
上述2条合成路线步骤都是3步，如果放大起来都较为繁琐，尤其是第二步还用到较多的副原料以及较贵的催化剂，每步都需层析柱纯化；上述2条合成路线的总收率分别约为24％和52％，终产物收率低，并且成本高。
发明内容
本发明目的在于提供一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，采用两步一锅法在适宜的反应条件合成4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯，取代基位置确定，反应步骤少、并且产率较高。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，合成路线如下所示：
具体合成过程为：在-5～5℃温度条件下，将三氯化铝加到化合物(1)1-溴-3-苯丙烷与草酰氯的非质子性溶剂中，形成混合溶液，混合溶液在室温下反应0.5h～3h；反应结束后，直接向降温至-5～5℃的反应液中滴加甲醇，再将反应液在室温下反应1～3h；反应结束后，获得终产物化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯。
进一步的，所述化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝在三氯乙烯溶剂中的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，优选为1：1.1：1.05。
进一步的，所述化合物(1)1-溴-3-苯丙烷在非质子性溶剂中的浓度为30～70g/L，优选为，50g/L。
进一步的，所述非质子性溶剂为三氯乙烯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、硝基苯、二硫化碳、乙酸乙酯、DMA或DMSO。
进一步的，当非质子性溶剂为三氯乙烯时，三氯乙烯溶剂与甲醇的体积比为0.5～1.5，优选为0.5。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，获得了如下有益效果：
本发明提出了一种在适宜反应条件合成4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的方法，该方法采用1-溴-3-苯丙烷经两步一锅法合成4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯，为4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的制备合成提供了一种新合成路线；本发明初始反应物1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝为市售可得的常见原料，反应在室温下进行，制备工艺较为简单，成本低，可工业化生产。本发明通过采用相较于现有技术方法的较高的收率、以低成本的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法制备药物中间体4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯，显著降低用于制备治疗骨质疏松症药物的生产成本，进一步促进治疗骨质疏松症推广和普及。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不定义包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。
本发明采用两步一锅法合成4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯，合成路线如下所示：
具体合成过程为：在-5～5℃温度条件下，将三氯化铝加到化合物(1)1-溴-3-苯丙烷与草酰氯的非质子性溶剂中，形成混合溶液，混合溶液中化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)、化合物(1)1-溴-3-苯丙烷在混合溶液中的浓度为30～70g/L，混合溶液在室温下反应0.5h～3h；反应结束后，直接向降温至-5～5℃的反应液中滴加甲醇，再将反应液在室温下反应1～3h；反应结束后，获得终产物化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯；一般，非质子性溶剂可选择三氯乙烯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、硝基苯、二硫化碳、乙酸乙酯、DMA或DMSO，当选择三氯乙烯作为溶剂时，反应液中三氯乙烯与甲醇的体积比应为0.5～2。
其中，经由化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝在非质子性溶剂中发生傅克反应的机理如下所示。
下面结合具体实施例对本发明的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的一锅法合成过程作进一步具体介绍。
实施例1
将1-溴-3-苯丙烷(200g,1eq,1.0mol)和草酰氯(140g,1.1eq,1.11mol)加入到4L三氯乙烯中，在0℃下慢慢加入三氯化铝(140.6g,1.05eq,1.05mol)，混合溶液在室温下搅拌反应0.5h，经TLC检测反应完全直接进行下一步，此时反应液的主要成分为化合物(2)4-(3-溴丙基)苯甲酰氯；将反应液控温到0℃，再慢慢加入2L甲醇，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，反应液冲冰水，经二氯甲烷萃取，反洗干燥旋干，拌样过柱后得化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(107g，0.41mol，收率40.72％)。
终产物化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯核磁氢谱如图1所示：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),3.91(s,2H),3.38(d,J＝6.5Hz,1H),2.84(s,1H),2.23–2.14(m,1H).
实施例2-8的制备方法同实施例1，改变第一步化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝在三氯乙烯中的摩尔比、质量浓度和反应时间，在室温下，测得化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的收率如表1所示。
从表1中所示的实施例收率结果可知，当化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝在三氯乙烯中的摩尔比为1：1.1：1.05、1-溴-3-苯丙烷在三氯乙烯中的浓度为50g/L、反应时长0.5h时，产物化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的收率最高。如下表所示，实施例2至4，相对于优选反应条件下的实施例1，改变第一步1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝的摩尔比，比值由1：1：1提高至1：1.1：1.05时，收率提高；但当摩尔比值继续增加时，收率反而降低；这可归因于草酰氯和三氯化铝的摩尔比增加，导致上邻位酰氯的副产物增加，因此反应选择性降低、化合物(3)的收率降低。
表1 调整化合物(1)制备化合物(2)反应条件对终产物收率的影响
通过对实施例5、实施例6，与优选反应条件下的实施例1的比较，1-溴-3-苯丙烷在三氯乙烯中的浓度为50g/L，化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的收率最高。通过对实施例7、实施例8，与优选反应条件下的实施例1的比较，第一步反应时间越长收率会略微降低。
实施例9至实施例13与实施例1的区别在于，改变第二步化合物(2)4-(3-溴丙基)苯甲酰氯生成化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯时反应液中三氯乙烯与甲醇的体积比和反应时间。具体反应条件如下表2所示。
表2 调整化合物(2)制备化合物(3)反应条件对终产物收率的影响
| 实施例 | 三氯乙烯与甲醇的体积比 | 反应时间(h) | 收率(％) |
| 1 | 2 | 2 | 40.72 |
| 9 | 1 | 2 | 39.16 |
| 10 | 0.5 | 2 | 38.23 |
| 11 | 2 | 1 | 15.89 |
| 12 | 2 | 3 | 40.72 |
| 13 | 2 | 4 | 40.72 |
通过对实施例9、实施例10，与优选反应条件下的实施例1的比较，第二步甲醇与三氯乙烯反应液的体积比越大，收率越低。实施例11至13，相对于优选反应条件下的实施例1，改变第二步反应时间，1h延长至2h时，收率提高；继续延长反应时间时，收率不变，即反应完全。第二步三氯乙烯反应液与甲醇的体积比体积比为0.5、反应时间为2h，产物化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的收率最高。
实施例14至实施例17与实施例1的区别在于，改变第一步合成化合物(2)4-(3-溴丙基)苯甲酰氯三氯乙烯时采用的非质子性溶剂的选择。具体反应条件如下表3所示。
表3 调整化合物(1)制备化合物(2)溶剂对终产物收率的影响
| 实施例 | 非质子性溶剂 | 收率(％) |
| 1 | 三氯乙烯 | 40.72 |
| 14 | 二氯甲烷 | 26.58 |
| 15 | 二氯乙烷 | 37.27 |
| 16 | 氯仿 | 38.30 |
| 17 | 乙酸乙酯 | 23.91 |
通过对实施例14至实施例17终产物收率的对比分析，本发明采用三氯乙烯能获得更高的产物收率，主要归因于于溶剂效应的影响。溶液中溶剂的物理化学性质，如溶剂的极性对溶质作用，影响化学反应平衡和反应速度，不同的溶剂对反应收率影响不一样，甚至可能得到不同的产物，即影响终产物的收率。
本发明采用成本低且容易获得的1-溴-3-苯丙烷，经两步一锅法合成4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯，为4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的制备提供新合成路线；本发明在无水三氯化铝催化下，通过控制与1-溴-3-苯丙烷、草酰氯反应的摩尔比，选择性地傅-克取代反应(Friedel-Crafts)，生成1-溴-3-苯丙烷对位产物(即4-(3-溴丙基)苯甲酰氯)；下一步反应液直接加入甲醇，搅拌反应即可得到化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯。本发明制备工艺较为简单，可工业化生产；并且，通过以相较于现有技术的较低成本提高终产物4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的产率，能进一步以4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯作为中间体制备骨质疏松症药物的生产成本，促进治疗骨质疏松症药物推广和普及。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
Claims (8)
1.一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
具体合成过程为：在-5～5℃温度条件下，将三氯化铝加到化合物(1)1-溴-3-苯丙烷与草酰氯的非质子性溶剂中，形成混合溶液，混合溶液在室温下反应0.5h～3h；反应结束后，直接向降温至-5～5℃的反应液中滴加甲醇，再将反应液在室温下反应1～3h；反应结束后，获得终产物化合物(3)4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝在非质子性溶剂中的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
3.根据权利要求2所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物(1)1-溴-3-苯丙烷、草酰氯和三氯化铝在非质子性溶剂中的摩尔比为1：1.1：1.05。
4.根据权利要求1所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物(1)1-溴-3-苯丙烷在非质子性溶剂中的浓度为30～70g/L。
5.根据权利要求5所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述化合物(1)1-溴-3-苯丙烷在非质子性溶剂中的浓度为50g/L。
6.根据权利要求1所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为三氯乙烯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、硝基苯、二硫化碳、乙酸乙酯、DMA或DMSO。
7.根据权利要求6所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，当所述非质子性溶剂选择三氯乙烯时，反应液中三氯乙烯与甲醇的体积比为0.5～2。
8.根据权利要求7所述的4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述三氯乙烯与甲醇的体积比为2。
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| CN102757444A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 江苏先声药物研究有限公司 | 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物 |
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