CN112313267A - 可生物降解聚合物 - Google Patents

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Abstract

一种聚合物，具有包含通过C3至C8二元酸交联的多羟基化聚合物的主链。

Description

可生物降解聚合物
技术领域
本发明涉及聚合物，并且具体涉及可降解聚合物，涉及包含这些聚合物的医疗设备以及使用该设备和聚合物的医疗方法。本发明具体涉及可降解的微球。
背景技术
治疗性栓塞是一种微创手术，将材料引入血管内产生闭塞，以减缓或停止血液流动。通常，这种材料通过导管输送，从腿部或手腕等外周点导航到目标部位。这种方法在治疗胃肠道出血、动静脉畸形、诸如肝癌的高血管恶性肿瘤、诸如子宫肌瘤的良性增生以及最近的良性前列腺增生(良性前列腺增生)等疾病方面非常有用。
生物相容性微球是有用的栓塞剂，因为它们可以很容易地递送到目标部位，并且可以根据血管大小在限定的尺寸范围内提供更可预测的栓塞。
已经提出了多种可降解微球。这些可能基于天然存在的聚合物，如白蛋白、明胶、壳聚糖或淀粉。然而，由于对聚合物本身或对污染物的敏感性，这类聚合物可能会引起人类的反应性反应。一些从动物源中提取的天然聚合物需要仔细控制污染物(诸如病毒)，或者可能具有自然发生的变异性，导致聚合物及其特性存在潜在的源到源的变化。
也有人提出了合成聚合物。其中应用最广泛的合成可生物降解聚合物是聚酯，诸如聚乳酸、聚乙交酯或这些聚合物的共聚物，如聚乙丙交酯。这些聚合物通常是固体和刚性的，具有较差的可压缩性，当用于制造微球时，可导致导管堵塞。虽然这些材料可以被制成结合有药物，例如在制造过程中通过将药物混合到聚合物中，但由于材料的疏水性，这通常仅限于亲脂性药物或固体制剂。此外，由于聚合物通常是单体的，药物的释放受聚合物的降解制约，因此可能相对缓慢。此外，合成后很难从材料中去除溶剂残留物，因此材料中可能会有微量。
合成可生物降解聚合物的另一个缺点是，必须对分解产物进行广泛的表征，以保证安全和从体内清除，因此开发时间长，成本高。
发明内容
发明人已经确定，本发明的聚合物可以解决上述问题中的一个或多个问题。
因此，在第一方面，本发明提供了具有包含多羟基聚合物的主链的聚合物，该多羟基聚合物由C3至C8的二元羧酸交联。该方面还提供了可通过将具有多羟基聚合物主链的聚合物与C3至C8的二元羧酸交联而获得的聚合物。
多羟基聚合物是由带有一个以上侧羟基的重复单元组成的聚合物。优选的多羟基聚合物包括由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的多元醇酯、聚羟烷基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸羟乙酯组成的聚合物，诸如聚羟乙基甲基丙烯酸酯；聚羟烷基丙烯酰胺和聚羟烷基甲基丙烯酰胺，诸如三羟甲基甲基丙烯酰胺；聚PEG丙烯酸酯和聚PEG甲基丙烯酸酯，聚合物包含乙烯醇，诸如聚乙烯醇或乙烯-乙烯醇共聚物；以及多糖，诸如淀粉、壳聚糖、糖原、纤维素，诸如甲基纤维素、海藻酸盐以及多糖胶，诸如卡拉胶、瓜尔胶、黄原胶、结兰胶、槐豆胶和阿拉伯胶。
具体地，优选聚合物是那些包含1，2-二元醇或1，3-二元醇基团的聚合物，更优选的是那些包含乙烯醇的聚合物，诸如聚乙烯醇(PVA)或乙烯-乙烯醇(EtVA)聚合物和共聚物。最优选的聚合物是PVA均聚物或共聚物或多糖。
PVA优选具有重量平均分子量(MW)在2000到180000之间，或200000Da，具体在2000或3000到67000之间。优选具有重量平均分子量67000Da或更少的PVA聚合物，因为在此重量范围内的PVA能够从体内迅速清除，特别是通过肾脏排泄。更优选地，PVA的重量平均分子量(MW)为2000到32000或10000到32000。
本文中的可生物降解聚合物具有在体内通过水解而裂解的链接，从而使聚合物分解。如本文进一步展示的，聚合物降解的周期可以通过改变诸如主链的平均分子量、主链与交联剂的摩尔比和交联剂的种类等参数进行调整。优选的聚合物在1小时到1年的时间内降解为可溶性组分。
多羟基聚合物可以由各种C3、C4、C5、C6、C7或C8二元酸交联，优选C3至C6二元酸。这些二元酸例如可以是C3、C4、C5、C6、C7或C8饱和二元酸、单元不饱和二元酸，在C6、C7和C8不饱和二元酸的情况下，可以是二元不饱和酸。在每种情况下，优选无支链的酸。
其中聚合物由C3至C8饱和二元酸交联，优选选自丙二酸、丁二酸和戊二酸。
饱和二元酸可以被选自-OH、＝O和-NH2的基团取代。当酸被酮取代时，优选为C4、C5、C6、C7或C8的α-酮酸，优选为α-酮戊二酸。另外，α-酮酸是草酰乙酸。当酸被一个氨基基团取代时，优选为天冬氨酸或谷氨酸。聚合物，其中包含PVA的聚合物由这种二元酸交联，是一个优选实施例。
当聚合物由C4至C8不饱和二元酸交联时，优选选自马来酸、富马酸或顺式或反式半乳糖酸，优选反式异构体。
在所有情况下，优选交联二元酸是人体中天然存在的，因为这种化合物容易代谢和/或从体内清除。这类酸的实例包括但不限于丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、戊烯二酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、草酰乙酸和α-酮戊二酸。
在本发明的一个实施例中，聚合物包含式1的基团：
Figure BDA0002841418990000031
其中
*是通过酯基与多羟基聚合物的连接点；
以及
其中Q是式1a的基团：
Figure BDA0002841418990000032
其中n是1到5，优选地为1到3；更优选地为1或2；
或者Q是C1-6的亚烷基或C2-6的亚烯基；优选地为C1-4的亚烷基或C2-4的亚烯基；其中亚烷基可选地用-OH或-NH2取代。优选单个取代。
在另一个实施例中，本发明提供了一种可通过将包含多羟基聚合物的聚合物与式II的化合物交联得到的聚合物，其中多羟基聚合物与式2的化合物之间形成了酯键；
Figure BDA0002841418990000033
其中X为-OH或合适的离去基团，以及其中离去基团选自咪唑基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、-O-烷基(诸如-O-(C1-6)烷基)、氯离子基团、溴离子基团、氟离子基团以及-O-酰基(如-O-(C1-6)酰基)。
其中X是-OH，氧可通过使用诸如DCC(N，N'-二环己基碳二亚胺)、EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺)和HOBt(羟基苯并三唑)等活化剂来活化。该反应通常在极性的非质子溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMF或其DMSO混合物中进行。反应可在升高的温度下进行，即大于20℃。
其中聚合物主链是或包含PVA，诸如PVA均聚物和共聚物，该聚合物包含式3的交联基团，该基团交联PVA。
Figure BDA0002841418990000041
本发明的第二方面提供了制造可生物降解聚合物的方法，该方法包含将多羟基聚合物与式2的化合物交联，以在多羟基聚合物与式2的化合物之间形成酯键从而交联聚合物；
Figure BDA0002841418990000042
其中X是-OH或合适的离去基团。该离去基团可以选自咪唑基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、-O-烷基，如-O-(C1-6)烷基、氯离子基团、溴离子基团、氟离子基团和-O-酰基，如上述的-O-(C1-6)-酰基。
在一个具体优选的实施例中，该聚合物是包含通过α-酮戊二酸交联的PVA(诸如PVA均聚物或共聚物)的聚合物。
聚合物可以被赋予各种功能。这些功能包括药物洗脱，通过将药物物理地加入到聚合物中，或通过将药物与聚合物的带电基团偶合；放射性，诸如通过将放射性同位素加入到聚合物中(例如作为粉末)，通过将包含同位素的部分与聚合物偶联，诸如含有放射性原子的化合物通过离子相互作用将放射性同位素与聚合物结合，(诸如通过聚合物上的带电基团或通过与结合到聚合物上的螯合基团的连接)。此外，可通过将可成像物质加入到聚合物中(例如作为粉末)，通过将包含可成像物质的部分与聚合物偶联，或通过离子相互作用将可成像物质与聚合物结合，(诸如通过聚合物上的带电基团或通过连接到与聚合物结合的螯合基团)来提供可成像性。
可成像物质使聚合物通过医学成像方式可见，如X射线、正电子发射成像(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)和核磁共振成像(MRI)。
X射线可成像物质包括碘、钡和钽。
正电子发射成像的物质包括18F(可以例如以18F-氟脱氧葡萄糖的形式加入并偶联到聚合物上)。SPECT可成像物质包括铊-201、锝-99m、碘-123和镓-67。
MRI可成像物质包括钆、铁(具体是作为超顺磁性氧化铁颗粒)、铂和锰。
可成像物质可以被偶联到聚合物上(诸如通过共价键、离子相互作用或通过螯合)，或者它可以被物理地结合到聚合物中，例如作为粉末(例如诸如铁或钽的金属颗粒或诸如硫酸钡的粉末状化合物)。
聚合物也可以通过超声成像(例如通过在聚合物内提供空隙或气泡)来成像。
本文所述的多羟基聚合物可通过在多羟基主链上提供侧基进行修饰，以提供一种以上的功能，如可成像性、螯合或药物的离子结合。这种侧基可以通过一个以上的羟基与主链偶合。侧基可以通过醚、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或环状缩醛基团(如1，3二氧杂环戊酮和1，3二氧杂环基团)偶联。
这种侧基可以在交联之前或之后偶联到主链上。在与预先形成的交联聚合物的偶联中，通过单一羟基进行偶联是优选的，因为它避免了意外的额外交联的可能性，例如，在侧基通过羟基化聚合物主链的多于一个的羟基进行偶联的情况下。
在一个实施例中，侧基可以带有正电荷或负电荷，在生理性pH(pH7.4)下能够可逆地结合带有相反的电荷化合物，诸如药物。可以使用各种带电基团，包括磺酸基、磷酸基、铵基、鏻和羧酸基团；羧酸基和磺酸基是优选的。
带电基团的示例包括C1-6支链或无支链烷基、C2-6支链或无支链烯基或C5-7芳基或杂芳基(优选苯基或苄基)，每个基团各自被1到3个选自-COOH、-OPO3H2和-SO3H的基团取代。在这些基团中，C1-6支链或无支链的烷基和C2-6支链或无支链的烯基带有1到3个羧酸或磺酸基团是优选的。
这种基团可以通过连接剂X，类似于下面详述的连接剂，或者，优选地，可以直接键合到聚合物主链上。
带电基团可以通过一个以上的羟基与聚合物主链偶联，但优选通过单个基团，特别是如果在聚合物被交联后与聚合物偶联。至于其它侧基，合适的偶联基团包括醚、酯、碳酸、氨基甲酸或环状缩醛基团，诸如1，3-二氧杂环戊酮，以及1，3-二氧六环基团。优选的偶联基团是醚、酯和1，3-二氧六环基团。醚和酯是优选的，特别是当用于在交联后偶联侧基时。
可能的侧基还包括包含一个以上诸如2、3或4个共价连接的碘的基团；优选这样的基团包含碘化的芳香基团，其具有2、3或4个共价连接到芳香环的碘，诸如苯环或苄基基团。在一种优选的方法中，该聚合物包含带有2至4个共价结合的碘的苯基基团。碘可以是这种环的唯一取代基，或者苯基基团可以另外包含一个或两个基团W，这些基团将在下面进一步描述。这种基团也可以通过偶联基团偶联到聚合物主链上，偶联基团为诸如醚基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、1，3-二氧杂环戊酮基和1，3-二氧六环基，特别是醚基、酯基和1，3-二氧六环基，这些偶联基团也在下面进一步描述。醚基和酯基是优选的，特别是如果使用后交联。
含碘的侧基的作用是为聚合物提供辐射性。这种基团可以通过连接剂X(如下文详述)与聚合物主链偶联，也可以直接与聚合物主链键合。
在一个实施例中，碘化侧基可以是式4a或4b的基团。
Figure BDA0002841418990000061
W各自选自-OH、-COOH、-SO3H、-OPO-3H2、-O-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)OH、-O-(C1-4烷基)R2、-O-(C2H5O)qR1-(C＝O)-O-C1-4烷基和-O-(C＝O)C1-4烷基；或者，可替代地，W可以是式-BZ的两性离子基团，尽管这样的-BZ基团是次优选的。
其中-OH、COOH、-OPO3H2和-SO3H可以呈药学上可接受的盐的形式。
X是单键或具有1到8个碳原子和任选1到4个选自O、N和S的杂原子的连接基团；尽管S是次优选的。
G是偶联基团，式I的基团通过该基团与聚合物偶联，该式I的基团选自醚基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、1，3-二氧杂环戊酮基和1，3-二氧六环基；特别是醚基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基，并且尤其是醚基或酯基。R1为H或C1-4烷基；
R2是-COOH、-SO3H或–OPO3H2；优选地为-COOH或-SO3H，
q是1到4的整数；
n是1到4的整数；优选地为2或3
p是0、1或2；优选地为1或2；并且
其中-COOH、-OPO3H2和-SO3H和酚-OH可以呈药学上可接受的盐的形式；
其中W是式-BZ的两性离子基团：B是单键，或直链的烷二基、氧化烯基、亚烷基、氧杂亚烷基或亚烷基(低聚氧化烯)基团，任选含有一个以上氟取代基；以及Z是两性离子的铵、鏻或锍的磷酸盐或膦酸酯基团。
基团Z是两性离子，并且作为阳离子基团，包含铵、鏻或锍基。优选地，阳离子为铵基。两性离子的阴离子是一个磷酸基团。它通常是磷酸二酯，或基于磷酸酯的基团。
一般在Z中，阴离子比阳离子更接近B(非磷酸酯甜菜碱)。但在某些两性离子中，阳离子比阴离子更接近B基团(以下称为磷酸酯甜菜碱)。
优选地在非磷酸酯甜菜碱中，Z是通式5的基团。
Figure BDA0002841418990000071
其中A3和A4部分是相同或不同的，它们是-O、-S、-NH-或一个价键；优选为-O-，以及W+是包含铵、鏻或锍阳离子基团的基团以及连接阴离子和阳离子部分的基团，该基团优选为C1-12烷二基基团，优选地其中W1+是下式中的基团：
-W2-N+R4 3、-W2-P+R5 3、-W2-S+R5 2或-W2-Het+；其中：
W2是1个以上，优选2-6个碳原子的烷二基，可选地包含一个以上的烯键式不饱和双键或三键、二取代的芳基(亚芳基)、亚烃基亚芳基、亚芳基亚烃基或亚烃基芳基亚烃基、环烷二基、亚烃基环烷基，环烷基亚烃基或亚烃基环烷基亚烃基，其中基团W1可选地包含一个以上的氟取代基和/或一个意思航的官能团；且基团R4相同或不同，且每个基团都是氢或1到4个碳原子的烷基，优选地为甲基或芳基，诸如苯基，或两个基团R4与它们所连接的氮原子一起形成含有5到7个原子的脂肪族杂环，或三个基团R4与它们所连接的氮原子一起形成每个环中含有5到7个原子的稠环结构，且可选地一个以上的基团R4被亲水官能团取代。
基团R5相同或不同，且每个基团都是R4或一个基团OR4，其中R4如上文所定义；以及
Het是含氮、磷或硫，优选含氮的芳香环，例如吡啶。
可如WO9301221所述制备化合物，其中Z符合其中W+为W1N+R4 3的通式。鏻和锍的类似物在WO9520407和WO9416749中描述。其中Z符合其中W1+为W2N+R4 3通式的化合物是优选的。
通常，式5的Z-基团具有优选的通式6。
Figure BDA0002841418990000081
其中基团R6是相同的或不同的，且每个基团都是氢或C1-4烷基，且m为1到4，其中优选地基团R6是相同的，优选地为甲基。该W基团的一个特别优选的示例是磷酰胆碱基。
Figure BDA0002841418990000082
在基于磷酸甜菜碱的基团中，Z可以具有通式7
Figure BDA0002841418990000083
其中
A5是价键，-O-、-S-或-NH-，优选地为-O-；
R7是价键(和A5一起)或烷二基、-C(O)亚烷基-或-C(O)NH亚烷基，优选地为烷二基，且优选地在烷二基链中含有1到6个碳原子；
W3是S、PR8或NR8；
基团R8或每个基团R8是氢或碳原子1到4的烷基或两个基团R8与它们所连接的杂原子一起形成一个5到7个原子的杂环；
R9是1到20个碳原子的烷二基，优选地为1到10个碳原子，更优选地为1到6个碳原子；
A6是单键，NH、S或O，优选地为O；以及
R10是羟基，C1-12烷基、C1-12烷氧基、C7-18芳烷基、C7-18烷氧基、C6-18芳香基或C6-18芳氧基。
包含通式7的基团的化合物可通过JP03031718B中所述的方法制成，其中氨基取代的化合物与磷杂环戊烷反应。
在包含通式7的基团的化合物中，优选
A5是单键；
R7是C2-6烷二基；
W3是NR8，其中每个R8是C1-4烷基；
R9是C2-6烷二基；
A6是O；以及
R10是C1-4烷氧基。
在磷酸酯甜菜碱，诸如具有式5和6的基团的那些中，以及非磷酸酯甜菜碱，例如具有式7的基团的那些中，B优选为键，C1-6支链或非支链烷二基，诸如亚甲基、乙烯基、丙烯基或丁烯基，或支链或非支链C1-6氧化烯基，诸如含氧亚甲基、氧乙烯基、氧丙烯基或氧丁烯基。
在存在的情况下，W优选地独立地选自-OH、-COOH、-SO3H、-O-(C2H5O)qR1、-O-(C1-4烷基)R2、(C＝O)-O-C1-4烷基和-O-(C＝O)C1-4烷基；特别是-OH、-COOH、-SO3H、-O-(C2H5O)qR1、-O-(C1-4烷基)R2；其中-SO3H、-COOH和酚-OH，可能是药学上可接受的盐的形式；
在本文的任何一种聚合物中，其中W是-O-(C1-4烷基)R2，优选地为-O-(C2-4烷基)R2以及更优选地为-O-(C3烷基)R2或-O-(C4烷基)R2。
连接体，X，优选为单键，或者是具有1到4个碳原子和可选地1个选自O和N的杂原子的连接基团；并且更优选地选自单键、(C1-4)亚烷基、(C1-4)氧亚烷基、氨基(C1-4)亚烷基。特别的示例包括单键、C1、C2或C3亚烷基、氧甲基或氧乙基、氨基亚甲基和氨基亚乙基。当存在连接体时，它特别是亚甲基、氧亚甲基或氨基亚甲基。最优选地为环与基团G直接键合，这样X是单键。
q优选地为1、2或3；尤其为2或3；
n优选地为2或3且最优选地为3；
R1优选地为H或甲基；以及
R2优选地为-COOH或-SO3H。
在一个优选的实施例中，式4a的碘化侧基中G是酯键且X是单键或(C1-4)亚烷基。在另一个优选的实施例中，式4a的基团中G是醚键且连接体X是单键或(C1-4)亚烷基，特别是(C1-4)亚烷基。在另一个优选的实施例中，式4b的基团中连接体X是单键、(C1-4)亚烷基、(C1-4)氧乙亚基、氨基(C1-4)亚烷基。在本实施例中，X的特别优选实例包括单键、C1、C2或C3亚烷基、氧甲基或氧乙基、氨基亚甲基和氨基亚乙基。在本实施例中，当存在连接体时，它特别是亚甲基、氧亚甲基或氨基亚甲基，并且最优选地，在本实施例中，X是单键。在这些优选的每个实施例中，聚合物优选地是或包含PVA。
基于上述原因，在聚合物交联后形成侧基的情况下，优选式IVa的侧基，特别是G选自醚基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基，且尤其是醚基或酯基。
优选地，碘化侧基包含仅被2、3或4个碘，特别是仅被2或3个碘取代的苯环，或者是以下列一种以上的方式取代的苯基：
Figure BDA0002841418990000101
特别是碘化侧基包含仅被2、3或4个碘取代的苯环，特别是仅被2或3个碘取代的苯环或以下列一种以上方式取代的苯基：
Figure BDA0002841418990000111
Figure BDA0002841418990000121
碘化苯基是
Figure BDA0002841418990000122
其中n为2到4，特别是2或3；特别是：
Figure BDA0002841418990000123
其中-COOH、-SO3H和酚-OH可以呈药学上可接受的盐的形式，这种金属盐包括钠或钾。
在WO2015/033093中描述了将碘化苯醛和具有类似官能团的碘化苯与PVA偶联的方法。
不透射线的可生物降解聚合物，其中G为酯键，可通过将多羟基聚合物如PVA与通式8的化合物反应制备。
Figure BDA0002841418990000124
其中Q为羧酸、酰基卤(如Cl或Br)或活性羧酸。
当Q为羧酸时，反应通常在酸性条件下(如硫酸、三氟乙酸、三氟甲烷硫酸、乙酸中的氢溴酸、乙酸&甲磺酸)，在适当的极性溶剂(如DMSO、DMF、NMP)中进行。
当Q为酰基卤时，反应通常在温和的碱性条件下，在适当的极性溶剂(如DMSO、DMF、NMP)中进行，例如在温和的碱(如吡啶、三甲胺、二甲基砒啶、三甲吡啶或咪唑)存在下进行。
当Q为活性羧酸时，可在极性的非质子溶剂，诸如DMSO、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺和乙腈中使用活性剂如碳化二亚胺和碳化二咪唑，如DCC(N，N'-二环己基碳二亚胺)、EDCI(N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺)和HOBt(羟基苯并三氮唑)。该反应通常在催化量的碱存在下，在无水条件下进行，以实现活化。碱通常是中等强度的(共轭酸的pKa在10-13左右)，且合适的碱包括各种吡啶、胺氮杂环、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、DMAP等。
在WO2011/110589(例如其中的制备示例1到6)、WO2014/152488和Mawad等(2009)生物材料第30卷第5667-5674页(Biomaterials，30，5667-5674)中都有讨论和举例说明了通过酯键将碘化苯基偶联到PVA。
为了形成醚键，多羟基聚合物，诸如PVA可与式8的化合物反应，其中Q是选自卤素的基团，例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子；甲磺酸盐、甲基甲苯磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐。Q可以是例如溴。
在WO2011/110589(见其中的示例1和2)中讨论了通过醚键将碘化苯基偶联到PVA。
其中聚合物是具有1，2-二元醇基团的多羟基聚合物，诸如许多多糖，或具有1，3-二元醇基团的多羟基聚合物，诸如PVA，可通过使聚合物与式8的化合物反应来制备不透光的可生物降解聚合物，其中G是1，3-二氧戊环或1，3-二氧六环，其中Q为醛、缩醛和半缩醛等官能团。在WO2015/033092中描述了以这种方式将碘化基团偶联到PVA上。
其中G为碳酸酯键的聚合物，其可通过多羟基聚合物与式IV的化合物反应制备，其中Q为氯甲酸酯基，诸如式9。
Figure BDA0002841418990000131
而G为氨基甲酸酯键的聚合物可以通过多羟基聚合物与式8的化合物反应制备，其中Q为氨基甲酰氯基，诸如式10
Figure BDA0002841418990000141
或者是异氰酸酯，诸如式11：
Figure BDA0002841418990000142
这两个反应都是由温和的碱介导的，诸如吡啶、三甲胺二甲基吡啶、三甲吡啶或咪唑。
辐射能力或辐射密度，可根据需要通过调整聚合物中的碘量来改变。这可以通过改变环上碘的数量或改变侧基与聚合物的比例来实现。
本发明的聚合物优选地含有每cm3至少10mg碘，优选地25mg/cm3，更优选地至少50mg/cm3，尤其至少100mg/cm3。
聚合物中的碘量按干重计算可以是至少10％，优选至少20％，更优选至少30％，最优选至少35％wt/wt聚合物。在这些聚合物中，当碘量大于40％wt/wt干聚合物时，可以获得高辐射密度。
本发明的聚合物优选地具有至少1000HU或2000HU的辐射密度，更优选地至少3000HU，特别地至少4000HU。当在65kV下测量时，特别是根据示例13测量。
聚合物主链还可以包含其他侧基，诸如一个以上的螯合基团，诸如巯基乙酰三甘氨酸(MAG-3)、EDTA、EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA单酰胺、DOTA-R、D03A-R、NOTA-BnR、NODASA-R和NODAGA-R。
螯合基团可然后用于螯合各种金属或非金属物质，其中可以包括X射线成像元素，诸如铋。α、β或γ发射的医用放射性同位素，诸如锝-99(Tc-99)、钴-60、碘-131、铱-192、碘-125、钯-103、锶-89、钐-153、铼-186、镥-177、铋-213、铅-212。钇-90、碘-131、铯-131、钯-103、镭-223、锕-225和钬-166，正电子发射成像元素诸如Ga-68、Zr-89或Rb-82或顺磁性物质诸如铁、镁、钼和钽。
这种螯合基团的示例以及将它们与聚合物特别是微球偶联的方法公开在例如WO18093566A1、WO14159759A1和WO08034911A1中。
优选地，该聚合物为水凝胶，也就是说，该聚合物水溶胀的但不溶于水。因此，在含水液体的存在下，聚合物将形成水凝胶。按重量计，它可以包含大于50％、优选高达98％的水，优选地为60～95％或60～85％。
根据本发明制成的α-酮戊二酸水凝胶的含水量可在80％至98％w/w之间。当添加侧基时，水含量可以改变。
本发明的另一个方面提供了一种包含本文所述交联多羟基聚合物的微粒子。在本发明的这一方面的实施例中，该微粒子适合用于血管的栓塞。通常，这种微粒子是微球。聚合物微球通常具有高达2000μm的平均最大直径，尽管使用的实际尺寸范围将特别取决于临床需要。这种颗粒可以在所需的任何小于标准尺寸的范围内制备，例如通过筛分。典型的尺寸范围包括30-70、70-150、100-300、300-500、500-700和700-900微米，尽管较小的尺寸范围在某些情况下可能是有利的，特别是由于其更远侧的栓塞特性。这种较小的尺寸范围包括70-150或40-90微米。通常情况下，小于20μm的尺寸是被避免的，因为通过毛细血管床会造成脱靶栓塞；因此，一个较低的实际限制是20-30μm左右。在40至700μm范围内的尺寸，是目前临床实践中最常用的。所用的聚合物可如本文所述带电，从而使微球适于通过离子相互作用装载药物。
在一个特定的实施例中，该聚合物在生理pH值下具有净电荷，优选地在生理pH值(7.4)下具有净负电荷。
本实施例的聚合物可与合适的药学上可接受的载体或稀释剂(诸如注射用的水)一起组成，并可直接用于栓塞血管。因此，包含本实施例所述聚合物的药物组合物形成了本发明的另一个方面。
可替代地，或附加地，可以在组合物中包含有效量的一种以上的生物活性剂。可能需要的是以水凝胶的形式从聚合物中递送活性剂。可理想地递送的生物活性剂包括预防、治疗和诊断剂，包括有机和无机分子和细胞(在此统称为“活性剂”、“治疗剂”或“药物”)。各种各样的活性剂可以加入到聚合物中。通过活性剂从聚合物中的扩散、聚合物的降解和/或将活性剂与聚合物偶联的化学键的降解，实现了所加入的活性剂从聚合物中的释放。在这种情况下，“有效量”指的是获得所需效果所需的活性剂的量。
活性剂优选可逆地保持在聚合物内。该药剂可以通过离子相互作用可逆地键合在聚合物内，诸如通过与本文所述聚合物的正电荷或负电荷基团的相互作用，可替代地，该药剂可以通过另一种方式如沉淀(参见例如WO207/085615或WO2007090897)保持在聚合物内。
活性剂可以是化学治疗剂，抗体诸如西妥昔抗体、曲妥珠单抗和纳武利尤单抗、抗体片段、肽、低分子量蛋白质或其组合。
典型的化疗药物包括蒽环类药物，如但不限于阿霉素、柔红霉素、表阿霉素和去甲氧柔红霉素；喜树碱类药物，如但不限于伊立替康、拓扑替康和依喜替康；柏拉汀类药物，如顺铂、奥沙利铂、卡铂和米利铂。丝裂霉素C、抗代谢物，如5-氟尿嘧啶；多酪氨酸激酶抑制剂，如但不限于索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈拉非尼、布立尼布、达沙替尼、波舒替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和范得他尼、雷帕霉素或其任何组合。当这些化合物是可电离的时，这些化合物通常可以以其离子形式使用。
本发明的另一个方面提供了医疗方法，包含将如本文所述的聚合物，递送到需要其的主体的血管中，诸如为了形成栓塞。该聚合物可以呈微球或其它颗粒形式。该聚合物可包含有效量的一种以上的生物活性剂。聚合物可与X射线造影剂结合递送，例如聚合物，呈微球形式的聚合物可在递送前悬浮在造影剂中，或可在聚合物之前或之后立即递送造影剂。聚合物可通过经导管途径递送，特别是呈微球形式递送时。
治疗可以是对高血管肿瘤的治疗，例如通过经动脉栓塞或化学栓塞，但聚合物也可以通过局部注射给药，例如微球，微球可以例如提供药库。
在另一个方面，该聚合物可用于制备可植入的医疗设备，如缝合线、支架、基准标记物或组织分离器(例如，用于在手术过程中定位在两个组织之间以将一个组织从另一个组织中分离出来)，或作为医疗设备的涂层。
在另一个方面，本发明提供了一种制造可生物降解聚合物微球的方法，该方法包含：
提供第一液体，该液体为溶剂，其中溶解有(i)聚合物，该聚合物是或包含PVA和(ii)式2的化合物，其中Q和X如本文所述：
Figure BDA0002841418990000161
提供与第一液体不混溶的第二液体。
使第一液体与第二液体接触，使第一液体在第二液体中形成不连续的相；以及
将PVA与式2化合物在不连续相中交联，如形成微球。
使第一液体与第二液体接触，优选地形成乳剂，其中第一相的液滴在第二相内的大小适合于提供所需大小的微球。乳剂通常将通过充分混合来维持。
溶剂可以是如上所述的极性非质子溶剂。第二液体可以是油，诸如矿物油。该反应可以在乳化剂，诸如表面活性剂(例如SPAN 20)的存在下进行。
在聚合物微球形成后，可能会持续1小时到24小时，可回收微球。
附图说明
现在将参照附图，通过以下非限制性实例进一步描述本发明。这些示例仅仅是为了说明的目的而提供的，属于权利要求范围内的其他示例将由本领域技术人员根据这些示例来考虑。此处引用的所有参考文献均通过引用全文引入。该参考文献与本申请之间的任何冲突应以本申请为准。
图1示出了根据示例6测得的可生物降解聚合物的降解。
图2干态(A)、在生理盐水(B)中水化和导管递送(C)后的可生物降解聚合物(125-300μm)的图像。
图3示出了根据示例8制备的微球的显微CT图像。
图4为4种微球制剂装载阿霉素的载药量曲线图。
具体实施方式
示例1.PVA-α-酮戊二酸可降解聚合物微球的合成方法
将PVA(10kDa Mw，1.0g，0.1mmol，1eq)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，在惰性气氛下温和加热至90℃，然后让其冷却至室温。将α-酮戊二酸(KGA0.06g，0.42mmol，4.2eq)和1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.15g，0.91mmol，9.1eq)分别溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，随后在环境温度下将两种溶液混合5分钟，形成咪唑中间体。
向干燥的1L圆底烧瓶中加入重质或轻质矿物油(500ml)和表面活性剂Span20(6ml)，在氮气层下机械搅拌混合，并且将反应烧瓶加热至温度70℃。将PVA 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液与CDI活化的α-酮戊二酸溶液混合。该混合物在环境温度下混合约20至30分钟。然后在氮气层下，在强烈的搅拌下将棕色溶液加入到矿物油溶液中。悬浮的微滴在70℃下经过1至10小时逐渐凝固成微颗粒。
反应停止后，使悬浮液沉淀，吸出矿物油，依次用乙酸烷基酯(2x500ml)和乙醇(2x500ml)洗涤所得微粒子。将洗涤后的颗粒转移到pH值为3的生理盐水溶液中，将溶胀后的微粒进行筛分，收集不同大小范围的组分，32-70μm、70-150μm、15-300μm、300-500μm和500到700μm。将收集到的微粒放入丙酮中去除水分，然后在常温下真空干燥24小时。元素分析结果表明干燥后的微粒中的氮水平无法从背景中检测出，说明副产物咪唑洗涤得很干净。微粒用25kGy的剂量进行伽马灭菌。
Figure BDA0002841418990000181
示例2.可生物降解的PVA-富马酸聚合物的合成
将PVA(10kDa Mw，1.0g，0.1mmol，1eq)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，在惰性气氛下温和加热。将富马酸(0.08g，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.22g，1.4mmol)分别溶解在DMSO(2ml)中，随后在环境温度下将两种溶液混合10分钟形成咪唑中间体。
向干燥的1L圆底烧瓶中加入重质或轻质矿物油(500ml)和表面活性剂Span20(6ml)，在氮气层下机械搅拌混合，将反应烧瓶加热至温度70℃。将PVA 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液与CDI活化的富马酸溶液混合。该混合物在环境温度下混合约20至30分钟。然后将棕色溶液在氮气层下加入到矿物油溶液中，并进行强烈搅拌。悬浮的微滴在70℃下15小时内逐渐凝固成微粒。
富马酸交联珠子的过程与示例1相同。
示例3.PVA-琥珀酸可生物降解聚合物的合成
将PVA(10kDa Mw，1.0g，0.1mmol，1eq)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中，在惰性气氛下温和加热。将琥珀酸(0.08g，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(CDI，0.24g，1.5mmol)分别溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，随后在环境温度下将两种溶液混合5分钟形成咪唑中间体。
向干燥的1L圆底烧瓶中加入重质或轻质矿物油(500mL)和表面活性剂Span20(6mL)，在氮气层下机械搅拌混合，将反应烧瓶加热至温度70℃。将PVA 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液与CDI活化的琥珀酸溶液混合。该混合物在环境温度下混合约20到30分钟。然后，在氮气层下，以约300转/分的强力搅拌将该混合物加入到矿物油溶液中。悬浮的微滴在70℃下经过2～10小时逐渐凝固成微粒。富马酸交联珠子的过程与实施例1相同。
示例4.具有高PVA固含量的可生物降解PVA-KGA聚合物的合成
按照示例1，用PVA(Mw 10kDa，1.50g，0.15mmol，1eq)α-酮戊二酸(0.15g)，1，1′-羰基二咪唑(0.38g)，在重质矿物油500mL中合成微粒。Span 20用于稳定悬浮液滴。在70℃下反应15小时，生成的微粒按示例1处理。
示例5.合成具有3kDa PVA的可生物降解PVA-KGA聚合物
按照示例1的过程，用PVA(3kDa Mw，1.00g，0.10mmol，1eq)、α-酮戊二酸(0.10g，0.7mmol，7eq)、1，1′-羰基二咪唑(0.25g，1.5mmol，15.5eq)，在重质矿物油中合成可生物降解微粒。Span20用于稳定悬浮液滴。在70℃下反应2到15小时，生成的微粒按示例1处理。
示例6.聚合物降解研究
预先称取3组0.1g大小范围为60到300μm的干微粒，放入100mL磷酸盐缓冲盐水(PBS：NaCl 136.7mM、KCl 2.7mM、Na2HPO4 10.1mM、KH2PO4 1.7mM)中，置于杜兰
Figure BDA0002841418990000191
瓶中(pH7.4，每组n＝3)。将PBS中的微粒在37℃下培养，偶尔搅拌。定期用40μm的筛子过滤收集微粒，真空干燥并称量。过滤后的溶液直接用凝胶渗透色谱法分析。同时还分析了用于微粒合成的PVA聚合物原料样品来作为对照。将样品的凝胶渗透色谱法与PEG标准品和PVA对照品进行比较,以确定降解产物的分子量和分布。微粒在降解过程中的重量变化如图1所示。
示例7.固含量、悬浮物和导管递送测试
测试了可生物降解微粒(PVA-KGA8％)32到70μm、70到125μm、125到300μm和300到500μm四个尺寸范围的固含量。测试的方法是准确称量干微粒，然后用生理盐水将微粒水合至饱和。为了获得水合微粒的重量，通过移液和组织毛细作用去除多余的盐水。微粒的固含量列在表1中。
表1.水合微粒的固含量
微粒尺寸范围 固含量(％w/w)
32-70μm 7.4±0.7
70-125μm 11.8±0.2
125-300μm 12.5±1.2
300-500μm 11.8±0.8
表2说明了各种KGA水平对根据上述示例制备的微球固体含量的影响。
表2.具有各种KGA含量的水合微粒的固含量(％w/w)
Figure BDA0002841418990000192
对于悬浮液测试，将50mg干微粒在5mL生理盐水中水合，并与造影剂碘海醇(Omnipaque 350)混合，以在5分钟内实现稳定的悬浮液。发现三碘三酰苯350：生理盐水的最佳比例约为4-5:5(v/v，mL)。通过2.4Fr Progreat微导管注入微粒悬浮液进行微粒的导管递送。所有四种尺寸范围都通过导管递送，没有堵塞。微粒的易递送性随着微粒尺寸的减小而增加，即32到70μm尺寸范围的微粒最容易递送，其次是70到125μm的微粒，125到300μm的微粒和300到500μm的微粒。递送后，显微镜图像显示没有微粒损伤的证据。
示例8.碘化苯醛和醛类衍生物与PVA偶联的通用方案
在氮气层下向预干燥的反应器中加入PVA(通常为5-10g)和无水溶剂(通常为DMSO或NMP，40vol相对于PVA质量)及催化剂(通常为2.2vol，相对于PVA质量，如甲基磺酸)。将搅拌的悬浮液加热至高温(约90℃)以溶解PVA。当得到均匀的溶液后，将混合物冷却到所需的反应温度(通常为50-80℃)，加入所需的第一侧基和第二侧基(通常为0.01至0.6eq，相对于PVA二元醇官能团)的醛类底物。第一侧基和第二侧基醛类底物与PVA 1，3-二醇基团的实际比例，以及第一侧基和第二侧基的比例，将取决于所需聚合物的亲水性与疏水性的调整，但通常第一侧基的比例将高于第二侧基。
然后在N2层下搅拌反应，并通过HPLC监测反应转化，以确定底物的消耗。在预定的时间(通常在底物消耗停止时)，从滴液漏斗中滴加反溶剂(通常为丙酮、DCM、MeCN或TBME，约40vol)。通过滤膜吸出上清液，并进一步加入反应溶剂(通常为40vol)并搅拌，直到固体完全溶解。这个溶剂洗涤阶段最多重复3次。然后将固体重新溶解在反应溶剂中，并通过缓慢加入水(通常达到100vol)来沉淀。所得的聚合固体从上清液中除去，并在搅拌机中用水均质。将悬浮液过滤并重新悬浮在水中(通常为100vol)，浆化长达30分钟，并过滤。重复水浆化，直到所获得pH值为中性，然后将潮湿的固体在丙酮(100vol，搅拌30分钟，重复2次)中浆化，过滤并在30℃的高真空烘箱中干燥达到24小时。
示例9.5-((2，2-二甲氧乙基)氨基)-2，4，6-三碘间苯二甲酸的偶联
Figure BDA0002841418990000201
DMF：二甲基甲酰胺；reflux：回流
在氮气下向直火烘干的500ml圆底烧瓶(rbf)中，通过套管加入固体5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(46.95g，84.03mmol，1.0eq)、碳酸氢钠(28.21g，335.8mmol，4.0eq)和DMF(约400ml)。向所得棕色溶液中滴加2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(13ml，110.0mmol，1.3eq)，并将所得溶液加热至回流18h。冷却至室温后，在真空下(9mBar，55℃)通过旋转蒸发除去大部分DMF，并用乙酸乙酯(1L)萃取所得橙色固体。该悬浮液用饱和氯化锂溶液(7×400ml)洗涤，以除去残留的DMF和盐类，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发到干燥。所得固体从乙酸乙酯中重结晶，用i-己烷洗涤并过滤。此过程共重复3次，所得橙色固体在高真空下干燥，得到标题化合物(33.04g，61％，91.7％HPLC纯度)。该产物可通过硅胶柱层析(MeOH在DCM中，0-15％)进一步纯化(4.91g，82％收率，96％HPLC纯度)；δH(CDCl3，500.1MHz)/ppm；8.01(1H，s)、4.86(2H，br s)、4.76(1H，t，5.5Hz)、4.37(2H，d，5.5Hz)、3.44(6H，s)；δCNMR(CDCl3，125.8MHz)/ppm。
将根据示例1制备的各种大小的干燥微粒(0.50g)，加入到N，N-二甲基甲酰胺(40mL)的搅拌溶液中，使微粒溶胀。将催化剂甲基磺酸(2.2mL)和5-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)-2，4，6-三碘间苯二甲酸(7.46g，11.5mmol)加入到反应容器中。在惰性气氛下将温度升至70℃，持续24小时。冷却至室温(约15℃至25℃)后，吸出微粒，然后分别用二甲基甲酰胺(3x40ml)、乙醇(2x50ml)和丙酮(3x50ml)洗涤。去除丙酮后，将微粒在环境温度下真空干燥18小时。
Figure BDA0002841418990000211
Methanesulfonic acid:甲磺酸；DMSO:二甲基亚砜
根据示例13测定这些微球的放射密度为6288±450HU。将微球悬浮在造影剂和生理盐水混合物(2:0.5-2:1，v/v)中约1分钟。通过2.4Fr Progreat微导管成功地递送珠子。
图3示出了这些微球的显微CT图像。
示例10.具有磺化和碘化苯基的聚合物的合成：3-(3-甲酰基-2,4,6-三碘苯氧基)丙烷-1-磺酸盐和3-(1-甲酰基-3,4,5-三碘苯氧基)丙烷-1-磺酸盐，钠盐。
Figure BDA0002841418990000212
THF：四氢呋喃
在150mL三颈圆底烧瓶中，用磁力搅拌器将3-羟基-2，4，6-三碘苯甲醛(10g，20mmol)溶解在50mL无水四氢呋喃(THF)中。将2.47g(22mmol)的叔丁醇钾与20mL的THF混合，在室温下的氮气气氛下将悬浮液缓慢加入烧瓶中，随后将温度升高至40℃，使产物充分溶解。然后将15g(120mmol)的磺内酯溶于15mL的THF中，并将混合物缓慢加入反应烧瓶中。几乎立即出现沉淀。在40℃下反应3小时后，将反应混合物倒入500mL乙酸乙酯中，得到固体粗产物。用100mL乙酸乙酯洗涤过滤后的固体，并且在乙醇中重结晶。经过24小时的真空干燥后，得到10.7g产品，产率为80％。磺基TIBA质子核磁共振(NMR)分析，D2O溶剂：δ(ppm)2.24-2.34(m，2H)，3.12-3.25(t，2H)，3.88-4.02(t，2H)，8.18-8.25(s，1H)，9.42-9.50(s，1H)。元素分析结果：C18.56、H2.22、S5.66、I52.31、K6.27。Cal：C18.20、H1.22、S4.85、I57.68、K5.92。
3-(1-甲酰基-3，4，5-三碘苯氧基)丙烷-1-磺酸钠盐由3，4，5-三碘水杨醛类似地合成(见例19)。
用3-(3-甲酰基-2,4,6-三碘苯氧基)丙烷-1-磺酸钠(STIBA)对PVA进行改性
将6.56g的STIBA和3.98g的PVA(Mw 10kDa)溶解在40mL二甲基亚砜(DMSO)的反应烧瓶中。将催化剂甲基磺酸8.8mL与20mL DMSO混合后加入烧瓶中。在60℃下反应24小时后，将反应混合物在900mL丙酮中边搅拌边沉淀两次。将收集的固体溶解在去离子水中，并将其置于透析袋(MWCO：1000)中。将聚合物对水透析三天，以去除小分子杂质，然后将收到的1.55克聚合物冷冻干燥。
如上制备的3-(1-甲酰基-3，4，5-三碘苯氧基)丙烷-1-磺酸盐，可以用类似的方式与PVA偶联。2-甲酰苯磺酰钠盐，(西格玛奥德里奇英国(Sigma Aldrich UK))、4-甲酰基苯1，3-二磺酸二钠盐，(西格玛奥德里奇英国(Sigma Aldrich UK))和4-甲酰基苯甲酸(西格玛奥德里奇英国(Sigma Aldrich UK))也可以通过使用类似的合成路线与PVA偶联。
使用KGA交联剂按照示例1的相同步骤合成珠子。
将上述得到的STIBA修饰的PVA溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中。将α-酮戊二酸(0.06g，0.42mmol)和1，1'-羰基二咪唑(CDI，0.15g，0.91mmol)分别溶解在2mL1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，随后在环境温度下将两种溶液混合5分钟形成咪唑中间体。然后将PVA溶液与CDI活化的α-酮戊二酸溶液混合，接着在70℃下300转/分的机械搅拌下，与500mL矿物油和表面活性剂Span20混合。悬浮的微滴过夜逐渐凝固成微颗粒。然后用乙酸乙酯和乙醇洗涤收到的微珠，以除去残留的油和反应物。将珠子真空干燥。
Figure BDA0002841418990000231
Acetalisation：缩醛化；KGA:α-酮戊二酸；CDI:N'N-羰基二咪唑
示例11.具有羧基侧基的可生物降解聚合物
将0.5g根据示例1制备的PVA微粒分散到35mL二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入顺式乌头酸酐(0.442g，2.8mmol)和三乙胺(0.525ml，3.8mol)。反应温度保持在60℃，350rpm搅拌持续24小时。反应停止后，用30mL的DMF和PBS洗涤微粒，然后用丙酮洗涤。然后将微粒在室温(约15℃至25℃)下真空干燥过夜。
Figure BDA0002841418990000232
DMF：二甲基甲酰胺；TEA：三乙胺
示例12.具有磺酰基侧基的生物降解聚合物
将0.5克PVA微粒子分散到35mL DMF中，然后加入氯磺乙酰氯(1.00g，5.6mmol)和三乙胺(1.65ml，11.8mmol)。反应温度保持在60℃，并且反应混合物在350rpm下搅拌持续24小时。反应停止后，用30mL的DMF和PBS洗涤微粒，以除去残留的反应物。通过用丙酮洗涤和随后的真空干燥进一步处理微粒。
Figure BDA0002841418990000233
DMF：二甲基甲酰胺；TEA：三乙胺；PBS：缓冲溶液
示例13.具有丙酸侧基的微球
将交联的PVA微粒分散到35mL DMF中，加入3,3-二甲氧基丙酸和甲磺酸，使其与聚合物上的二元醇基团发生反应，吸出微粒，然后分别用二甲基甲酰胺、乙醇和丙酮洗涤。去除丙酮后，将微粒在环境温度下真空干燥。
示例14.辐射密度测定
显微CT用于评价根据上述一般示例8制备的不透射线栓塞珠子样品的辐射能力(辐射密度)。样品在Nunc低温管小瓶(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)产品代码V7634，48mm×12.5mm)中制备。将珠子悬浮在1％琼脂糖凝胶(用西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)产品代码A9539制备)中。所得的悬浮液通常被称为“珠子模型”。为了制备这些珠子模型，首先将琼脂糖的溶液(1％)提高到约50℃的温度。然后加入已知量的珠子，并将两者轻轻混合在一起，直到溶液开始凝固或凝胶。当溶液冷却时，它就会凝胶化，珠子仍然均匀地分散和悬浮在琼脂糖凝胶内。
在英国伯克希尔雷丁的RSSL实验室，使用装有钨阳极的Bruker Skyscan1172显微CT扫描仪，用微型计算机断层扫描(显微CT)对珠子模型进行了辐射率测试。每个模型都使用相同的仪器配置进行分析，钨阳极的工作电压为64kV，电流为155μA。使用了一个铝制滤波器(500μm)。
表1：采集参数：
Figure BDA0002841418990000241
将少量纯化的
Figure BDA0002841418990000242
水小心翼翼地倒入每个样品管中。然后用X射线微型计算机断层扫描使用单次扫描分析每个样品，以包括水参照和珠子。然后使用NRecon重构样品，并相对于纯化水参照的感兴趣体积(VOI)校准。校准后对空气和水的感兴趣区域(ROI)进行分析，以验证Hounsfield校准。
辐射密度是根据整个珠子的线扫描投影以Hounsfield单位报告的。NRecon中所有样品的动态范围使用的值(阈值)：-0.005，0.13(最小和最大衰减系数)。根据本通用方法测量的来自示例5的微球具有6288±450HU的辐射密度。将珠子悬浮在造影剂和生理盐水混合物(2∶0.5-2∶1，v/v)中约1分钟。通过2.4Fr微导管成功递送珠子。
示例15：3,5-二碘-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲醛
Figure BDA0002841418990000251
TBAI：四丁基碘化铵；reflux：回流
在装有回流冷凝器和悬浮磁力搅拌器的HEL PolyBlock8平行合成125ml反应器中，加入3，5-二碘水杨醛(13.9011g，37.72mmol，1.0eq)和四丁基碘化铵(TBAI)(2.7481mg，0.802mmol，0.2eq)。向其中加入水，并用1M NaOH(总水量97ml)将pH值调节至9.5。将反应器设置为500rpm搅拌至完全溶解，得到亮黄色溶液，并加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(5.00ml，37.17mmol，1.0eq)。将反应区设置为加热至120℃。用TLC(异己烷中30％的EA)监测反应，2小时后加入额外的溴化物(2.50ml，18.59mmol，0.5eq)。再过0.5h后，由于溴化物的消耗，将pH值重新调整至9.5。再过2h后，加入额外的溴化物(1.25ml，9.29mmol，0.25eq)，将反应器降至50℃，搅拌过夜。19h后，将得到的悬浮液重新加热至回流1h，冷却至室温，并将其转移至分离漏斗中的乙酸乙酯(400ml)中。用饱和碳酸氢钠将有机物洗涤两次，用硫酸镁干燥，从甲苯中热过滤，并从甲苯/异己烷中重结晶，在过滤和高真空干燥后，得到所需产物，为黄色粉末(15.2909g，产率86.4％)；δH(CDCl3，500.1MHz)/ppm；10.31(1H，s)，8.31(1H，d，2.2Hz)，8.09(1H，d，2.2Hz)，4.26(2H，app.t，4.5Hz)，3.89(2H，app.t，4.5Hz)，3.67(2H，app.t，4.6Hz)，3.55(2H，app.t，4.6Hz)，3.38(3H，s)；δC NMR(CDCl3，125.8MHz)/ppm；188.71(CH)，161.55(q)，152.43(CH)，137.57(CH)，131.75(q)，94.07(q)，89.19(q)，75，56(CH2)，71.90(CH2)，70.79(CH2)，70.06(CH2)，59.13(CH3)。
示例16：3-羟基-2，4，6-三碘苯甲醛的合成
Figure BDA0002841418990000261
RT：室温
向2L具有大椭圆搅拌棒的3颈圆底烧瓶(rbf)中加入3-羟基苯甲醛(10.007g，81.89mmol)、碘化钠(0.614g，4.09mmol，0.05eq)和碳酸钠(93.028g，877.44mmol，10.7eq)，用共750ml的去离子水(DI水)冲洗。当苯甲醛已经溶解，得到亮黄色的搅拌溶液时，在30分钟内分2次加入碘球(70.008g，275.80mmol，3.37eq)，每次用225ml的水冲洗。通过TLC(异丙烷中的60％DCM)跟踪反应，并在3小时内，碘几乎完全溶解，从而产生深黄色/橙色沉淀。通过布氏过滤分离出固体，并用异己烷洗涤以去除任何残留的碘。将分离出的固体重新溶解在温水(2L，45℃)中，得到清澈的棕色溶液，再加入100ml的硫代硫酸钠饱和溶液，以减少剩余的碘。用1M HCl将溶液的pH值从10.2谨慎地降低到3.26(注意二氧化碳的放出)。通过过滤分离出固体，用水洗涤(2x500ml)，并在30℃的高真空烘箱中干燥，得到所需的化合物，为黄色固体(37.002g，产率90.3％，97.2％HPLC纯度)；δH(CDCl3，500.1MHz)/ppm；9.65(1H，s)，8.35(1H，s)，6.42(1H，s)；δC NMR(CDCl3，125.8MHz)/ppm；194.90(CH)，155.12(q)，149.77(CH)，135.69(q)，88.78(q)，87.66(q)，85.70(q)。
示例17：2,4,6-三碘-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002841418990000262
DMF：二甲基甲酰胺；reflux：回流
在氮气气氛下，向含有搅拌棒并装有回流冷凝器的直火烘干的250ml三颈rbf中，加入3-羟基-2，4，6-三碘苯甲醛(15.627g，31.3mmol，1.0eq)、碘化钠(469mg，3.13mmol，0.1eq)、无水碳酸钠(3.981g，37.6mmol，1.2eq)和无水DMF(160ml)。将悬浮液搅拌至醛完全溶解，然后用注射器加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(6.87g，37.5mmol，1.2eq)，并将反应加热至回流。2h后，TLC分析(异己烷中10％的EA)表明SM已消耗，将反应冷却至室温，转移至250ml圆底烧瓶(rbf)中，在高真空下蒸发至干。所得悬浮液用500ml乙酸乙酯稀释，用3×100ml 1M NaOH、2×100ml饱和卤水洗涤，用活性炭脱色，并用硫酸镁干燥。所得溶液浓缩至干，用硅胶柱柱层析(异己烷中2-20％的乙酸乙酯)纯化，并在高真空下干燥，得到所需化合物，为黄色粉末(7.556g，40.1％)；δH(CDCl3，500.1MHz)/ppm；9.65(1H，s)，8.44(1H，s)，4.20(2H，t，6.4Hz)，4.01(2H，t，6.4Hz)，3.79(2H，app.t，5.8Hz)，3.60(2H，app.t，5.8H)，3.41(3H，s)；δC NMR(CDCl3，125.8MHz)/ppm；194.97(CH)，159.10(q)，150.83(CH)，138.27(q)，97.06(q)，95.70(q)，90.40(q)，72.47(CH2)，72.04(CH2)，70.89(CH2)，68.89(CH2)，59.19(CH3)。
示例18：2，4，6-三碘-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯醛的合成
Figure BDA0002841418990000271
DIAD：偶氮二异丁腈；PPh3：三苯基膦；THF：四氢呋喃；RT：室温
在氮气层下，向含有搅拌器的100ml直火烘干的3颈rbf中，加入三苯基膦(1.7216g，6.502mmol，1.3eq)和无水THF(35ml)。开始搅拌，在PPh3完全溶解后，将反应器在冰浴中冷却至约0℃。向无色溶液中通过注射器滴加DIAD(1.28ml，6.502mmol，1.3eq)，从而得到持久的黄色溶液。搅拌5分钟后，用注射器滴加三乙二醇单甲醚(1.04ml，6.502mmol，1.3eq)。再搅拌5分钟后，一次性加入3-羟基-2，4，6-三碘苯甲醛(2.5077g，5.002mmol，1.0eq)，结果颜色立即改变。通过TLC(甲苯中5％是Et2O)监测反应，并将其搅拌过夜。用乙醚稀释溶液以使三苯基氧化膦沉淀，然后浓缩至干。所得的稠油通过柱色谱法(甲苯中2-10％的Et2O)纯化，在浓缩和高真空干燥后，得到所需产品，为黄色粉末(3.2077g，产率99％，HPLC纯度94.4％)；δH(DMSO-D6，500.1MHz)/ppm；9.58(1H，s)，8.47(1H，s)，4.08(2H，t，4.9Hz)，3.57-3.53(4H，m)，3.44(2H，app.t，4.8Hz)，3.24(3H，s)。
示例19：3，4，5-三碘水杨醛的合成
Figure BDA0002841418990000281
向装有大椭圆形搅拌器的2L的3颈圆底烧瓶(rbf)中加入4-碘水杨醛(25.01g，100.86mmol，1.0eq)和乙酸(300ml)。搅拌5mins使固体溶解后，用AcOH(100ml)稀释预热的液态氯化碘(39.11g，2.4eq)，并将其转移到rbf上的滴液漏斗中。该溶液在10mins内加入。然后将反应器置于一大批装有1L滴液漏斗、温度计和冷凝器的硅油中，并设置为加热至80℃。在加热过程中，将水(700ml)缓慢地加入到溶液中，产生黄色/橙色沉淀。在80℃加热20分钟后，关闭加热。再将加热浴移开后，将黑色溶液/黄色悬浮液冷却至RT，并搅拌65h；反应用TLC(在异己烷中20％的EA)分析。通过布氏(Büchner)过滤分离出固体并用水(2×500ml)洗涤固体。为了去除残留的碘晶体，用异己烷(200ml)反复将固体重新浆化，直到异己烷上清液不再为紫色。将分离出的固体在高真空烘箱中干燥过夜，得到所需的产物，为黄色结晶固体(40.84g，收率81％，HPLC分析纯度93.2％)。该产物可从丙酮:水(9:1)进一步重结晶至更高纯度；δH(CDCl3，500.1MHz)/ppm；12.15(1H，s)，9.67(1H，s)，8.09(1H，s)；δC NMR(CDCl3，125.8MHz)/ppm；194.53(CH)，159.58(C)，142.24(CH)，133.39(C)，120.87(C)，101.68(C)，94.02(C)。
示例20：3，4，5-三碘-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002841418990000282
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；PPh3：三苯基膦；THF：四氢呋喃；RT：室温
(5g规模)：在氮气正压下，用注射器向直火烘干的3颈250ml rbf中加入三苯基膦(2.76g，10.5mmol，1.05eq)和干的THF(70ml)。将rbf置于装有低温温度计的杜瓦(Dewer)浴中，并且用EtOH/液氮浴冷却至-68℃。在1分钟内用注射器滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.65ml，10.5mmol，1.05eq)，并静置搅拌5分钟，得到黄色悬浮液。滴加二乙二醇单甲醚(1.77ml，15mmol，1.5eq)，并静置搅拌5分钟。向其中一次性加入固体3，4，5-三碘水杨醛(5.00g，10.0mmol，1.0eq)。将初始的暗橙色/红色悬浮液变浅，得到浅黄色溶液，将其搅拌2小时，通过TLC分析(甲苯中20％的乙醚)监测，并使其温热至室温过夜。TLC表明醛起始原料完全消耗，反应曲线清晰。将所得溶液转移到500ml rbf中，用乙醚(200ml)稀释并在冷冻室中冷却。将所得悬浮液通过短硅胶塞过滤以除去三苯基氧化膦，并进一步用醚(200ml)冲洗。将所得溶液浓缩至干，用甲苯中的乙醚(2-20％)洗脱进行柱色谱纯化，产品组分浓缩至干，并在高真空下干燥，得到所需产品，为黄色无定形固体(4.91g，产率82％，HPLC纯度96％)；δH(CDCl3，500.1MHz)/ppm；10.26(1H，s)，8.34(1H，s)，4.22(2H，t，4.5Hz)，3.90(2H，t，4.5Hz)，3.90(2H，t，4.6Hz)，3.55(2H，t，4.6Hz)，3.38(3H，s)；δC NMR(CDCl3，125.8MHz)/ppm。
示例21.具有醚键羧酸药物结合物的可生物降解聚合物
90℃下，将1.0g PVA粉末(10kDa)溶于35mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中。然后将温度降至50℃，接着加入3-溴丙酸(0.42g，2.7mmol)和氢氧化钠粉末(0.22g，5.4mmol)。反应温度维持在50℃，并在350rpm下连续搅拌过夜。反应停止后，将溶液滴加到丙酮(200ml)中，沉淀出聚合物。然后用甲醇(100ml)洗涤聚合物固体，以除去氢氧化钠，并将聚合物在真空下干燥(24小时)。按照示例1，然后用功能化的PVA聚合物合成可生物降解珠。
Figure BDA0002841418990000291
KGA:α-酮戊二酸；CDI:N'N-羰基二咪唑
示例22.具有酯键不透射线基团的可生物降解聚合物
将2，3，5-三碘苯甲酸(5g，10mmol)溶于25ml NMP中，置于100mL三颈圆底烧瓶中。将亚硫酰氯(1.3g，11mmol)稀释到5ml NMP溶液中，并加入到反应容器中。将反应混合物加热到70℃持续3小时。反应后，将溶液置于旋转蒸发器上，以除去多余的亚硫酰氯和气体的产物。
90℃下，将1.0g PVA粉末(10kDa)溶于35mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中。然后将温度降至50℃，接着将2，3，5-三碘苯甲酸中间溶液(7ml，2.3mmol)与三乙胺催化剂溶液(1ml)一起加入PVA溶液中。将反应在350rpm下搅拌过夜。反应停止后，将该溶液滴加到丙酮(200ml)中以沉淀出聚合物。然后将该聚合物重新溶解在NMP中，再次沉淀到丙酮中，以纯化该聚合物。然后将该聚合物在真空下干燥(24小时)。按照实施例1，然后用功能化的PVA聚合物合成可生物降解珠子。
Figure BDA0002841418990000301
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；TEA：三乙胺；KGA：α-酮戊二酸；CDI：N'N-羰基二咪唑
示例23：改性微球的载药量
在连续搅拌下，将1mL来自示例9、10、11和12的微球悬浮在1.5mL阿霉素溶液(浓度为25mg/mL)中。在预定时间点对上清液进行取样，在483nm的UV下对照已知的参照物测定阿霉素浓度。
图4中给出了载量曲线。

Claims (38)

1.一种聚合物，其具有包含通过C3至C8的二元酸交联的多羟基化聚合物的主链。
2.如权利要求1所述的聚合物，其中所述C3至C8的二元酸选自饱和二元酸、单不饱和二元酸，并且在C6至C8不饱和二元酸的情况下，为双不饱和二元酸。
3.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述不饱和二元酸由选自-OH、＝O和-NH2的基团取代。
4.如权利要求1到3任一项所述的聚合物，其中所述聚合物通过C3至C8的饱和二元酸交联，优选地选自丙二酸、丁二酸和戊二酸。
5.如权利要求4所述的聚合物，其中所述聚合物通过C4或C5的α-酮酸交联，优选地为α-酮戊二酸。
6.如权利要求1到3任一项所述的聚合物，其中所述聚合物通过C4至C6的不饱和二元酸交联，优选地选自马来酸、富马酸或顺式或反式半乳糖酸。
7.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中交联基团为式1：
Figure FDA0002841418980000011
其中
*是通过与多羟基聚合物的连接点；以及
其中Q是式1a的基团：
Figure FDA0002841418980000012
其中
n是1到5，优选地为1、2或3；或者
或者Q是C1-6的亚烷基或C2-6的亚烯基。
8.一种聚合物，其通过将包含多羟基聚合物的聚合物与式2的化合物交联得到，其中多羟基聚合物与式2的化合物之间形成了酯键；
Figure FDA0002841418980000021
其中X是-OH或合适的离去基团；以及
Q是式Ia的基团：
Figure FDA0002841418980000022
其中
其中n是1到5，优选地为1到3，优选地为1或2；或者Q是C1-6的亚烷基或C2-6的亚烯基，其中亚烷基可选地由-OH或-NH2取代。
9.如权利要求8所述的聚合物，其中所述合适的离去基团选自咪唑基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、-O-烷基、氯离子基团、溴离子基团、氟离子基团以及-O-酰基。
10.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述多羟基聚合物是或包含PVA。
11.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述多羟基聚合物是或包含PVA并且包含与PVA交联的式3的交联基团
Figure FDA0002841418980000031
其中
Q是式1a的基团
Figure FDA0002841418980000032
其中
n是1到5，优选地为1到3，优选地为1或2；
或者Q是C1-6的亚烷基或C2-6的亚烯基，其中亚烷基可选地由-OH或-NH2取代。
12.如权利要求10或11的聚合物，其中所述多羟基聚合物是或包含PVA并且PVA通过C6至C8的不饱和二元酸交联，所述不饱和二元酸由选自–OH、＝O和-NH2的基团取代。
13.如权利要求12所述的聚合物，其中所述聚合物通过C4或C5的α-酮酸交联，优选地为α-酮戊二酸。
14.如权利要求10到13任一项所述的聚合物，其中PVA的平均分子量为2000kDa至180000kDa。
15.如权利要求10到13任一项所述的聚合物，其中PVA的平均分子量为10000MW至32000MW。
16.如权利要求10到13任一项所述的聚合物，其中PVA的平均分子量为2000kDa至32000kDa。
17.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述聚合物是水凝胶。
18.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述聚合物进一步包含可成像剂。
19.如权利要求18所述的聚合物，其中所述可成像剂与所述聚合物偶联。
20.如权利要求18或19所述的聚合物，其中所述可成像剂能通过X射线、正电子发射成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像成像。
21.如权利要求18所述的聚合物，其中所述可成像剂选自碘和溴。
22.如权利要求19所述的聚合物，其中所述可成像剂包含碘化苯基。
23.权利要求19所述的聚合物，其中所述聚合物包含碘化苯基，其中所述苯基附加地包含一个或两个附加的基团W，其中W独立地选自-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)OH、-O-(C1-4烷基)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C＝O)-O-C1-4烷基和-O-(C＝O)C1-4烷基；或者W是式-BZ的两性离子基团；
其中
R1是H或C1-4烷基；
R2是-COOH、-SO3H或–OPO3H2；优选地为-COOH或-SO3H,
q是1到4的整数；
B是键，或直链或支链的烷二基、氧化亚烷基、亚烷基、氧杂亚烷基或亚烷基(低聚氧化烯)基团，任选含有一个以上氟取代基；
Z是两性离子的铵、鏻或锍的磷酸盐或膦酸酯基团；以及
其中-COOH、-OPO3H2、-SO3H和酚-OH可以呈药学上可接受的盐的形式。
24.如权利要求22或23的聚合物，其中所述碘化苯基通过醚基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、1，3-二氧杂环戊酮基和1，3-二氧六环基，特别是醚基、酯基和1，3-二氧六基环，偶联到所述聚合物的主链。
25.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述聚合物在pH7.4时带离子电荷。
26.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述聚合物包含共价键合的离子基团，该离子基团在pH7.4时被电离。
27.如权利要求25或26的聚合物，其中离子基团包含带电基团，所述带电基团选自磺酸盐、磷酸盐、铵盐、鏻和羧酸盐基团；优选地为羧酸盐和磺酸盐基团。
28.如权利要求25或26所述的聚合物，其中带电的离子基团选自各自被1到3个选自-COOH、-OPO3H2和-SO3H的基团取代的C1-6支链或无支链烷基、C2-6支链或无支链烯基或C5-7芳基或杂芳基。
29.如权利要求25或26所述的聚合物，其中所述离子基团通过醚基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、1，3-二氧杂环戊酮基和1，3-二氧六环基，特别是醚基、酯基和1，3-二氧六环基，偶联到所述聚合物的主链。
30.如权利要求25或26所述的聚合物，其中所述聚合物整体上带有负电荷。
31.如权利要求25到30所述的聚合物，其中所述聚合物与带有相反电荷的药物静电连接。
32.如前述权利要求任一项所述的聚合物呈微粒或微球的形式。
33.一种微粒或微球，其包含如权利要求1到31任一项所述的聚合物。
34.如权利要求32或33任一项所述的微粒子或微球，其用于血管栓塞。
35.一种药物组合物，其包含一种以上的如权利要求32或33中任一项所述的微粒或微球以及药学上可接受的载体或稀释剂。
36.一种制造可生物降解聚合物的方法，包含
将多羟基聚合物与式2的化合物交联
Figure FDA0002841418980000051
其中X是-OH或合适的离去基团；并且其中Q是式1a的基团：
Figure FDA0002841418980000061
其中n是1到5；
或者Q是C1-6的亚烷基或C2-6的亚烯基，其中亚烷基可选地由-OH或-NH2取代，
以在所述多羟基聚合物和所述式2的化合物之间形成酯连接，从而交联所述聚合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述合适的离去基团选自咪唑基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、-O-烷基、氯离子基团、溴离子基团、氟离子基团以及-O-酰基。
38.一种制造可生物降解聚合物微球的方法，包含：
提供第一液体，其为溶剂，所述溶剂中溶解了(i)包含PVA的聚合物和(ii)式2的化合物；
Figure FDA0002841418980000062
其中
Q是式1a的基团；
Figure FDA0002841418980000063
其中n是1到5；
Q是C1-6的亚烷基或C2-6的亚烯基，其中亚烷基可选地由-OH或-NH2取代；以及
X是-OH或合适的离去基团；
提供第二液体，其与所述第一液体互不相溶；
使所述第一液体与所述第二液体接触，从而使所述第一液体在所述第二液体中形成不连续的相；以及
将PVA与所述式2的化合物在所述不连续相中交联，如形成微球。
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