CN112295476A - 静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用。该静态微混合芯片装置，其包含微混合器；所述微混合器包含两个进入孔、一过渡区、一混合区和一排出孔；两个所述进入孔均与一连接通道连接，所述连接通道依次与所述过渡区、所述混合区和所述排出孔连接；所述混合区包含至少两个重复单元，所述重复单元为包含螺旋形通道和过渡通道。本发明基于微流控技术，制备得到的磷酸铝佐剂粒径大小及其分布更均一、吸附能力等理化性质均优于商品化佐剂。

Description

静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用。

背景技术

铝佐剂(aluminum-cotaining adjuvants)具有高度的生物安全性，是最早被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于人用疫苗的佐剂，其制备成本低、使用方便、是疫苗使用最广泛的一类佐剂。自1926年，Glenny首先使用铝盐吸附白喉类毒素至今，该类型佐剂一直广泛应用于多种疫苗。铝佐剂的作用机理主要由以下几种理论：与抗原形成复合物，注射后在组织中形成抗原贮存库，从而缓慢释放抗原，长时间刺激免疫细胞，增强机体的免疫反应；铝佐剂是一种炎症因子，刺激机体的炎症反应，从而激活免疫细胞。

铝佐剂包括氢氧化铝佐剂(aluminium hydroxide adjuvant)和磷酸铝佐剂(aluminium phosphate adjuvant)两种。氢氧化铝佐剂等电点11.4，是大小为2-10μm的无定形状颗粒，松散的颗粒形式存在。化学结构上氢氧化铝以羟基形式存在，在pH7.4的溶液中，胶体结构以阳离子形式存在，是带负电荷抗原的良好吸附剂。磷酸铝佐剂不是组分单一的物质，而是羟基磷酸铝复合物，磷酸基团对羟基的置换程度取决于反应物和沉淀的条件及其等电点。商品磷酸铝佐剂的等电点是5.0，在pH7.4的溶液中呈阴离子形式存在，是带正电荷抗原的良好吸附剂。

现有铝佐剂制备工艺中，主要是通过具有搅拌功能的反应容器，将铝盐、磷酸盐通过某种方式加入，混合反应得到磷酸铝沉淀，从而制备磷酸铝佐剂。该方式对于设备要求高，且由于搅拌的不均一性导致制备的佐剂粒径不均一，分布范围宽且重复性不好。

铝佐剂颗粒的大小是铝吸附制品质量评价的重要评价指标，并且可能影响到制品的免疫特性。在疫苗制剂中，典型的铝佐剂粒径大小＜20μm。因此，如何有效的控制磷酸铝佐剂的粒径大小是制剂工艺中的重要环节。

专利文献CN107929729A公开了一种磷酸铝佐剂的制备方法，其采用一种静态混合装置或动态混合装置进行磷酸铝溶液的配制，并在磷酸铝溶液的置换和重悬处理后，制备得到磷酸铝佐剂。但是该方法中的微混合装置混合效果不佳，必须配合后续的重悬步骤才能够实现磷酸铝佐剂粒径的有效控制，工艺复杂。

因此，需要找到一种工艺简单的磷酸铝佐剂的制备方法，其制备得到的磷酸铝佐剂粒径分布均一。

发明内容

本发明为了解决现有技术中难以制备得到粒径均一的磷酸铝佐剂，或制备粒径均一的磷酸铝佐剂的方法复杂，而提供了静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用。本发明基于微流控技术，制备得到的磷酸铝佐剂粒径大小及其分布更均一、吸附能力等理化性质均优于商品化佐剂。

本发明提供了一种静态微混合芯片装置，其特征在于，其包含微混合器；

所述微混合器包含两个进入孔、一过渡区、一混合区和一排出孔；

两个所述进入孔均与一连接通道连接，所述连接通道依次与所述过渡区、所述混合区和所述排出孔连接；

所述混合区包含至少两个重复单元，所述重复单元为包含一螺旋形通道和与所述螺旋形通道相连的一过渡通道。

本发明中，所述静态微混合芯片装置较佳地包括储存容器，用于反应原料的储存。

其中，较佳地，所述储存容器通过泵和所述进入孔连接，所述泵用于将所述反应原料泵入所述进入孔中，所述泵与所述进入孔之间通过管道，例如硅胶管道连接。

本发明中，所述静态微混合芯片装置较佳地包括收集容器，用于收集所述微混合器的反应产物，所述收集容器与所述排出孔连接。

本发明中，所述微混合器较佳地包括上下键合在一起的上盖板和混合板，所述混合板包含所述进入孔、所述连接通道、所述过渡区、所述混合区和所述排出孔。

其中，较佳地，所述静态微混合芯片装置，以上下键合在一起的上盖板和混合板为一对微混合器，包含并联连接的3-30对的所述微混合器。

其中，所述上盖板的厚度较佳地为1-5mm，例如为3mm。

其中，所述混合板的厚度较佳地为1-5mm，例如为3mm。

本发明中，较佳地，所述进入孔的直径为1-10mm，例如为5mm。

本发明中，较佳地，所述排出孔的直径为1-10mm，例如为5mm。

本发明中，所述连接通道的横截面较佳地为圆形或四边形，更佳地为正方形。

其中，较佳地，所述连接通道的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.4mm。

本发明中，所述过渡区用于所述连接通道汇合后至所述重复单元的过渡。

其中，所述过渡区较佳地为一平滑过渡段，例如为弧形的平滑过渡段。

其中，所述过渡区的横截面较佳地为圆形或四边形，更佳地为正方形。

其中，较佳地，所述过渡区的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.4mm。

本发明中，较佳地，所述重复单元的个数至少为3个，更佳地为3-10个。

本发明中，通过多个特定结构的重复单元的连接，增加流体间的接触面积，使混合更充分。

其中，所述螺旋形通道的横截面较佳地为圆形或四边形，更佳地为正方形。较佳地，所述螺旋形通道的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.4mm。

其中，较佳地，所述螺旋形通道为费马螺线形，包括连通的向内收缩单元和向外扩散单元；所述向内收缩单元的形状呈同圆心的圆弧，所述向内收缩单元的半径由入口至出口逐渐减小；所述向外扩散单元的形状呈同圆心的圆弧，所述向外扩散单元的半径由入口至出口逐渐增大。

更佳地，所述向内收缩单元的入口的半径为1-20mm，例如为3.1mm。

更佳地，所述向外扩散单元的入口的半径为0.1-1.0mm，例如为0.4mm。

本发明一优选实施方式中，所述微混合器中，所述重复单元由依次连通的所述向内收缩单元、所述向外扩散单元和所述过渡通道组成，所述过渡区的出口与所述重复单元的所述向内收缩单元连通，最后一个所述重复单元的过渡通道与所述排出孔连通。

其中，所述过渡通道较佳地为一平滑过渡段，例如为弧形的平滑过渡段。

其中，所述过渡通道的横截面较佳地为圆形或四边形，更佳地为正方形。较佳地，所述过渡通道的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.2mm。

本发明一优选实施方式中，所述重复单元由所述螺旋形通道和所述过渡通道组成，所述螺旋形通道的出口与所述过渡通道的入口连接，所述螺旋形通道的横截面边长为0.4mm，所述过渡通道的横截面边长为0.2mm，所述过渡通道为一平滑过渡段。

本发明提供了一种磷酸铝佐剂的制备方法，其采用如前所述的静态微混合芯片装置进行，步骤包括：

S1.将可溶性磷酸盐溶液和可溶性铝盐溶液以相同的流速同时通入到所述静态微混合芯片装置中混合反应，得到磷酸铝胶体溶液；

所述静态微混合芯片装置的第一进入孔用于所述可溶性磷酸盐溶液的进料，第二进入孔用于所述可溶性铝盐溶液的进料；所述可溶性磷酸盐溶液和所述可溶性铝盐溶液在所述混合区中混合反应；所述排出孔用于收集所述磷酸铝胶体溶液；

S2.将所述磷酸铝胶体溶液依次进行置换处理和灭菌处理，即可。

S1中，所述静态微混合芯片装置使得不同的物料流经时由于装置内的高剪切力，使物料快速、均匀混合。

较佳地，所述静态微混合芯片装置包括第一储存容器和第二储存容器，分别用于储存所述可溶性磷酸盐溶液和所述可溶性铝盐溶液；所述第一储存容器通过第一泵和所述第一进入孔连接，所述第二储存容器通过第二泵和所述第二进入孔连接，所述第一泵和所述第二泵分别用于将所述可溶性磷酸盐溶液和所述可溶性铝盐溶液泵入进入孔中。更佳地，所述第一泵与所述第一进入孔之间，或所述第二泵与所述第二进入孔之间通过管道，例如硅胶管道连接。

S1中，所述可溶性磷酸盐溶液较佳地包含：含结晶水或不含结晶水的磷酸钠、含结晶水或不含结晶水的磷酸氢二钠、含结晶水或不含结晶水的磷酸二氢钠、含结晶水或不含结晶水的磷酸氢二钾、含结晶水或不含结晶水的磷酸二氢钾中的至少一种，更佳地为十二水合磷酸三钠。

S1中，所述可溶性磷酸盐溶液的浓度较佳地为50-500mmol/L，更佳地为50-400mmol/L，例如为100mmol/L。

S1中，所述可溶性铝盐溶液较佳地包含：含结晶水或不含结晶水的硫酸铝钾、含结晶水或不含结晶水的硝酸铝、含结晶水或不含结晶水的氯化铝中的至少一种，更佳地为六水合氯化铝。

S1中，所述可溶性铝盐溶液的浓度较佳地为50-500mmol/L，更佳地为50-400mmol/L，例如为100mmol/L。

S1中，所述流速较佳地为10-1000mL/min，更佳地为20-200mL/min。

S1中，所述混合反应的pH值较佳地稳定在3.0-6.0。

S2中，所述置换处理的操作和条件可为本领域常规，该操作不影响制备得到的磷酸铝佐剂的粒径分布及吸附能力。一般可将所述磷酸铝胶体溶液进行自然沉降、离心或超滤浓缩，以置换上清溶液。

其中，所述超滤浓缩采用的超滤膜包或中空纤维超滤膜的孔径较佳地为0.22-0.65μm，更佳地为0.22μm或0.45μm。

其中，所述置换处理的方式较佳地为切向流超滤置换；其中，所述切向流超滤置换采用的超滤膜包的孔径较佳地为0.22μm。

其中，所述置换处理中，采用的置换溶液较佳地为注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲液或三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲液，更佳地为0.9％(0.154mol/L)的氯化钠溶液。其中，所述置换溶液与所述磷酸铝胶体溶液的体积比较佳地为5:1-10:1，更佳地为10:1。

其中，所述置换处理的次数较佳地为2-5次，更佳地为3次。

S2中，所述灭菌处理的操作和条件可为本领域常规，一般为将置换后得到的溶液进行灭菌，然后调节pH值，即可。

其中，所述灭菌处理的温度较佳地为110-121℃，更佳地为115-121℃，例如为121℃；所述灭菌处理的时间较佳地为15-40分钟，更佳地为20-30分钟，例如为20分钟。

本发明中，所述磷酸铝佐剂的制备方法的步骤较佳地不包含重悬处理。

本发明还提供了一种磷酸铝佐剂，其由如前所述的制备方法制得。

其中，所述磷酸铝佐剂的中值粒径D50较佳地为2-7μm，更佳地为3-6μm，例如为4.68μm。

其中，所述磷酸铝佐剂的D10粒径较佳地为3.04μm。

其中，所述磷酸铝佐剂的D90粒径较佳地为7.22μm。

其中，所述磷酸铝佐剂的等电点较佳地为3.0-6.0，更佳地为4.0-5.0。

其中，所述磷酸铝佐剂的表面电荷较佳地为-30～10mV，例如为-21.9mV。

本发明还提供了一种如前所述的磷酸铝佐剂在制备疫苗中的应用。

较佳地，所述疫苗为多价肺炎结合疫苗、乙型肝炎疫苗、无细胞百白破疫苗、白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗(DTaP)、b型流感嗜血杆菌结合疫苗。所述多价肺炎结合疫苗较佳地包括多种血清型肺炎链球菌荚膜多糖血清型和载体蛋白共价连接形成的复合物；所述肺炎链球菌荚膜多糖血清型较佳地包括1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17A、17F、18C、19A、19F、22F、23F和33F，所述载体蛋白较佳地包括白喉类毒素及其无毒突变体、破伤风类毒素、肺炎链球菌表面蛋白A、肺炎链球菌溶血素、不可分型流感嗜血杆菌蛋白D等。

较佳地，所述疫苗中所述磷酸铝佐剂的铝离子浓度为0.1-1.0mg/mL，更佳地为0.25-1.0mg/mL。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的静态微混合芯片装置简单高效，集成化程度高、操作简便。采用该装置的磷酸铝佐剂的制备方法制备得到的磷酸铝佐剂粒径大小及其分布更均一、吸附能力等理化性质均优于商品化佐剂。本发明每小时制备的磷酸铝佐剂的总量在10-1000g，完全满足工业化生产的需求。

附图说明

图1为实施例2的静态微混合芯片装置流程示意图。

图2为实施例2的磷酸铝佐剂的粒径分布图。

图3为实施例2的磷酸铝佐剂的表面电荷分析结果图谱。

图4为实施例1的静态微混合芯片装置图。

附图标记说明

过渡区 1

重复单元 2

螺旋形通道 3

过渡通道 4

连接通道 5

混合区 6

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：静态微混合芯片装置

本发明提供了一种静态微混合芯片装置，其包含如图4所示的微混合器(图中各虚线是为了划分出各个区域的界限)。

静态微混合芯片装置还包括储存容器，用于反应原料的储存；储存容器通过泵和进入孔连接，泵用于将反应原料泵入进入孔中，泵与进入孔之间通过硅胶管道连接。静态微混合芯片装置还包括收集容器，用于收集微混合器的反应产物，收集容器与排出孔连接。

其中，微混合器包含两个进入孔(图中未示出)、一过渡区1、一混合区6和一排出孔(图中未示出)；两个进入孔均与一连接通道5连接，连接通道5依次与过渡区1、混合区6和排出孔连接；混合区6包含3个重复单元2，重复单元2由螺旋形通道3和过渡通道4组成。通过多个特定结构的重复单元2的连接，增加流体间的接触面积，使混合更充分。

其中，微混合器包括上下键合在一起的上盖板和混合板，混合板包含进入孔、连接通道5、过渡区1、混合区6和排出孔。

其中，静态微混合芯片装置中，以上下键合在一起的上盖板和混合板为一对微混合器，包含并联连接的30对的微混合器。

其中，上盖板的厚度为3mm。混合板的厚度为3mm。

其中，进入孔的直径为5mm。排出孔的直径为5mm。

其中，连接通道5的横截面为正方形，边长为0.4mm。

其中，过渡区1用于连接通道5汇合后至重复单元2的过渡。过渡区1为一平滑过渡段。过渡区1的横截面为正方形，边长为0.4mm。

其中，螺旋形通道3的横截面为正方形，边长为0.4mm。

其中，螺旋形通道3为费马螺线形，包括连通的向内收缩单元和向外扩散单元；向内收缩单元的形状呈同圆心的圆弧，向内收缩单元的半径由入口至出口逐渐减小；向外扩散单元的形状呈同圆心的圆弧，向外扩散单元的半径由入口至出口逐渐增大。向内收缩单元的入口的半径(此处指的是圆弧的半径)为3.1mm。向外扩散单元的入口的半径(此处指的是圆弧的半径)为0.4mm。

其中，过渡通道4为平滑过渡段。过渡通道4的横截面为正方形，边长为0.2mm。

其中，过渡区1的出口与重复单元2的入口连通，重复单元2由依次连通的向内收缩单元、向外扩散单元和过渡通道4组成，重复单元2的出口与排出孔连通。螺旋形通道3的出口与过渡通道4的入口连接，螺旋形通道3的横截面边长为0.4mm，过渡通道4的横截面边长为0.2mm，螺旋形通道3与过渡通道4的尺寸变化为平滑过渡。

实施例2：磷酸铝溶液的制备方法及磷酸铝佐剂的吸附评价

一、磷酸铝溶液的制备方法

如图1所示，采用实施例1的静态微混合芯片装置。静态微混合芯片装置的第一进入孔用于可溶性磷酸盐溶液的进料，第二进入孔用于可溶性铝盐溶液的进料；可溶性磷酸盐溶液和可溶性铝盐溶液在混合区6中混合反应；排出孔与收集容器连接，用于收集磷酸铝胶体溶液。静态微混合芯片装置还包括第一储存容器和第二储存容器，分别用于储存可溶性磷酸盐溶液和可溶性铝盐溶液；第一储存容器通过第一泵和第一进入孔连接，第二储存容器通过第二泵和第二进入孔连接，第一泵和第二泵分别用于将可溶性磷酸盐溶液和可溶性铝盐溶液泵入进入孔中。第一泵与第一进入孔之间，或第二泵与第二进入孔之间通过管道连接。磷酸铝溶液的制备步骤如下：

(1)将可溶性磷酸盐溶液和可溶性铝盐溶液以相同的流速(200mL/min)同时通入到静态微混合芯片装置中混合反应，混合反应的pH值稳定在3.0-6.0，得到磷酸铝胶体溶液；

可溶性磷酸盐溶液：Na₃PO₄·12H₂O溶解于注射用水中，配制成100mmol/L的水溶液。

可溶性铝盐溶液：称量AlCl₃·6H₂O溶解于注射用水中，配制成100mmol/L的水溶液。

(2)将磷酸铝胶体溶液依次进行置换处理和灭菌处理

其中，置换处理的方式为切向流超滤置换；其中，切向流超滤置换采用的超滤膜包的孔径为0.22μm。采用的置换溶液为0.9％的氯化钠溶液。置换溶液与磷酸铝胶体溶液的体积比为10:1。置换处理的次数为3次。最后收集磷酸铝溶液的体积为步骤(1)所得磷酸铝胶体溶液的体积的1/2，铝离子终浓度为2.7mg/mL。

其中，灭菌处理为将置换后得到的溶液进行灭菌，然后调节pH值。灭菌处理的温度为121℃，时间为20分钟。

本实施例可以获得的磷酸铝粒径为Dv(10)＝3.04，Dv(50)＝4.68，Dv(90)＝7.22，表面电荷-21.9mV。本实施例每小时制备的磷酸铝总量在10-1000g，完全满足工业化生产的需求。详见表1、图2、图3分析结果。

表1磷酸铝产品的测试条件和测试结果

颗粒折射率	1.590
		颗粒吸收率	0.000
分散剂名称	水
		分散剂折射率	1.330
散射模型	Mie
		分析模型	通用
加权残差	1.49％
		激光遮光度	6.17％
浓度	0.0034％
		径距	0.892
一致性	0.272
		比表面积	1290m<sup>2</sup>/kg
D10	3.04μm
		D50	4.68μm
D90	7.22μm

二、磷酸铝佐剂的吸附评价

将实施例2所制得的磷酸铝佐剂溶液，使用0.9％氯化钠溶液稀释，使其终浓度为0.50mg/mL。将市售牛血清白蛋白，购自厂家：生工生物工程(上海)股份有限公司，货号：A600332，使用0.9％氯化钠溶液溶解，使其终浓度为5.00mg/mL。将两者等体积混合，并在室温下以100rpm的搅拌速度吸附6小时，测定磷酸铝佐剂单位质量铝离子对于模式蛋白BSA的最大吸附能力。结果见下表2所示，表明吸附性能优异。

表2磷酸铝佐剂吸附能力

Claims (10)

1.一种静态微混合芯片装置，其特征在于，其包含微混合器；

所述微混合器包含两个进入孔、一过渡区、一混合区和一排出孔；

两个所述进入孔均与一连接通道连接，所述连接通道依次与所述过渡区、所述混合区和所述排出孔连接；

所述混合区包含至少两个重复单元，所述重复单元为包含一螺旋形通道和与所述螺旋形通道相连的一过渡通道。

2.如权利要求1所述的静态微混合芯片装置，其特征在于，所述静态微混合芯片装置包括储存容器，用于反应原料的储存；其中，较佳地，所述储存容器通过泵和所述进入孔连接，所述泵用于将所述反应原料泵入所述进入孔中，所述泵与所述进入孔之间通过管道，例如硅胶管道连接；

和/或，所述静态微混合芯片装置包括收集容器，用于收集所述微混合器的反应产物，所述收集容器与所述排出孔连接；

和/或，所述微混合器包括上下键合在一起的上盖板和混合板，所述混合板包含所述进入孔、所述连接通道、所述过渡区、所述混合区和所述排出孔；

其中，较佳地，所述静态微混合芯片装置，以上下键合在一起的所述上盖板和所述混合板为一对微混合器，包含并联连接的3-30对的所述微混合器；

其中，所述上盖板的厚度较佳地为1-5mm，例如为3mm；

其中，所述混合板的厚度较佳地为1-5mm，例如为3mm。

3.如权利要求1所述的静态微混合芯片装置，其特征在于，所述进入孔的直径为1-10mm，例如为5mm；

和/或，所述排出孔的直径为1-10mm，例如为5mm；

和/或，所述连接通道的横截面为圆形或四边形，较佳地为正方形；较佳地，所述连接通道的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.4mm；

和/或，所述过渡区为一平滑过渡段；

和/或，所述过渡区的横截面为圆形或四边形，较佳地为正方形；较佳地，所述过渡区的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.4mm。

4.如权利要求1所述的静态微混合芯片装置，其特征在于，所述重复单元的个数至少为3个，较佳地为3-10个；

和/或，所述螺旋形通道的横截面为圆形或四边形，较佳地为正方形；较佳地，所述螺旋形通道的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.4mm；

和/或，所述螺旋形通道为费马螺线形，包括连通的向内收缩单元和向外扩散单元；所述向内收缩单元的形状呈同圆心的圆弧，所述向内收缩单元的半径由入口至出口逐渐减小；所述向外扩散单元的形状呈同圆心的圆弧，所述向外扩散单元的半径由入口至出口逐渐增大；较佳地，所述向内收缩单元的入口的半径为1-20mm，例如为3.1mm；

较佳地，所述向外扩散单元的入口的半径为0.1-1.0mm，例如为0.4mm；

较佳地，所述微混合器中，所述重复单元由依次连通的所述向内收缩单元、所述向外扩散单元和所述过渡通道组成，所述过渡区的出口与所述重复单元的所述向内收缩单元连通，最后一个所述重复单元的过渡通道与所述排出孔连通。

5.如权利要求1所述的静态微混合芯片装置，其特征在于，所述过渡通道为一平滑过渡段；

和/或，所述过渡通道的横截面为圆形或四边形，较佳地为正方形；较佳地，所述过渡通道的横截面为正方形，边长为0.1-10mm，例如为0.2mm；

较佳地，所述重复单元由所述螺旋形通道和所述过渡通道组成，所述螺旋形通道的出口与所述过渡通道的入口连接，所述螺旋形通道的横截面边长为0.4mm，所述过渡通道的横截面边长为0.2mm，所述过渡通道为一平滑过渡段。

6.一种磷酸铝佐剂的制备方法，其特征在于，其采用如权利要求1-5任一项所述的静态微混合芯片装置进行，步骤包括：

S1.将可溶性磷酸盐溶液和可溶性铝盐溶液以相同的流速同时通入到所述静态微混合芯片装置中混合反应，得到磷酸铝胶体溶液；

所述静态微混合芯片装置的第一进入孔用于所述可溶性磷酸盐溶液的进料，第二进入孔用于所述可溶性铝盐溶液的进料；所述可溶性磷酸盐溶液和所述可溶性铝盐溶液在所述混合区中混合反应；所述排出孔用于收集所述磷酸铝胶体溶液；

S2.将所述磷酸铝胶体溶液依次进行置换处理和灭菌处理，即可。

7.如权利要求6所述的磷酸铝佐剂的制备方法，其特征在于，S1中，所述静态微混合芯片装置包括第一储存容器和第二储存容器，分别用于储存所述可溶性磷酸盐溶液和所述可溶性铝盐溶液；所述第一储存容器通过第一泵和所述第一进入孔连接，所述第二储存容器通过第二泵和所述第二进入孔连接，所述第一泵和所述第二泵分别用于将所述可溶性磷酸盐溶液和所述可溶性铝盐溶液泵入进入孔中；较佳地，所述第一泵与所述第一进入孔之间，或所述第二泵与所述第二进入孔之间通过管道，例如硅胶管道连接；

和/或，S1中，所述可溶性磷酸盐溶液包含：含结晶水或不含结晶水的磷酸钠、含结晶水或不含结晶水的磷酸氢二钠、含结晶水或不含结晶水的磷酸二氢钠、含结晶水或不含结晶水的磷酸氢二钾、含结晶水或不含结晶水的磷酸二氢钾中的至少一种，较佳地为十二水合磷酸三钠；

和/或，S1中，所述可溶性磷酸盐溶液的浓度为50-500mmol/L，较佳地为50-400mmol/L，例如为100mmol/L；

和/或，S1中，所述可溶性铝盐溶液包含：含结晶水或不含结晶水的硫酸铝钾、含结晶水或不含结晶水的硝酸铝、含结晶水或不含结晶水的氯化铝中的至少一种，较佳地为六水合氯化铝；

和/或，S1中，所述可溶性铝盐溶液的浓度为50-500mmol/L，较佳地为50-400mmol/L，例如为100mmol/L；

和/或，S1中，所述流速为10-1000mL/min，较佳地为20-200mL/min；

和/或，S1中，所述混合反应的pH值稳定在3.0-6.0。

8.如权利要求6所述的磷酸铝佐剂的制备方法，其特征在于，S2中，所述置换处理为将所述磷酸铝胶体溶液进行自然沉降、离心或超滤浓缩；其中，所述超滤浓缩采用的超滤膜包或中空纤维超滤膜的孔径较佳地为0.22-0.65μm，更佳地为0.22μm或0.45μm；

和/或，S2中，所述置换处理的方式为切向流超滤置换；其中，所述切向流超滤置换采用的超滤膜包的孔径较佳地为0.22μm；

和/或，S2中，所述置换处理中，采用的置换溶液为注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲液或三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液，更佳地为0.9％的氯化钠溶液；其中，所述置换溶液与所述磷酸铝胶体溶液的体积比较佳地为5:1-10:1，更佳地为10:1；

和/或，S2中，所述置换处理的次数为2-5次，较佳地为3次；

和/或，S2中，所述灭菌处理的温度为110-121℃，较佳地为115-121℃，例如为121℃；

和/或，S2中，所述灭菌处理的时间为15-40分钟，较佳地为20-30分钟，例如为20分钟；

和/或，所述磷酸铝佐剂的制备方法的步骤不包含重悬处理。

9.一种磷酸铝佐剂，其特征在于，其由如权利要求6-8任一项所述的磷酸铝佐剂的制备方法制得；

其中，所述磷酸铝佐剂的中值粒径D50较佳地为2-7μm，更佳地为3-6μm，例如为4.68μm；

其中，所述磷酸铝佐剂的D10粒径较佳地为3.04μm；

其中，所述磷酸铝佐剂的D90粒径较佳地为7.22μm；

其中，所述磷酸铝佐剂的等电点较佳地为3.0-6.0，更佳地为4.0-5.0；

其中，所述磷酸铝佐剂的表面电荷较佳地为-30～10mV，例如为-21.9mV。

10.一种如权利要求9所述的磷酸铝佐剂在制备疫苗中的应用；

较佳地，所述疫苗为多价肺炎结合疫苗、乙型肝炎疫苗、无细胞百白破疫苗、白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗；所述多价肺炎结合疫苗较佳地包括多种血清型肺炎链球菌荚膜多糖血清型和载体蛋白共价连接形成的复合物；所述肺炎链球菌荚膜多糖血清型较佳地包括1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17A、17F、18C、19A、19F、22F、23F和33F，所述载体蛋白较佳地包括白喉类毒素及其无毒突变体、破伤风类毒素、肺炎链球菌表面蛋白A、肺炎链球菌溶血素、不可分型流感嗜血杆菌蛋白D；

较佳地，所述疫苗中所述磷酸铝佐剂的铝离子浓度为0.1-1.0mg/mL，更佳地为0.25-1.0mg/mL。

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