CN112294812B - 一种小分子抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用 - Google Patents
一种小分子抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请属于生物医药领域,具体涉及一种分化抑制因子2,即ID2抑制剂及其在制备脑胶质瘤药物方面应用的专利申请事宜。本研究通过计算机药效团虚拟筛选技术及CCK‑8细胞毒性实验得到了一种有效的ID2抑制剂。经表面等离子共振技术检测抑制剂与ID2具有高度亲和力。体内外实验表明,本抑制剂能降低胶质瘤中ID2的表达并显著抑制胶质瘤细胞的增殖,具有潜在的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体地说,本发明涉及一种分化抑制因子2即ID2抑制剂及其在制备胶质瘤药物方面的应用。
背景技术
恶性胶质瘤,以神经胶质母细胞瘤(GBM)为代表,缺乏有效的治疗手段,目前治疗方案还是以传统手术和放化疗为主,副作用极大。肿瘤的复发率超过90%,病人的中位生存期仅一年左右。由于胶质瘤有丰富的新生血管支持其呈浸润性生长,手术治疗的效果并不理想。因此,寻找胶质瘤进展中发挥关键作用的潜在靶点具有重要的临床实际意义。
目前FDA批准的用于恶性胶质瘤治疗的化疗药物有替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)和贝伐单抗(安维汀)等。作为GBM的一线化疗药,TMZ耐药是制约胶质瘤化疗效果并导致治疗失败的重要因素。
哺乳动物中普遍表达的分化抑制因子(ID蛋白)在组织中协同调节基因表达、细胞谱系定位和细胞分化。目前已在哺乳动物中发现四种ID蛋白(ID1~4),它们的分子量小,半衰期短。其中,ID2(inhibitor of DNA binding 2)由两个高度保守性的α螺旋和连接两螺旋的一段保守性差的袢环结构组成,是一段长为1.3kb的mRNA编码的含有134个氨基酸的小分子蛋白。与其他ID蛋白一样,ID2通过与bHLH转录因子结合形成异二聚体发挥作用并保护它们免受快速降解。越来越多的研究表明,与正常胶质细胞相比,ID2在多种胶质瘤细胞中的mRNA和蛋白质表达水平均有不同程度升高的现象,这提示ID2可能在胶质瘤的发生发展中发挥重要作用。研究发现,ID2蛋白在神经源性肿瘤细胞和内皮细胞中异常表达,刺激恶性细胞大量增殖、癌前表型和肿瘤新生血管的形成等关键过程,并阐明了其部分作用机制,提示ID2在胶质瘤的发生发展中起着重要作用。此外,ID2表达量的高低在一定程度上还与胶质瘤患者的预后有重要关系。
长期以来,传统抗癌药物大都是属于细胞毒类药物。尽管传统抗癌药物具有一定的临床疗效,但由于它们无法区分肿瘤细胞和正常机体细胞,会引起严重毒副反应。近年来,随着对癌症发生分子机制研究的不断深入,开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子等为靶点的个体化治疗,即分子靶向治疗。基于药效团虚拟筛选技术,我们获得了多种与ID2蛋白有较高亲和力的化合物,并选择其中具有较佳抑制活性的化合物,评估了其体内外的抗胶质瘤活性,相关结果表明,该化合物具有良好的抑制胶质瘤生长的效用,具有潜在的应用价值。
发明内容
本申请的目的在于提供一种针对ID2分子的新型小分子抑制剂及其在制备脑胶质瘤药物方面的应用。
本发明所用的ID2抑制剂,分子量为:392.84;性状:灰白色粉末;溶于二甲基亚砜(DMSO);4度密封避光保存,其化学结构如下:
本项目利用计算机软件LigandScout基于配体的药效团建模技术,开发了针对ID2抑制剂的特定药效团模型。使用这些模型作为虚拟筛选过滤器,发现了16种新型ID2抑制剂。我们在体外利用CCK-8细胞毒性实验筛选出抑制效果和溶解度最好的小分子化合物,其编号为AK-778/43420895。表面等离子共振技术(SPR)检测结果显示本抑制剂与ID2蛋白有高度亲和力。
所述ID2抑制剂在制备抗脑胶质瘤药物方面的应用,本抑制剂能靶向与ID2高度亲和力有效结合后,通过抑制ID2的表达,进而抑制后者的促胶质瘤恶性发展作用,达到其抑制肿瘤生长,治疗或预防胶质瘤的作用。
所述ID2蛋白,是螺旋环螺旋(HLH)转录因子家族的一员,不同于碱性螺旋环螺旋转录因子(bHLH),ID蛋白缺乏与DNA结合所必需的碱性基序,能与bHLH转录因子结合形成异二聚体从而抑制后者的转录活性,对细胞增殖起着正向调节作用。近年来ID2在胶质瘤和其他多种肿瘤中广泛表达的特点使之成为探索胶质瘤发展的新研究方向。通过对ID2的不断深入研究,其在胶质瘤发生发展中的重要作用逐渐显露出来。ID2对胚胎发育和细胞周期进程是必不可少的,并且对细胞增殖起着正向调节作用。除了对细胞分化的负调控外,ID2在神经发生、肿瘤新生血管形成和胶质瘤免疫微环境中发挥着重要作用。筛选所得的ID2抑制剂通过靶向ID2可以对胶质瘤的恶性发展起到较好的抑制效果。
附图说明
图1为表面等离子共振技术(SPR)检测AK778小分子抑制剂与ID2蛋白之间的亲和力的检测结果
图2为AnnexinⅤ-FITC/PI双染借助流式细胞仪检测胶质瘤细胞凋亡的检测结果。
图3为Western blot实验检测胶质瘤恶性进展相关信号通路上关键基因表达的检测结果。
图4为AK778化合物抑制NCG小鼠皮下移植瘤胶质瘤U87的生长的检测结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白,下面结合实施例对本发明作进一步描述,但本发明的实施不仅限于此。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照常规条件,如医学生物化学与分子生物学实验教程,2011年版,高等教育出版社中所述的条件。
本发明最初通过药效团建模虚拟筛选得到16种潜在的ID2小分子抑制剂。随后进行体外细胞试验从16种备选小分子化合物中进行生物活性测试,得到水溶性较好以及对胶质瘤生长抑制IC50较好的小分子化合物,将其命名为AK778/43420895,并测定其与ID2蛋白之间的亲和力。为进一步确定该抑制剂抑制肿瘤的功能,我们对AK778/43420895抑制剂作用后几种胶质瘤细胞的凋亡以及凋亡、侵袭相关基因的表达情况做了一系列检测。16种高效特异性小分子化合物抑制剂结构如下所示:
CCK-8细胞实验检测16种备选ID2抑制剂对胶质瘤细胞的IC50值即半抑制浓度。
CCK-8细胞增殖检测试剂盒是一种基于WST-8(化学名:2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的广泛应用于细胞增殖和细胞毒性检测的快速灵敏度试剂盒。在电子耦合试剂存在的情况下,WST-8可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色的甲臜产物(formazan),其颜色的深浅与存活细胞数目的增殖成正比,与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nm波长处测定OD值,可以间接反映活细胞的数量。具体操作步骤如下:
1、体外用含10%胎牛血清的DMEM高糖培养基,于37℃、5%二氧化碳培养箱中培养人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87、人脑胶质瘤细胞HS683和小鼠胶质瘤细胞GL261。
2、具体操作如下:取对数期生长的细胞用0.25%胰酶消化成细胞悬液,将细胞以4×103cells/well的密度接种至96孔板中,100ul含10%胎牛血清的DMEM高糖培养基/well。
3、37℃孵育24h待细胞密度长至60%~70%左右,加入不同浓度的15号抑制剂,每组设4个副孔。
4、继续置于培养箱中培养。
5、24h后,10μl/孔加入CCK-8溶液,并注意不能产生气泡以免影响后续吸光度值的测定。
6、将96孔板置于37℃培养箱中孵育4小时,450nm波长下检测每孔的吸光度值,取每组的平均值作为最终实验结果,并绘制生长曲线。
实验结果如下表所示:
我们得到了16种不同的ID2小分子抑制剂对三种不同胶质瘤细胞的IC50值,并从中筛选出了两个抑制细胞增殖效果最好的小分子化合物AK-778/43465022和AK778/43420895;尽管AK-778/43465022小分子化合物对胶质瘤细胞系的IC50更低,但其溶解度较差,相比较而言,AK778/43420895溶解度较好,因此我们选择化合物AK778/43420895作为我们的目标抑制剂进行下一步的研究。
基于表面等离子共振技术(SPR)检测得到的所述AK778/43420895抑制剂与ID2蛋白(货号:Ag27134,Proteintech)之间的亲和力。这为我们后续的功能检测提供了有力的研究基础。表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)原理是当入射光以临界角入射到两种不同折射率的介质界面(比如玻璃表面的金或银镀层)时,可引起金属自由电子的共振,由于共振致使电子吸收了光能量,从而使反射光在一定角度内大大减弱。其中,使反射光在一定角度内完全消失的入射角称为SPR角。SPR随表面折射率的变化而变化,而折射率的变化又和结合在金属表面的生物分子质量成正比。因此可以通过获取生物反应过程中SPR角的动态变化,得到生物分子之间相互作用的特异性信号
具体操作步骤如下:
1、试剂制备:运行试剂:含2mM磷酸二氢钾(KH2PO4),137mM氯化钠(NaCl),10mM十二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4.12H2O),2.7mM氯化钾(KCl),0.05%吐温-20(Tween-20),5%DMSO;稀释缓冲液:含2mM磷酸二氢钾(KH2PO4),137mM氯化钠(NaCl),10mM十二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4.12H2O),2.7mM氯化钾(KCl),0.05%吐温-20(Tween-20);氨基偶联试剂盒(货号:BR100050,GE),其中包括:115mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS),750mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和10.5mL1M乙醇胺(pH8.5)。将每管EDC和NHS分别加入10mL的去离子水,分装保存到-18℃至更低温度,保质期两个月。(参考GE氨基偶联指导手册《22-0510-62AG》)。
2、芯片制备:将ID2用固定试剂(10mM醋酸钠,pH 4.5)稀释到50μg/mL。首先,CM5芯片的表面用400mM EDC and 100mM NHS以10μL/min的流速进行420s的活化。其次,将50μg/mL的ID2以10μL/min的流速注入到实验通道(FC2)固定量约为6000RU。最后,芯片用1M乙醇胺以10μL/min进行420s封闭。参比通道(FC1)不注入ID2,其它操作与试验通道(FC2)相同。(参考GE氨基偶联指导手册《22-0510-62AG》)
3、溶剂矫正:配置4.5%和5.8%DMSO(表1)并配置校正曲线(表2)。
4、分析物多循环分析:将小分子先用稀释缓冲液(1×PBS,0.05%Tween20)稀释20倍使其DMSO含量变为5%,再用运行试剂(1×PBS,0.05%Tween20,5%DMSO)进行稀释,浓度分别为100、50、25、12.5、6.25、3.125、0μM。将稀释后的小分子以30μL/min的流速注入到实验通道与参比通道,结合时间为60s,解离时间为120s。
5、数据分析:使用Biacore 8K分析软件计算每个抗体的KD值。参比通道(FC1)用于背景的扣减。
实验结果如图1及下表所示,本研究所筛选得到的AK778/43420895小分子化合物与ID2亲和力大小为0.129μM,有高度亲和力。
AnnexinⅤ-FITC/PI双染借助流式细胞仪检测胶质瘤细胞凋亡。
用FITC标记的AnnexinⅤ和PI对早期凋亡细胞、凋亡中晚期和死细胞进行染色来检测AK778抑制剂能导致胶质瘤细胞凋亡。
具体操作步骤如下:
1、以每孔15×104个的密度将两个胶质瘤细胞接种于6孔板中;
2、置37℃培养箱中培养24h;
3、培养液中加入上述不同浓度的AK778/43420895抑制剂(0μM、25μM、50μM);
4、37℃,5%CO2培养箱中继续培养48h;
5、将细胞消化下来,预冷PBS洗两遍;
6、每个样中加入500μL Binding Buffer悬浮细胞。向细胞悬液中加入5μL的AnnexinⅤ,混匀,再加入5μL体积的PI,混匀;
7、室温、避光条件下反应15min;
8、1h内用流式细胞仪进行分析。
流式细胞仪检测结果如图2。结果显示AK778/43420895抑制剂能够促进胶质瘤细胞的凋亡,且细胞凋亡百分率随抑制剂浓度的加大逐渐升高。
Western blot实验比较不同浓度AK778/43420895抑制剂刺激后胶质瘤恶性进展相关信号通路上关键基因表达水平的差异。
具体操作如下:
1、将胶质瘤细胞HS683在6cm的细胞培养皿中于37℃,5%CO2培养箱中培养。待细胞密度长至60%~70%时,加入上述不同浓度的AK778/43420895抑制剂(0μM、12.5μM、25μM、50μM),继续在培养箱中孵育。
2、48h后收集各培养皿中的细胞并提取蛋白。使用预冷的PBS轻柔洗涤细胞2~3次。加入适量含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液,用细胞刮刀将细胞刮下来,收集至EP管中于冰上充分裂解细胞30min。
3、待细胞完全裂解后,4℃离心,12000rpm,30min,收集上清。
4、BCA法对蛋白进行定量。100℃金属浴使蛋白变性,分装后置于-20℃保存备用。
5、取30μg蛋白进行SDS-PAGE电泳,检测抑制剂处理后胶质瘤细胞中相关蛋白,如ID2、Caspase-3、MMP-9、KDR等表达情况是否有变化。以β-actin作为内参。
实验结果如图3。结果显示AK778/43420895抑制剂作用48h后,ID2蛋白的表达水平明显降低;促凋亡相关蛋白表达量增加;血管生成相关蛋白如KDR、VEGF,侵袭相关蛋白如MMP-9、MMP-2的表达都明显受到抑制。
NCG小鼠皮下成瘤实验。
具体操作如下:
取8周龄NCG小鼠10只,按10×105个/只的细胞数量,每只小鼠右侧腋下注射人胶质瘤细胞U87。待肿瘤体积长至100mm3时将小鼠随机分为DMSO对照组(C)和抑制剂给药组(T),每组5只小鼠。并在分组当天第一次腹腔注射药物。其中C组在随机分组的第1天、第3天、第5天腹腔注射DMSO(1%v/v),给药剂量:2.5mg/kg;T组在随机分组的第1天、第3天、第5天腹腔注射AK778/43420895化合物(1%v/v DMSO溶解),给药剂量:2.5mg/kg。每次给药的同时测定小鼠体重和肿瘤大小,并动态监测小鼠体重和活动能力变化情况。至第一次给药的第7天,对小鼠实施安乐死,取出肿瘤并进行称重。
结果表明如图4。本抑制剂能显著抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率可达57.8%,并且所用抑制剂浓度对小鼠的体重、肝肾等无明显毒副作用。
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Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114404396B (zh) * | 2022-01-04 | 2023-03-07 | 广西医科大学第一附属医院 | 一种化合物在制备抗血栓药物方面的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008046083A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of oxindole compounds as therapeutic agents |
JP2009232705A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-10-15 | Institute Of Physical & Chemical Research | グリオーマの由来の判別方法およびグリオーマ治療剤 |
CN103797031A (zh) * | 2010-04-05 | 2014-05-14 | 瓦尔德希伯伦肿瘤研究所 | 识别人类白血病抑制因子(lif)的抗体和抗lif抗体在与有害细胞增殖相关疾病的治疗中的应用 |
CN110522750A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-12-03 | 中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) | TNFα小分子抑制剂C87在制备治疗脑胶质瘤药物方面的应用 |
CN110604744A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-12-24 | 新乡医学院 | Atpif1基因沉默的t细胞在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080207711A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rong Li | Method for treating an ID2-related disorder |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008046083A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of oxindole compounds as therapeutic agents |
JP2009232705A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-10-15 | Institute Of Physical & Chemical Research | グリオーマの由来の判別方法およびグリオーマ治療剤 |
CN103797031A (zh) * | 2010-04-05 | 2014-05-14 | 瓦尔德希伯伦肿瘤研究所 | 识别人类白血病抑制因子(lif)的抗体和抗lif抗体在与有害细胞增殖相关疾病的治疗中的应用 |
CN110522750A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-12-03 | 中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) | TNFα小分子抑制剂C87在制备治疗脑胶质瘤药物方面的应用 |
CN110604744A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-12-24 | 新乡医学院 | Atpif1基因沉默的t细胞在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Structural Biology-Inspired Discovery of Novel KRAS-PDEδ Inhibitors;Yan Jiang et al.,;《J. Med. Chem.》;20170920;第60卷;第379-383页 * |
肿瘤血管生成抑制剂;董缙等;《化学进展》;20101031;第22卷(第10期);第1993-2002页 * |
非小细胞肺癌组织中基质金属蛋白酶-3 的表达与患者预后的关系;赵莹莹等;《新乡医学院学报》;20160531;第33卷(第5期);第9400-9406页 * |
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