CN112294797A - 裂环桉烷型倍半萜内酯a的药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，所述药物用途是指以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。本发明的研究结果显示：裂环桉烷型倍半萜内酯A对耐药性革兰氏阴性菌引起的感染疾病具有显著治疗活性，尤其体内实验证实，裂环桉烷型倍半萜内酯A对抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物能产生出乎意料的协同增效作用，能组合使用制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物，药用前景显著。

Description

裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途
技术领域
本发明是涉及裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，属于医药技术领域。
背景技术
细菌耐药性特别是革兰氏阴性菌的耐药性已成为危害人类健康的重大威胁，目前临床上极度缺乏安全有效的治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物，全球范围内处于临床研究的候选药物更是寥寥无几。由于新药物的贫乏，细菌的进化已经超过了我们能有效应对的能力。随着耐药性革兰氏阴性菌感染的发病率不断上升，导致了使用广谱抗生素的恶性循环，因为抗生素本身是耐药性产生的驱动力，且阴性菌耐药机制远比阳性菌复杂多变，从而导致治疗选择的更加有限，使得研发高效抗耐药性革兰氏阴性菌药物已成为世界难题，因此研发广谱、强效抗耐药革兰氏阴性菌药物是临床上十分迫切的巨大需求。
另外，肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是一种机会致病菌，是导致社区获得性感染和院内感染的常见病原菌之一，已呈现全球性流行趋势。碳青酶烯类抗生素往往是控制KP感染时最后选择的药物。然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)逐渐出现并广泛流行。CRKP感染控制难度大，病死率高，已成为死亡的独立危险因素(详见Antimicrob Agents Chemother，2008，52(3)：1028-1033.)。
裂环桉烷型倍半萜内酯A(secoeudesma sesquiterpenes lactones A，SESLA)，其化学结构式为：
Figure BDA0002146523910000011
最早报道于European Journal of MedicinalChemistry 102(2015)256～265，在该篇文章中只是介绍了该化合物的合成方法和对巨噬细胞的细胞毒性、抗癌活性及对NO的抑制活性，没有报道该化合物的抗菌活性，更没有报道该化合物对耐药性革兰氏阴性菌的抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途。
本发明所述的裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，是指以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。
作为优选方案，以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。
作为进一步优选方案，以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染的药物或药物组合物。
作为进一步优选方案，以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物。
作为优选方案，所述药物或药物组合物中包含有抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物。
作为进一步优选方案，所述抗生素药物为碳青霉烯类抗生素药物。
作为进一步优选方案，所述碳青霉烯类抗生素药物为美罗培南。
另外，本发明所述药物或药物组合物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有适量的且不影响有效成分的合适的载体、赋形剂或稀释剂，包含但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、金合欢胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠、白糊精、矿物油、甘露醇、水、乙醇等。
并且，本发明所述药物或药物组合物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。本发明所述药物或药物组合物的使用剂量可以根据患者的条件和体重、疾病严重程度、制剂类型、施用途径和施用时间而变化，但可以由本领域普通技术人员适当选择。
本发明中所述术语的定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“前体化合物”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明的研究结果显示：裂环桉烷型倍半萜内酯A对由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激的不同来源巨噬细胞中的IL-6和TNF-α细胞因子的生成均具有明显抑制作用，IC50值为1.5～3μmol/L，且抑制作用呈剂量依赖性，说明裂环桉烷型倍半萜内酯A对耐药性革兰氏阴性菌(尤其是耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如：肺炎克雷伯杆菌)引起的感染疾病具有显著治疗活性，可望作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌(尤其是耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如：肺炎克雷伯杆菌)感染的药物或药物组合物；另外，体内实验证实，当裂环桉烷型倍半萜内酯A与临床上已对肺炎克雷伯杆菌产生完全耐药性的碳青霉烯类抗生素(如：美罗培南)组合使用时，能明显提高致死剂量耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染导致的败血症小鼠的存活率，说明裂环桉烷型倍半萜内酯A对抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物(尤其是抗革兰氏阴性菌感染的碳青霉烯类抗生素药物)能产生出乎意料的协同增效作用，能组合使用制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物，药用前景显著。
附图说明
图1a显示了不同浓度的裂环桉烷型倍半萜内酯A(SESLA)对由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激来源于原代腹腔巨噬细胞中IL-6和TNF-α细胞因子的生成抑制作用；
图1b显示了不同浓度的裂环桉烷型倍半萜内酯A(SESLA)对由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激永生化的骨髓来源巨噬细胞(iBMDM)中IL-6和TNF-α细胞因子的生成抑制作用；
图1c显示了不同浓度的裂环桉烷型倍半萜内酯A(SESLA)对由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激来源于人单核细胞系THP-1诱导生成的巨噬细胞中IL-6和TNF-α细胞因子的生成抑制作用；
图2显示了裂环桉烷型倍半萜内酯A(SESLA)与抗生素美罗培南联合使用对致死剂量耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染导致的败血症小鼠的治疗效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：裂环桉烷型倍半萜内酯A片剂的制备
将10g裂环桉烷型倍半萜内酯A与87.5g(白糊精:乳糖＝7:3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，加入硬脂酸钠2.5g混合均匀后压片，每片重200mg，其中裂环桉烷型倍半萜内酯A的含量为10mg。
实施例2：裂环桉烷型倍半萜内酯A粉针剂的制备
将1g裂环桉烷型倍半萜内酯A与5g甘露醇溶解于170mL的注射用水中，初次混匀之后，定容到200mL，过滤所得到的溶液，装入西林瓶中，每瓶1mL，冻干，密封、灭菌，即得到每支含有5mg裂环桉烷型倍半萜内酯A的冻干粉针剂。
实施例3：裂环桉烷型倍半萜内酯A胶囊剂的制备
将15g裂环桉烷型倍半萜内酯A与135g(白糊精:乳糖＝7:3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，装入胶囊中，每粒重150mg，其中裂环桉烷型倍半萜内酯A的含量为15mg。
实施例4：抗耐药性革兰氏阴性菌感染的活性试验
1、样品的配制
将裂环桉烷型倍半萜内酯A用DMSO(二甲基亚砜)溶解成40mmol/L的储存溶液，进一步用无血清的DMEM细胞培养基进一步稀释成为0、3、10、20μmol/L梯度浓度的样品溶液；以细菌数量是细胞10倍的剂量将加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌(HK CRKP)作为细胞水平实验的诱导剂。
2、实验方法
小鼠原代腹腔巨噬细胞经巯基乙醇酸钠溶液腹腔注射C57BL/6J雌性小鼠(6-8周)诱导后取出，体外用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基常规培养在37℃，5％CO2培养箱中；
人单核细胞系THP-1(购于ATCC)在37℃，5％CO2培养箱中常规培养于1640培养液中；
永生化的骨髓来源巨噬细胞(iBMDM)用含有M-CSF(重组小鼠巨噬细胞集落刺激因子)和10％胎牛血清的DMEM高糖培养基常规培养在37℃、5％CO2培养箱中。
3、测定及统计方法
用ELISA方法检测各孔细胞培养上清中IL-6和TNF-α细胞因子的分泌情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计学分析。
4、实验结果
由图1a/1b/1c所示可见：裂环桉烷型倍半萜内酯A(简称SESLA)能抑制由加热灭活耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌刺激的不同来源巨噬细胞中IL-6和TNF-α细胞因子的生成作用，IC50值为1.5～3μmol/L，且抑制作用呈剂量依赖性，说明裂环桉烷型倍半萜内酯A对耐药性革兰氏阴性菌(尤其是耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如：肺炎克雷伯杆菌)引起的感染疾病具有显著治疗活性，可望作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌(尤其是耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如：肺炎克雷伯杆菌)感染的药物或药物组合物。
实施例5：对致死剂量耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染导致的败血症的治疗效果
1、样品的配制
将裂环桉烷型倍半萜内酯A用DMSO(二甲基亚砜)溶解成11.14mg/mL的储存溶液，进一步用PBS(磷酸盐缓冲溶液)稀释成1mg/mL工作溶液，SESLA体内实验治疗用量为12.5或25μg/g。
以1.5×108CFU/小鼠剂量的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌(CRKP，HS11286)诱导小鼠败血症模型。
阳性对照药物左氧氟沙星(Levofloxacin，简称LVX)用无菌水稀释成工作溶液(75μg/g)；
临床上已对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌产生完全耐药性的抗生素药物美罗培南(Meropenem，简称MEM)用无菌水稀释成工作溶液(10μg/g)。
2、实验方法
按照分组情况，将相应的菌液、药物等注射入小鼠的腹腔。连续观察7天，记录各组小鼠的存活情况。
3、测定及统计方法
各组实验结果用Breslow-Wilcoxon test分析方法进行统计学分析，生存曲线用软件GraphPad Prism 7绘制。
4、实验结果
实验结果如图2所示，由图2可见：虽然低或高剂量的裂环桉烷型倍半萜内酯A(简称SESLA)单独使用对致死剂量耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染导致的败血症小鼠并没有明显的治疗作用，但是SESLA与临床上已对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌产生完全耐药性的抗生素药物美罗培南联合使用却能明显提高小鼠存活率，说明裂环桉烷型倍半萜内酯A与抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物(尤其是抗革兰氏阴性菌感染的碳青霉烯类抗生素药物)能产生出乎意料的协同增效作用，可作为活性成分制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物。
最后有必要在此说明的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种裂环桉烷型倍半萜内酯A的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐药性革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌感染的药物或药物组合物。
3.根据权利要求2所述的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备抗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染的药物或药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物用途，其特征在于：以裂环桉烷型倍半萜内酯A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分制备治疗由耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染引起的败血症的药物或药物组合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物用途，其特征在于：所述药物或药物组合物中包含有抗革兰氏阴性菌感染的抗生素药物。
6.根据权利要求5所述的药物用途，其特征在于：所述抗生素药物为碳青霉烯类抗生素药物。
7.根据权利要求6所述的药物用途，其特征在于：所述碳青霉烯类抗生素药物为美罗培南。
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XINRU JIANG: "Secoeudesma sesquiterpenes lactones A attenuates the inflammatory response upon the infection of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae through negatively regulating NF-kB, ERK and PI3K/Akt/p70S6K/4E-BP1 pathways", 《第十三届全国免疫学学术大会》, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 218 *

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